310177
Bildung von Folgeprodukten nach Atyhlenoxidbegasung
363
The mass spectrum of (2) shows no molecular ion but a small ion at m/e 270 (2a) and the base peak at m/e 194 (2b) correspond to cleavage of the bond linking both anthrone moieties with transfer of hydrogen. The m/e 270 ion corresponds to the molecular ion of (6) and apart from small differences in the relative abundances of certain fragment ions the mass spectrum of (2) is up to m/e 194 similar to that of (4). Similarly (3) does not afford a molecular ion peak but again rupture of the bond linking both anthrone moieties with hydrogen transfer yields a small ion at m/e 270 (3a) and the base peak at m/e 226 (3b). Below mass m/e 226 the mass spectrum is almost identical with that of (5).
Anschrift: Prof. Dr. J. Lemli, Van Evenstraat 4, B-3000 Leuven, Belgien.
[Ph 7231
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,363-368 (1977)
Hilmar Friedrich und Dietrich Schneider
Bildung von Xthylenchlorhydrin und bithylenglykol bei der bithylenoxidbegasung von Sennae Fructus angustifoliae
Aus dem Institut fur F'harmazeutische Biologie und Phytochemie der Westfalischen WilhelmsUniversitat Miinster (Eingegangen am 4. Juni 1976).
Vor allem dem bei der Drogenbegasung entstandenen Athylenchlorhydrin kommt toxikologische Bedeutung zu. Es tritt je nach Begasungsmethode in Mengen von 150 bis 500 ppm auf und nimmt auch bei der Drogenlagerung nach der Behandlung nicht ab. Bei der Anwendung der Droge in gebrauchlichen Dosen bleibt die aufgenommene Menge an Athylenchlorhydrin weit unter der im Tierversuch ermittelten toxischen Dosis. Formation of Ethylene Chlorohydrine and Ethylene Glycol on Gas Treatment of Tinnevelly Senna Pods with Ethylene Oxide Mainly the ethylene chlorohydrine which is formed during gas treatment of the crude drug is of toxicological importance. Depending on the method of gas treatment it is formed in amounts from 150 to 500 ppm which do not decrease during storage of the treated material. When the drug is applied in usual dosage the amount of ethylene chlorohydrine that is incorporated remains far below the toxic dose which was found in animal tests.
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1977
3 64
Friedrich und Schneider
Arch. Pharm.
Auf Grund seiner chemischen Eigenschaften ist Xthylenoxid imstanae, mit Halogenionen unter Bildung von Athylenhalogenhydrinen und mit Wasser unter Bildung von Athylenglykolen zu reagieren. Das Auftreten dieser Produkte in Drogen und Lebensmitteln nach einer Begasung mit Xthylenoxid zum Zwecke der Desinfektion wurde in letzter Zeit von mehreren Autoren'-@ festgestellt. Xthylenglykol ist eine verhaltnismafiig wenig toxische Verbindung. Die LD 50 fiir orale Applikationen wird fir die Maus mit 14,6 g/kg Korpergewicht angegeben6). Vergleicht man damit die LD 50 von Athylenoxid, die, in wafiriger Losung ebenfalls oral appliziert, bei 250 mg/kg Korpergewicht fur Meerschweinchen und 350 mg/kg Korpergewicht fur Ratten liegt7), so kann man die Bildung von Athylenglykol als eine Art Entgiftungsvorgang ansehen. Auch die Bildung der dimeren bzw. trimeren Form des Athylenglykols kann als solcher gewertet werden, da beide Verbindungen sehr geringe Toxizitat aufweisen. Vollig anders liegen die Verhaltnisse fur entstandenes Athylenchlorhydrin. Diese Verbindung stellt eine toxische Substanz dar. Die LD 50 (oral appliziert) wird fir Ratten mit 80 mg/kg und f i r Meerschweinchen mit 110 mg/kg Korpergewicht angegeben'). Wahrend Wesley und Rourke'), die diese Verbindung erstmals nach einer Athylenoxidbehandlung fanden, fir Gewiirze Ruckstandsmengen bis 1000 ppm ermittelten, stellten andere Autoren') fir Sennesfruchte 40 ppm fest. Sie geben allerdings nicht an, zu welchem Zeitpunkt sie ihre Bestimmungen durchfhrten, d.h., ob die Bildung bereits wahrend der Begasung stattgefunden hat oder ob sie erst eine Folge einer fortschreitenden Umsetzung des adsorbtiv gebundenen A thylenoxids war. In den von unsg) fir Sennesfruchte durchgefiihrten Bilanzuntersuchungen konnten wir feststellen, dafi etwa 4 % des bei der Begasung angewendeten Xthylenoxids an die Droge adsorbiert werden. Bei einer Lagerung bei Raumtemperatur sind nach 2-3 Tagen 50 % des urspriinglichen Athylenoxid-Ruckstandes feststellbar. Aufierdem fanden wir, dafi etwa 10 % des eingesetzten Gases in irgendeiner Form im Laufe der Sterilisation reagierten. Der Zeitpunkt der Entstehung von Xthylenchlorhydrin ist aber insofern von Bedeutung, als die Bildung nach erfolgter Begasung durch ein moglichst rasches Entfernen der adsorptiv gebundenen Ruckstande gemindert werden konnte. F. Wesley und B. Rourke, J. Food. Sci. 30, 1037 (1965). G. Samuelsson, N. Diding und A. Holmgren, Acta Pharm. Suec. 6, 33 (1969). H. Rasmussen, Dissertation Frankfurt/M. 1970. G. Schlogel, Dissertation Frankfurt/M. 1971. K. Krurnholz, Dissertation FrankfurtIM. 1971. K.A. Scudamore und S.G. Heuser, Pestic. Sci. 2, 80 (1971). H. Denner, Ullmanns Encyklopadie d. techn. Chemie, Bd. 3, S. 150 Verlag Chemie, Weinheim 1953. H. Denner, Ullmanns Encyklopadie d. techn. Chemie, Bd. 3, S. 130 Verlag Chemie, Weinheim 1953.
310177
Bildung von Folgeprodukten nach Athylenoxidbegasung
365
Das Ziel eigener Untersuchungen war festzustellen, ob und in welcher Menge Athylenchlorhydrin bzw. Athylenglykol und dessen Polymere als Folge einer Athylenoxidbegasung entstanden waren und welchen Einflul3 die Lagerung auf die Athylenchlorhydrinriickstande hat. Die Begasungen erfolgten sowohl in einer Laboranlage’) als auch im technischen Mai3stab (Degesch Vakuum-Kreislauf-Verfahren) an Tinnevelly Sennesfruchten des Handels. Unmittelbar nach der Sterilisation erfolgte jeweils eine gaschromatographische Bestimmung der adsorptiv gebundenen Ruckstande. Zur Priifung auf Athylenchlorhydrin wurde entsprechend einer von Scudamore und Hatser6) beschriebenen Analysenmethode mit einem Gemisch Wasser/Aceton im Verhiiltnis 5 t 1 extrahiert und eine gc Bestimmung angeschlossen. Die GC-Analyse wurde dabei so angelegt, dai3 auf je 2 Einspritzungen von 1,s pl der jeweiligen Analysenprobe eine Einspritzung einer Standardlosung mit annahernd gleichem Athylenchlorhydringehalt folgte. In Abb. 1 ist ein typisches GC wiedergegeben. Die Prdungen erfolgten nach 24 h, 4 Tagen sowie nach einer Lagerung uber einen langeren Zeitraum.
Abb. 1:
_I s1
9 D. Schneider, Dissertation Munster 1974.
GC der Athylenchlorhydrinanalyse ST = Standard F’r = Probe ACH = Athylenchlorhydrin
366
Friedrich und Schneider
Arch. Pharm.
Bei der Untersuchung auf Athylenglykol und seine Polymere beschrankten wir uns in Anbetracht der geringen Toxizitat auf eine qualitative Priifung. Zur Analyse wurden die fiir Xthylenoxid- bzw. Athylenchlorhydrinriickstandsbestimmungen hergestellten Aceton/Wasserextrakte verwendet, die zu diesem Zweck unter Vakuum bei niedriger Temperatur eingeengt wurden. Die Untersuchung erfolgte dc an Kieselgel.
Ergebnisse und Diskussion In Tab. 1 sind die ermittelten Resultate der Athylenchlorhydrinriickstandsuntersuchungen zusammengestellt. Fur Laborbegasungen wurde ein Athylenchlorhydringehalt von ca. 500 ppm ermittelt, wobei eine Abnahme wahrend einer offenen Lagerung nicht festgestellt werden konnte. Bei einer Lagerung im verschlossenen Gefab scheint eine Zunahme der A thylenchlorhydrinmenge infolge weiterer Umsetzung der A thylenoxidriickstiinde zu erfolgen. Der bei den Proben L/40 festgestellte geringere Athylenchlorhydringehalt nach 103 Tagen deutet darauf hin, dab die Bildung von Athylenchlorhydrin wahrend der Begasung und vor allem in den ersten 24 Stunden nach der Begasung erfolgt. Infolge der intensiven Durchliiftung der Droge und der Lagerung bei erhohter Temperatur fand eine schnelle Desorption des Xthylenoxids in die Atmosphare statt, so daB der dadurch vorhandene geringere Athylenoxidriickstand auch zu einer geringeren Athylenchlorhydrinbildung fuhrte. Diese These wird noch gestiitzt durch die Beobachtung, dafi die Hohe der Athylenchlorhydrinwerte von der Hohe der Athylenoxidriickstandswerte abhangt. Besonders deutlich wird dies beim Vergleich der Ergebnisse der Laborbegasungen mit denen der technischen Versuche. Die Werte der letzteren lagen mit etwa 150 ppm um 2/3 niedriger als die der Laborversuche. Auch bei der technischen Begasung konnte keine Abnahme der Athylenchlorhydrinriickstande im Laufe einer Lagerung ermittelt werden. Die gefundenen, verhaltnismafiig hohen Riickstandwerte an Xthylenchlorhydrin sollten jedoch nicht absolut, sondern in Zusammenhang mit der zu verabreichenden Drogenmenge beurteilt werden. Zur Erzielung eines abfuhrenden Effektes miissen durchschnittlich 20 bis 25 mg Sennosid verabreicht werden. Bei einer Droge, die etwa 2 % Sennosid enthalt - die Ph. Eur. Bd. 1 fordert fur Sennae Fructus angustifoliae mindestens 2,5 % - ergabe dies 1,O bis 1,25 g Droge. Nimrnt man an, dab im ungiinstigsten Fall 3mal taglich eine Dosis Sennosid in Form von Sennesfriichten eingenommen wird, so resultiert daraus eine maximale Dosis von 3,75 g/Tag. Bei einem A thylenchlorhydrinriickstand von 550 ppm entsprache der angegebenen Drogenmenge eine Athylenchlorhydrinmenge von 1,s bis 1,9 mg. Nun fand aber Hall (zit. nach6)), da13 fur Ratten, Hunde und Affen 45 mg Athylenchlorhydrin pro kg Korpergewicht und Tag noch keine schadliche Wirkung hervorrufen. Beriicksichtigt
310177
367
Bildung von Folgeprodukten nach A'fhylenoxidbegasung
Tab. 1: Ergebnisse der Athylenchlorhydrinunfersuchungen ACH-Menge Lagerbedin(PP~) gungen**)
Beliiftungsbedingungen
1 4 130
481 476 510
25'; offen
6 ma1 Vak. 15 Mh. N2
1021
1 4 128
510 478 426
25'; offen
6 ma1 Vak. 15 Min. Nz
550
978
1 4 112
49 8 490 597
25'; geschl.
3 ma1 Vak. 15 Min. N2
TI05
800
373
1 4 129
126 150 138
25'; offen
Bedingungen einer techn. Begasung
TI12
800
316
1 4 127
158 148 153
25'; offen
s. Ti05
TI07
800
3 85
127
150
25'; offen
s TI05
TI10
800
400
4
121
25'; offen
s TI05
L/35
550
1002
113
415
25'; offen
s L/29
L/40
550
860
103
351
30'; offen
3 mal Vak. 60 Min. Nz
AO-Ruckst. ACH-Best. (ppm) n Tagen
Vers. Nr.
einges. XO-Menge (mgll)
L/29*)
550
900
L32
550
L36
~~
A 0 = Xthylenoxid
ACH = Athylenchlorhydrin
Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Doppelbestimmungen.
*)
**)
Der Buchstabe L vor der Versuchs-Nr. weist auf eine Labor-, der Buchstabe T auf eine technische Begasung hin. Bei offener Lagerung konnte ein Entweichen des im Gut verbliebenen A 0 in die Atmosphare erfolgen, bei geschlossener Lagerung war die Droge in einem dicht verschlossenen GlasgefaBverpackt.
368
t;)-ie&ich und Schneider
Arch. Pharm.
man das Korpergewicht eines Menschen von 50 kg, so entsprache dies einer Athylenchlorhydrinmenge von 2250 mg/Tag. Die tatsachlich durch die Droge verabreichte Athylenchlorhydrinmenge betragt also weniger als den lOOOsten Teil, wobei hier schon der ungiinstigste Fall der Laborbegasung angenommen wurde. Fiir die technische Begasung fallt der Vergleich noch giinstiger aus. Es kann also gesagt werden, daB die gefundenen A thylenchlorhydrinruckstandswerte durchaus tolerabel sind. In allen untersuchten Proben wurde Athylenglykol festgestellt (die erste Probe wurde 24 Std. nach der Begasung untersucht). Das Vorkommen der dimeren, trimeren oder polymeren Athylenglykolderivate konnte nicht ermittelt werden. Zwar wurden bei einigen Proben nach langerer Lagerzeit schwache Flecke im Bereich des Diathylenglykols beobachtet, doch waren diese Ergebnisse nicht reproduzierbar.
Experimenteller Teil GC des Athylenchlorhydrins Gaschromatograph: Varian Aerograph Model1 1860-4; Trennsaule: 2 m Glassaule von 2 mm inneren Durchmesser Saulenfiullung: 4 % Polypropylenglykol auf Carbowax G Detektor: FID Temperaturen: Saulenofen: 120° isotherm; Injektor Block: 215' Detektor: 267' Gasstromungen: Tragergas (Stickstoff): 30 mumin. (b. 20') Wasserstoff: 30 ml/min. Synthet. Luft: 300 mumin. Papiervorschub: 1 0 mm/min. Retentionszeit fiir XCH: 100 sec. Die ersten 5 cm der Trennsaule waren mit Glasperlen gefullt, um ein Verschmutzen der Saule durch Extraktionsstoffe zu vermeiden.
DC des Athylenglykols Als Fliei3mittel diente ein Gemisch Chloroform/Methanol75 : 25. Die Detektion der Flecke erfolgte fur einfache khylenglykole mit einer 5proz. Kaliumdichromatlosung in 4 proz. Schwefelsiure, fur die hoheren Polymere mit einem modifizierten Dragendorff-Reagens 18. Zum Vergleich wurden Reinstoffe aufgetragen.
10 K.G. Krebs, D. Heuser und H. Wimmer, in E. Stahl, Diinnschichtchromatographie, 2. Aufl., Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1967.
Anschrift: Prof. Dr. H Friedrich, Hittorfstr. 56, 4400 Munster.
[Ph 7241
Bildung von Folgeprodukten nach Atyhlenoxidbegasung
363
The mass spectrum of (2) shows no molecular ion but a small ion at m/e 270 (2a) and the base peak at m/e 194 (2b) correspond to cleavage of the bond linking both anthrone moieties with transfer of hydrogen. The m/e 270 ion corresponds to the molecular ion of (6) and apart from small differences in the relative abundances of certain fragment ions the mass spectrum of (2) is up to m/e 194 similar to that of (4). Similarly (3) does not afford a molecular ion peak but again rupture of the bond linking both anthrone moieties with hydrogen transfer yields a small ion at m/e 270 (3a) and the base peak at m/e 226 (3b). Below mass m/e 226 the mass spectrum is almost identical with that of (5).
Anschrift: Prof. Dr. J. Lemli, Van Evenstraat 4, B-3000 Leuven, Belgien.
[Ph 7231
Arch. Pharm. (Weinheim) 310,363-368 (1977)
Hilmar Friedrich und Dietrich Schneider
Bildung von Xthylenchlorhydrin und bithylenglykol bei der bithylenoxidbegasung von Sennae Fructus angustifoliae
Aus dem Institut fur F'harmazeutische Biologie und Phytochemie der Westfalischen WilhelmsUniversitat Miinster (Eingegangen am 4. Juni 1976).
Vor allem dem bei der Drogenbegasung entstandenen Athylenchlorhydrin kommt toxikologische Bedeutung zu. Es tritt je nach Begasungsmethode in Mengen von 150 bis 500 ppm auf und nimmt auch bei der Drogenlagerung nach der Behandlung nicht ab. Bei der Anwendung der Droge in gebrauchlichen Dosen bleibt die aufgenommene Menge an Athylenchlorhydrin weit unter der im Tierversuch ermittelten toxischen Dosis. Formation of Ethylene Chlorohydrine and Ethylene Glycol on Gas Treatment of Tinnevelly Senna Pods with Ethylene Oxide Mainly the ethylene chlorohydrine which is formed during gas treatment of the crude drug is of toxicological importance. Depending on the method of gas treatment it is formed in amounts from 150 to 500 ppm which do not decrease during storage of the treated material. When the drug is applied in usual dosage the amount of ethylene chlorohydrine that is incorporated remains far below the toxic dose which was found in animal tests.
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1977
3 64
Friedrich und Schneider
Arch. Pharm.
Auf Grund seiner chemischen Eigenschaften ist Xthylenoxid imstanae, mit Halogenionen unter Bildung von Athylenhalogenhydrinen und mit Wasser unter Bildung von Athylenglykolen zu reagieren. Das Auftreten dieser Produkte in Drogen und Lebensmitteln nach einer Begasung mit Xthylenoxid zum Zwecke der Desinfektion wurde in letzter Zeit von mehreren Autoren'-@ festgestellt. Xthylenglykol ist eine verhaltnismafiig wenig toxische Verbindung. Die LD 50 fiir orale Applikationen wird fir die Maus mit 14,6 g/kg Korpergewicht angegeben6). Vergleicht man damit die LD 50 von Athylenoxid, die, in wafiriger Losung ebenfalls oral appliziert, bei 250 mg/kg Korpergewicht fur Meerschweinchen und 350 mg/kg Korpergewicht fur Ratten liegt7), so kann man die Bildung von Athylenglykol als eine Art Entgiftungsvorgang ansehen. Auch die Bildung der dimeren bzw. trimeren Form des Athylenglykols kann als solcher gewertet werden, da beide Verbindungen sehr geringe Toxizitat aufweisen. Vollig anders liegen die Verhaltnisse fur entstandenes Athylenchlorhydrin. Diese Verbindung stellt eine toxische Substanz dar. Die LD 50 (oral appliziert) wird fir Ratten mit 80 mg/kg und f i r Meerschweinchen mit 110 mg/kg Korpergewicht angegeben'). Wahrend Wesley und Rourke'), die diese Verbindung erstmals nach einer Athylenoxidbehandlung fanden, fir Gewiirze Ruckstandsmengen bis 1000 ppm ermittelten, stellten andere Autoren') fir Sennesfruchte 40 ppm fest. Sie geben allerdings nicht an, zu welchem Zeitpunkt sie ihre Bestimmungen durchfhrten, d.h., ob die Bildung bereits wahrend der Begasung stattgefunden hat oder ob sie erst eine Folge einer fortschreitenden Umsetzung des adsorbtiv gebundenen A thylenoxids war. In den von unsg) fir Sennesfruchte durchgefiihrten Bilanzuntersuchungen konnten wir feststellen, dafi etwa 4 % des bei der Begasung angewendeten Xthylenoxids an die Droge adsorbiert werden. Bei einer Lagerung bei Raumtemperatur sind nach 2-3 Tagen 50 % des urspriinglichen Athylenoxid-Ruckstandes feststellbar. Aufierdem fanden wir, dafi etwa 10 % des eingesetzten Gases in irgendeiner Form im Laufe der Sterilisation reagierten. Der Zeitpunkt der Entstehung von Xthylenchlorhydrin ist aber insofern von Bedeutung, als die Bildung nach erfolgter Begasung durch ein moglichst rasches Entfernen der adsorptiv gebundenen Ruckstande gemindert werden konnte. F. Wesley und B. Rourke, J. Food. Sci. 30, 1037 (1965). G. Samuelsson, N. Diding und A. Holmgren, Acta Pharm. Suec. 6, 33 (1969). H. Rasmussen, Dissertation Frankfurt/M. 1970. G. Schlogel, Dissertation Frankfurt/M. 1971. K. Krurnholz, Dissertation FrankfurtIM. 1971. K.A. Scudamore und S.G. Heuser, Pestic. Sci. 2, 80 (1971). H. Denner, Ullmanns Encyklopadie d. techn. Chemie, Bd. 3, S. 150 Verlag Chemie, Weinheim 1953. H. Denner, Ullmanns Encyklopadie d. techn. Chemie, Bd. 3, S. 130 Verlag Chemie, Weinheim 1953.
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Bildung von Folgeprodukten nach Athylenoxidbegasung
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Das Ziel eigener Untersuchungen war festzustellen, ob und in welcher Menge Athylenchlorhydrin bzw. Athylenglykol und dessen Polymere als Folge einer Athylenoxidbegasung entstanden waren und welchen Einflul3 die Lagerung auf die Athylenchlorhydrinriickstande hat. Die Begasungen erfolgten sowohl in einer Laboranlage’) als auch im technischen Mai3stab (Degesch Vakuum-Kreislauf-Verfahren) an Tinnevelly Sennesfruchten des Handels. Unmittelbar nach der Sterilisation erfolgte jeweils eine gaschromatographische Bestimmung der adsorptiv gebundenen Ruckstande. Zur Priifung auf Athylenchlorhydrin wurde entsprechend einer von Scudamore und Hatser6) beschriebenen Analysenmethode mit einem Gemisch Wasser/Aceton im Verhiiltnis 5 t 1 extrahiert und eine gc Bestimmung angeschlossen. Die GC-Analyse wurde dabei so angelegt, dai3 auf je 2 Einspritzungen von 1,s pl der jeweiligen Analysenprobe eine Einspritzung einer Standardlosung mit annahernd gleichem Athylenchlorhydringehalt folgte. In Abb. 1 ist ein typisches GC wiedergegeben. Die Prdungen erfolgten nach 24 h, 4 Tagen sowie nach einer Lagerung uber einen langeren Zeitraum.
Abb. 1:
_I s1
9 D. Schneider, Dissertation Munster 1974.
GC der Athylenchlorhydrinanalyse ST = Standard F’r = Probe ACH = Athylenchlorhydrin
366
Friedrich und Schneider
Arch. Pharm.
Bei der Untersuchung auf Athylenglykol und seine Polymere beschrankten wir uns in Anbetracht der geringen Toxizitat auf eine qualitative Priifung. Zur Analyse wurden die fiir Xthylenoxid- bzw. Athylenchlorhydrinriickstandsbestimmungen hergestellten Aceton/Wasserextrakte verwendet, die zu diesem Zweck unter Vakuum bei niedriger Temperatur eingeengt wurden. Die Untersuchung erfolgte dc an Kieselgel.
Ergebnisse und Diskussion In Tab. 1 sind die ermittelten Resultate der Athylenchlorhydrinriickstandsuntersuchungen zusammengestellt. Fur Laborbegasungen wurde ein Athylenchlorhydringehalt von ca. 500 ppm ermittelt, wobei eine Abnahme wahrend einer offenen Lagerung nicht festgestellt werden konnte. Bei einer Lagerung im verschlossenen Gefab scheint eine Zunahme der A thylenchlorhydrinmenge infolge weiterer Umsetzung der A thylenoxidriickstiinde zu erfolgen. Der bei den Proben L/40 festgestellte geringere Athylenchlorhydringehalt nach 103 Tagen deutet darauf hin, dab die Bildung von Athylenchlorhydrin wahrend der Begasung und vor allem in den ersten 24 Stunden nach der Begasung erfolgt. Infolge der intensiven Durchliiftung der Droge und der Lagerung bei erhohter Temperatur fand eine schnelle Desorption des Xthylenoxids in die Atmosphare statt, so daB der dadurch vorhandene geringere Athylenoxidriickstand auch zu einer geringeren Athylenchlorhydrinbildung fuhrte. Diese These wird noch gestiitzt durch die Beobachtung, dafi die Hohe der Athylenchlorhydrinwerte von der Hohe der Athylenoxidriickstandswerte abhangt. Besonders deutlich wird dies beim Vergleich der Ergebnisse der Laborbegasungen mit denen der technischen Versuche. Die Werte der letzteren lagen mit etwa 150 ppm um 2/3 niedriger als die der Laborversuche. Auch bei der technischen Begasung konnte keine Abnahme der Athylenchlorhydrinriickstande im Laufe einer Lagerung ermittelt werden. Die gefundenen, verhaltnismafiig hohen Riickstandwerte an Xthylenchlorhydrin sollten jedoch nicht absolut, sondern in Zusammenhang mit der zu verabreichenden Drogenmenge beurteilt werden. Zur Erzielung eines abfuhrenden Effektes miissen durchschnittlich 20 bis 25 mg Sennosid verabreicht werden. Bei einer Droge, die etwa 2 % Sennosid enthalt - die Ph. Eur. Bd. 1 fordert fur Sennae Fructus angustifoliae mindestens 2,5 % - ergabe dies 1,O bis 1,25 g Droge. Nimrnt man an, dab im ungiinstigsten Fall 3mal taglich eine Dosis Sennosid in Form von Sennesfriichten eingenommen wird, so resultiert daraus eine maximale Dosis von 3,75 g/Tag. Bei einem A thylenchlorhydrinriickstand von 550 ppm entsprache der angegebenen Drogenmenge eine Athylenchlorhydrinmenge von 1,s bis 1,9 mg. Nun fand aber Hall (zit. nach6)), da13 fur Ratten, Hunde und Affen 45 mg Athylenchlorhydrin pro kg Korpergewicht und Tag noch keine schadliche Wirkung hervorrufen. Beriicksichtigt
310177
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Bildung von Folgeprodukten nach A'fhylenoxidbegasung
Tab. 1: Ergebnisse der Athylenchlorhydrinunfersuchungen ACH-Menge Lagerbedin(PP~) gungen**)
Beliiftungsbedingungen
1 4 130
481 476 510
25'; offen
6 ma1 Vak. 15 Mh. N2
1021
1 4 128
510 478 426
25'; offen
6 ma1 Vak. 15 Min. Nz
550
978
1 4 112
49 8 490 597
25'; geschl.
3 ma1 Vak. 15 Min. N2
TI05
800
373
1 4 129
126 150 138
25'; offen
Bedingungen einer techn. Begasung
TI12
800
316
1 4 127
158 148 153
25'; offen
s. Ti05
TI07
800
3 85
127
150
25'; offen
s TI05
TI10
800
400
4
121
25'; offen
s TI05
L/35
550
1002
113
415
25'; offen
s L/29
L/40
550
860
103
351
30'; offen
3 mal Vak. 60 Min. Nz
AO-Ruckst. ACH-Best. (ppm) n Tagen
Vers. Nr.
einges. XO-Menge (mgll)
L/29*)
550
900
L32
550
L36
~~
A 0 = Xthylenoxid
ACH = Athylenchlorhydrin
Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Doppelbestimmungen.
*)
**)
Der Buchstabe L vor der Versuchs-Nr. weist auf eine Labor-, der Buchstabe T auf eine technische Begasung hin. Bei offener Lagerung konnte ein Entweichen des im Gut verbliebenen A 0 in die Atmosphare erfolgen, bei geschlossener Lagerung war die Droge in einem dicht verschlossenen GlasgefaBverpackt.
368
t;)-ie&ich und Schneider
Arch. Pharm.
man das Korpergewicht eines Menschen von 50 kg, so entsprache dies einer Athylenchlorhydrinmenge von 2250 mg/Tag. Die tatsachlich durch die Droge verabreichte Athylenchlorhydrinmenge betragt also weniger als den lOOOsten Teil, wobei hier schon der ungiinstigste Fall der Laborbegasung angenommen wurde. Fiir die technische Begasung fallt der Vergleich noch giinstiger aus. Es kann also gesagt werden, daB die gefundenen A thylenchlorhydrinruckstandswerte durchaus tolerabel sind. In allen untersuchten Proben wurde Athylenglykol festgestellt (die erste Probe wurde 24 Std. nach der Begasung untersucht). Das Vorkommen der dimeren, trimeren oder polymeren Athylenglykolderivate konnte nicht ermittelt werden. Zwar wurden bei einigen Proben nach langerer Lagerzeit schwache Flecke im Bereich des Diathylenglykols beobachtet, doch waren diese Ergebnisse nicht reproduzierbar.
Experimenteller Teil GC des Athylenchlorhydrins Gaschromatograph: Varian Aerograph Model1 1860-4; Trennsaule: 2 m Glassaule von 2 mm inneren Durchmesser Saulenfiullung: 4 % Polypropylenglykol auf Carbowax G Detektor: FID Temperaturen: Saulenofen: 120° isotherm; Injektor Block: 215' Detektor: 267' Gasstromungen: Tragergas (Stickstoff): 30 mumin. (b. 20') Wasserstoff: 30 ml/min. Synthet. Luft: 300 mumin. Papiervorschub: 1 0 mm/min. Retentionszeit fiir XCH: 100 sec. Die ersten 5 cm der Trennsaule waren mit Glasperlen gefullt, um ein Verschmutzen der Saule durch Extraktionsstoffe zu vermeiden.
DC des Athylenglykols Als Fliei3mittel diente ein Gemisch Chloroform/Methanol75 : 25. Die Detektion der Flecke erfolgte fur einfache khylenglykole mit einer 5proz. Kaliumdichromatlosung in 4 proz. Schwefelsiure, fur die hoheren Polymere mit einem modifizierten Dragendorff-Reagens 18. Zum Vergleich wurden Reinstoffe aufgetragen.
10 K.G. Krebs, D. Heuser und H. Wimmer, in E. Stahl, Diinnschichtchromatographie, 2. Aufl., Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1967.
Anschrift: Prof. Dr. H Friedrich, Hittorfstr. 56, 4400 Munster.
[Ph 7241
