Gastroenterol Hepatol. 2014;37(Supl 1):23-36
Gastroenterología y Hepatología
Volumen 37, Extraordinario 1 Junio 2014
Hepatitis C
www.elsevier.es/gastroenterologia
HEPATITIS C
Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales Marina Berenguera, Francisco Jorquerab, Miguel Ángel Serrac, Ricard Solad y Gregorio Castellanoe* Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Fe, Valencia, España Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León, León, España c Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico, Universidad de Valencia, Valencia, España d Servicio de Aparato Digestivo. Hospital del Mar, IMIM, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España e Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España a
b
PALABRAS CLAVE Boceprevir; Coinfección por virus C y virus de la LQPXQRGHÀFLHQFLD humana; Crioglobulinemia mixta; Hemodiálisis; Hepatitis crónica; Interferón; Ribavirina; Telaprevir. Trasplante hepático; Virus de la hepatitis C
Resumen El plan de tratamiento de la hepatitis crónica C en las poblaciones especiales varía en función de la comorbilidad y las evidencias de tratamiento existentes. En los pacientes FRQFRLQIHFFLyQSRUYLUXVGHODKHSDWLWLV&\YLUXVGHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQDORV resultados del tratamiento con biterapia (interferón pegilado más ribavirina) son pobres. (QORVSDFLHQWHVLQIHFWDGRVSRUYLUXVGHJHQRWLSRODWHUDSLDWULSOH ELWHUDSLDPiVERFHSUHYLURWHODSUHYLU KDGXSOLFDGRODWDVDGHUHVSXHVWDSHURORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD pueden interactuar con algunos fármacos antirretrovirales y provocan más efectos adversos. Estos inconvenientes no los presentan los nuevos antivirales directos de segunda generación. En los pacientes candidatos a trasplante hepático o portadores ya de un WUDVSODQWHKHSiWLFRODPHMRURSFLyQWHUDSpXWLFDDFWXDOHVFRPELQDUORVQXHYRVDQWLYLUDOHVFRQRVLQULEDYLULQD\VLQLQWHUIHUyQ(OWUDWDPLHQWRGHORVHQIHUPRVHQKHPRGLiOLVLV SRUHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFDFRQWLQ~DVLHQGRODELWHUDSLD HQPXFKRVFDVRVFRQGRVLV UHGXFLGDVGHLQWHUIHUyQSHJLODGR\ULEDYLULQD SXHVQRVHGLVSRQHWRGDYtDGHVXÀFLHQWH LQIRUPDFLyQVREUHODWULSOHWHUDSLDQLORVQXHYRVDQWLYLUDOHV(QODFULRJOREXOLQHPLDPL[WD DXQTXH H[LVWH SRFD H[SHULHQFLD OD WULSOH WHUDSLD SDUHFH VHU VXSHULRU D OD ELWHUDSLD \ puede rescatar pacientes que no responden a la biterapia; pero siempre debe decidirse si el tratamiento antiviral debe asociarse o posponerse al tratamiento inmunosupresor. (OVHYLHU(VSDxD6/7RGRVORVGHUHFKRVUHVHUYDGRV
* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Castellano). 0210-5705/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
24 KEYWORDS Boceprevir; Hepatitis C virus and HIV coinfection Mixed cryoglobulinemia; Hemodialysis; Chronic hepatitis; Interferon; Ribavirin; Telaprevir. /LYHUWUDQVSODQWDWLRQ Hepatitis C virus
M. Berenguer et al Hepatitis C treatment in special patient groups Abstract The treatment plan for chronic hepatitis C in special populations varies according to comorbidity and the current evidence on treatment. In patients with hepatitis C virus DQG+,9FRLQIHFWLRQWKHUHVXOWVRIGXDOWKHUDS\ SHJ\ODWHGLQWHUIHURQSOXVULEDYLULQ DUH SRRU,QSDWLHQWVZLWKJHQRW\SHLQIHFWLRQWULSOHWKHUDS\ GXDOWKHUDS\SOXVERFHSUHYLU RUWHODSUHYLU KDVGRXEOHGWKHUHVSRQVHUDWHEXWSURWHDVHLQKLELWRUVFDQLQWHUDFWZLWK some antiretroviral drugs and provoke more adverse effects. 7KHVHGLVDGYDQWDJHVDUHDYRLGHGE\WKHQHZVHFRQGJHQHUDWLRQGLUHFWDFWLQJDQWLYLUDO agents. In patients who are candidates for liver transplantation or are already liver WUDQVSODQWUHFLSLHQWVWKHRSWLPDOWKHUDSHXWLFRSWLRQDWSUHVHQWLVWRFRPELQHWKHQHZ DQWLYLUDO DJHQWV ZLWK RU ZLWKRXW ULEDYLULQ DQG ZLWKRXW LQWHUIHURQ 7KH WUHDWPHQW RI patients under hemodialysis due to chronic renal disease continues to be dual therapy RIWHQ ZLWK UHGXFHG GRVHV RI SHJ\ODWHG LQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ VLQFH WKHUH LV VWLOO LQVXIÀFLHQW LQIRUPDWLRQ RQ WULSOH WKHUDS\ DQG WKH QHZ DQWLYLUDO DJHQWV ,Q PL[HG FU\RJOREXOLQHPLDGHVSLWHWKHVFDUFLW\RIH[SHULHQFHWULSOHWKHUDS\VHHPVWREHVXSHULRU to dual therapy and may be used as rescue therapy in non-responders to dual therapy. +RZHYHUDGHFLVLRQPXVWDOZD\VEHPDGHRQZKHWKHUDQWLYLUDOWUHDWPHQWVKRXOGEHXVHG concomitantly or after immunosuppressive therapy. (OVHYLHU(VSDxD6/$OOULJKWVUHVHUYHG
Introducción Algunos pacientes con hepatitis crónica por virus de la heSDWLWLV& 9+& SXHGHQWHQHUDOJXQDFRPRUELOLGDGSULQFLpalmente coinfección por virus de la inmunodeficiencia huPDQD 9,+ WUDVSODQWHKHSiWLFRHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFD HQKHPRGLiOLVLVRFULRJOREXOLQHPLDPL[WD7DPELpQSXHGHQ SUHVHQWDURWUDVFRPRUELOLGDGHVFRPRWR[LFRPDQtDVVtQGURPHPHWDEyOLFRSDWRORJtDFDUGtDFDRSXOPRQDURKHSDWRSDWtDV UHODFLRQDGDV FRQ RWUDV FDXVDV FRPR YLUXV % KHSDWLWLV autoinmune o depósito de grasa. Todos estos enfermos son excluidos de los grandes ensayos clínicos con nuevos fármaFRVSRUORTXHODLQIRUPDFLyQVREUHODHILFDFLD\ODVHJXULdad de los nuevos tratamientos siempre es más escasa y tardía. (OREMHWLYRGHHVWDUHYLVLyQHQIRUPDGHSUHJXQWDV\UHVSXHVWDVHVDFWXDOL]DUORVFRQRFLPLHQWRVVREUHHOWUDWDPLHQto de la hepatitis crónica C en las cuatro principales comorbilidades antes mencionadas.
Pacientes con coinfección por virus GHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD ¿Qué peculiaridades tiene la biterapia en estos enfermos? (QORVSDFLHQWHVFRQLQIHFFLyQSRUHO9,+ODKHSDWLWLVFUyQLca C tiene una serie de características diferenciales respecWRDORVSDFLHQWHVVLQFRLQIHFFLyQ(QSULPHUOXJDUVXHOHYDGDIUHFXHQFLDHQGHWHUPLQDGRVJUXSRVGHULHVJRFRPRORV DGLFWRVDGURJDVSRUYtDLQWUDYHQRVDTXHDGTXLULHURQODLQIHFFLyQKDFHDxRV\ORVYDURQHVKRPRVH[XDOHV1. En segundo OXJDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDG KHSiWLFD HV PXFKR
PiVUiSLGDTXHHQORVPRQRLQIHFWDGRVHQSDUWLFXODUDTXHOORV FRQ UHFXHQWR EDMR GH OLQIRFLWRV &' FpOXlas × 106O DOFDQ]iQGRVHFRQIUHFXHQFLDIDVHVPX\DYDQ]Ddas de cirrosis descompensada y/o carcinoma hepatocelular HQSDFLHQWHVPX\MyYHQHV2$GHPiVODHYROXFLyQGHODHQIHUPHGDGHQGLFKDVIDVHVDYDQ]DGDVHVWDPELpQPiVUiSLGD lo que comporta una marcada disminución en la supervivencia de estos pacientes3)LQDOPHQWHODSRVLELOLGDGGHFRQseguir una respuesta viral sostenida (RVS) con el tratamienWR FRQWUD HO 9+& \ FRQ HOOR HYLWDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDGHVWDPELpQPXFKRPHQRU. (Q HIHFWR HQ HO ~QLFR HVWXGLR GH UHJLVWUR H[LVWHQWH HQ pacientes coinfectados por VHC-VIH6 HO WUDWDPLHQWR FRQ ELWHUDSLDXWLOL]DQGRLQWHUIHUyQSHJLODGR S,)1 \ULEDYLULQD (RBV) consiguió una tasa de RVS global del 40% y de solo el 29% en los pacientes con VHC de genotipo 1. Estos resultados se confirmaron en otros estudios en los que la RVS de los pacientes con hepatitis C con genotipo 1 osciló entre el 14% y el 38%7-9. Estas cifras eran muy inferiores a las registradas HQSDFLHQWHVPRQRLQIHFWDGRVTXHVHVLWXDEDQHQWUHHO \HOHQSDFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSR1RVHFRQRFHQ con exactitud los motivos de esta menor respuesta al trataPLHQWR\DTXHORVIDFWRUHVSUHGLFWLYRVGHUHVSXHVWDHUDQ prácticamente los mismos que los descritos en la población VLQLQIHFFLyQSRU9,+$GHPiV\HQFRQWUDGHORTXHFDEtD VXSRQHU OD DGKHUHQFLD DO WUDWDPLHQWR DQWLYtULFR HQ HVWRV SDFLHQWHV TXHUHFLEtDQWUDWDPLHQWR DQWLUUHWURYLUDOHUDVLmilar a la registrada en pacientes monoinfectados10. /DV LQGLFDFLRQHV GHO WUDWDPLHQWR GH OD KHSDWLWLV & \ HO UpJLPHQGHWUDWDPLHQWRGXDOFRQS,)1\5%9VRQORVPLVPRV que en los enfermos monoinfectados. Se recomienda que el QLYHOGHOLQIRFLWRV&'SRVLWLYRVVHDDOPHQRV!FpOXODV mm3\QRXWLOL]DUFRPRWUDWDPLHQWRDQWLUUHWURYLUDO]LGRYXGLQDGLGDQRVLQDQLHVWDYXGLQD.
7UDWDPLHQWRGHODKHSDWLWLV&HQJUXSRVGHSDFLHQWHVHVSHFLDOHV
¿Estos resultados pueden mejorar con la terapia triple? /DWHUDSLDWULSOHDxDGLHQGRXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGH SULPHUDJHQHUDFLyQERFHSUHYLU %2& RWHODSUHYLU 795 D ODELWHUDSLDGHS,)1\5%9KDUHSUHVHQWDGRXQDYDQFHPX\ significativo en las posibilidades de curación de los pacienWHV PRQRLQIHFWDGRV SRU 9+& GH JHQRWLSR DOFDQ]iQGRVH WDVDVGH596TXHVHVLW~DQHQWUHHO\HO6LQHPEDUJR OD PD\RU IUHFXHQFLD GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH FRPSRUWDVXXVR\HVSHFLDOPHQWHODPD\RUSRVLELOLGDGGHLQWHUDFFLRQHVFRQORVIiUPDFRVDQWLUUHWURYLUDOHVKDQPRWLYDGR que los estudios de triple terapia en pacientes con coinfecFLyQ9+&9,+VHKD\DQUHDOL]DGRFRQPD\RUFDXWHOD\FRQOD inclusión de un menor número de pacientes. Hasta el moPHQWRVHKDQSXEOLFDGR~QLFDPHQWHORVUHVXOWDGRVILQDOHV de dos estudios de fase IIa. En el estudio 11011TXHDQDOL]y ODFRPELQDFLyQGHS,)1DOIDD\5%9GXUDQWHVHPDQDV DVRFLDGRD795RSODFHERODVSULPHUDVVHPDQDVVHREWXvo una RVS del 74% en los 38 pacientes con tratamiento WULSOH\GHVRORHOHQORVSDFLHQWHVTXHUHFLELHURQ ELWHUDSLDFRQSODFHER(QGLFKRHVWXGLROD596IXHVLPLODU en los 7 pacientes que no recibían tratamiento antirretroviral para el VIH (71% de RVS) que en los 31 pacientes que UHFLEtDQDOJXQRGHORVGRVUHJtPHQHVSHUPLWLGRV HIDYLUHQ] WHQRIRYLU\HPWULFLWDELQD GH596 RDWD]DQDYLUULWRQDYLU WHQRIRYLU \ HPWULFLWDELQD GH 596 /RV GDWRV GH seguridad fueron comparables a los obtenidos en los estuGLRV GH UHJLVWUR HQ PRQRLQIHFWDGRV (O HVWXGLR 312 DQDOL]yODWULSOHWHUDSLDFRQ%2&S,)1DOIDE\5%9/RV pacientes coinfectados y los 34 del grupo control se trataron con el esquema habitual de lead in (biterapia) durante VHPDQDVLQWURGXFFLyQGHO%2&RSODFHERHQODVHPDQD y mantenimiento de los tres fármacos durante 44 semanas. /DVWDVDVGH596IXHURQGHOHQORVWUDWDGRVFRQ%2&\ GH VROR HO HQ HO JUXSR FRQWURO (Q GLFKR HVWXGLR VH permitió el tratamiento antirretroviral para el VIH con ata]DQDYLUORSLQDYLUGDUXQDYLU FRQULWRQDYLU RUDOWHJUDYLU$O LJXDOTXHORVHxDODGRHQHOHVWXGLRDQWHULRUORVHIHFWRVVHcundarios fueron más frecuentes en el grupo de tratamienWRWULSOHSHURHQXQDSURSRUFLyQVLPLODUDODGHVFULWDHQOD SREODFLyQPRQRLQIHFWDGD6HKDQFRPXQLFDGRHQIRUPDGH UHVXPHQORVUHVXOWDGRVSDUFLDOHVGHXQHVWXGLRHQIDVH,,, GH WULSOH WHUDSLD FRQ 795 TXH LQFOX\y SDFLHQWHV SUHYLDmente no tratados y pacientes sin respuesta previa a la biWHUDSLD/RVUHVXOWDGRVFRLQFLGLHURQFRQORVREWHQLGRVHQORV HVWXGLRVGHIDVH,,FRPHQWDGRVDVtFRPRFRQORVGHORVHVtudios de registro de pacientes sin infección VIH13. En resuPHQDXQTXHHOWDPDxRSREODFLRQDOGHORVHVWXGLRVH[LVWHQWHVHVSHTXHxRORVUHVXOWDGRVLQGLFDQTXHHQFRPSDUDFLyQ FRQODELWHUDSLDODWDVDGH596HVVXSHULRUFRQODWHUDSLD WULSOHDXQTXHORVHIHFWRVDGYHUVRVWDPELpQ Existen algunos aspectos que se deben tener en cuenta a la hora de valorar la posibilidad de administrar terapia triSOHDORVSDFLHQWHVFRQFRLQIHFFLyQ9+&9,+SXHVSXHGHQ influir en su uso en esta población. El primero es el elevado SRUFHQWDMH GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH GHWHUPLQD HVSHFLDOPHQWHORVDFRQWHFLPLHQWRVDGYHUVRVKHPDWROyJLFRVTXH suelen ser más frecuentes y más graves en los pacientes con HQIHUPHGDG KHSiWLFD PiV DYDQ]DGD \ FRQGLFLRQDQ IUHcuentes disminuciones de dosis o incluso la retirada del tra-
tamiento. A este hecho cabe añadir el gran número de comSULPLGRVTXHHVQHFHVDULRDGPLQLVWUDU\VXGRVLILFDFLyQTXH HQHOFDVRGHO%2&LPSOLFDWUHVWRPDVDOGtD1RVHFRQRFH con exactitud la influencia que pueden tener estos hechos en la adherencia al tratamiento de los pacientes con infecFLyQ9,+ORVFXDOHV\DWRPDQHQPXFKRVFDVRVXQJUDQQ~mero de comprimidos para controlar dicha infección. Por RWUDSDUWHGHELGRDTXHHO%2&\HO795VHPHWDEROL]DQDO PHQRV HQ SDUWH SRU OD YtD GHO FLWRFURPR 3 VRQ PX\ frecuentes las interacciones con fármacos de uso común. Ello es especialmente importante en los pacientes coinfecWDGRV\KDREOLJDGRDUHDOL]DUHVWXGLRVHVSHFtILFRVHQYROXQtarios sanos con cada uno de los antirretrovirales. Utili]DQGR 795 QR VH UHFRPLHQGD HO XVR GH UHJtPHQHV TXH LQFOX\DQ GDUXQDYLU IRVDPSUHQDYLU VDTXLQDYLU R ORSLQDYLU ORV FXDOHV VH DGPLQLVWUDQ MXQWR D ULWRQDYLU HO DWD]DQDYLU puede determinar incrementos en los niveles de bilirrubina. &RQHO%2&QRVHUHFRPLHQGDODDGPLQLVWUDFLyQFRQFRPLWDQte de inhibidores de la proteasa ni de la transcriptasa inversa no nucleósidos (tabla 1).
¿Existen experiencias de tratamiento con los antivirales de acción directa de segunda generación? Se han llevado a cabo algunas investigaciones con las nueYDVPROpFXODVWDQWRHQUHJtPHQHVFRQS,)1\5%9FRPRHQ esquemas de tratamiento oral libres de interferón. El estuGLR67$579HUVRDQDOL]yODHILFDFLDGHOIDOGDSUHYLUXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQDGPLQLVWUDGR MXQWRDS,)1DOIDD\5%9/RVUHVXOWDGRVSUHVHQWDGRVHQ forma de resumen16PRVWUDURQXQDWDVDPHGLDGH596GHO 74% en una población de 308 pacientes con infección por VIH y hepatitis crónica por VHC de genotipo 1 (239 previamente no tratados y 69 recidivantes). Una eficacia similar 596GHO VHKDREWHQLGRHQHOHVWXGLR&HQHOTXH VHXWLOL]yWULSOHWHUDSLDFRQVLPHSUHYLURWURLQKLELGRUGHOD SURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQ\HQHOTXHVHLQFOX\HURQ SDFLHQWHV SUHYLDPHQWH QR WUDWDGRV \ WUDWDGRV con anterioridad)17(QHOHVWXGLR3KRWRQVHDQDOL]yODHILFDFLDGHOVRIRVEXYLU 62) QXFOHyVLGRLQKLELGRUGHODSROLPHUDVDFRQDFFLyQHQORVGLVWLQWRVJHQRWLSRVGHO9+&DVRciado solo a RBV (sin interferón) en 220 pacientes con FRLQIHFFLyQ 9+&9,+ /D 596IXH GHO HQ ORVSDFLHQWHV con VHC de genotipo 1 tratados durante 24 semanas; y del 88% en pacientes con VHC de genotipo 2 y del 67% en paFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSRHQDPERVFDVRVFRQWUDWDmiento de 12 semanas de duración18. Estas tasas de respuesWD DOUHGHGRUGHO QRSDUHFHQVHUPX\GLIHUHQWHVGHODV obtenidas con la triple terapia: 74% con TVR11 y 63% con %2&126LQHPEDUJRORVUHVXOWDGRVLQLFLDOHVGHRWURVWUDWDmientos libres de interferón sugieren que la eficacia puede ser mucho mayor: VHC indetectable en el 100% de los enferPRVDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRFRQ0.\0. asociado o no a RBV19; y RVS a las 12 semanas en el 100% de ORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ62)\OHGLSDVYLU20. Estos excelenWHVUHVXOWDGRVMXQWRDODDXVHQFLDGHHIHFWRVDGYHUVRVJUDves y de impacto sobre la infección por VIH (carga viral y &'LQPRGLILFDGRV KDFHQSUHYHUTXHSUREDEOHPHQWHHVWH tipo de regímenes se puedan convertir en los fármacos de SULPHUDHOHFFLyQHQXQIXWXURPiVRPHQRVOHMDQR
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M. Berenguer et al
Tabla 1 Interacciones del boceprevir y el telaprevir con los fármacos antirretrovirales Grupo
Fármaco
Boceprevir
Telaprevir
Inhibidor de la proteasa
$WD]DQDYLUULWRQDYLU /RSLQDYLUULWRQDYLU Fosamprenavir/ritonavir 'DUXQDYLUULWRQDYLU Saquinavir/ritonavir (IDYLUHQ] 1HYLUDSLQD Etravirina Zidovudina 'LGDQRVLQD Tenofovir
1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido
Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR ↑'RVLV PJK 1RUHFRPHQGDGR Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido
Maraviroc Raltegravir /DPLYXGLQD Emtricitabina Abacavir
1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido
1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido
Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido Inhibidor de la entrada Inhibidor de la integrasa Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido
Pacientes candidatos a trasplante hepático o ya trasplantados ¿Qué resultados se obtienen y qué limitaciones tiene la biterapia? (QORVSDFLHQWHVFRQWUDVSODQWHKHSiWLFRHOREMHWLYRGHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHVSUHYHQLUODSpUGLGDGHOLQMHUWRSRUSURJUHVLyQ GH OD KHSDWLWLV & UHFXUUHQWH \ VXEVLJXLHQWHPHQWH aumentar la supervivencia del paciente21-28. Con la combinaFLyQGHS,)1\5%9TXHJHQHUDOPHQWHVHKDDSOLFDGRDORV enfermos con progresión histológica de la hepatitis C recuUUHQWHSRVWUDVSODQWHHVWHREMHWLYRVHFXPSOHFXDQGRVHDOFDQ]DXQD596SXHVHQWRQFHVODVXSHUYLYHQFLDDORVDxRVHV GHDSUR[LPDGDPHQWHXQ IUHQWHDOHQORVSDFLHQWHV no respondedores. Pero el número de enfermos que preVHQWDXQD596HVOLPLWDGR XQDWDVDJOREDOHQWRUQRDO FRQXQRVOtPLWHVGHOHQ9+&GHJHQRWLSR\GHO 100% en VHC de genotipos 2 y 321-44/DFLQpWLFDGHUHVSXHVWD YLUDOHVHOSULQFLSDOIDFWRUSUHGLFWLYRGHUHVSXHVWDGHIRUPD TXHDTXHOORVHQORVTXHHO$51GHO9+&HVLQGHWHFWDEOHHQ VDQJUHDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRORTXHVHGHQRPLQD UHVSXHVWD YLUDO UiSLGD VL VRQ WUDWDGRV GXUDQWH VHPDQDV WLHQHQXQDSUREDELOLGDGGHORPiVGHFXUDUVHPLHQWUDV que los pacientes que ni siquiera tienen respuesta viral en la VHPDQDWLHQHQPHQRVGHXQFRQVLGHUiQGRVHHVWHGDWR XQD UHJOD GH SDUDGD /D DXVHQFLD GH ILEURVLV DYDQ]DGD HO SROLPRUILVPRJHQpWLFRLQWHUOHXFLQD%JHQRWLSR&& ,/% && UV \77 UV HQHOUHFHSWRUSHURVREUH WRGRHQHOGRQDQWHRODDGHFXDGDFXPSOLPHQWDFLyQWHUDSpXWLFDWDPELpQIDYRUHFHQORVEXHQRVUHVXOWDGRV21-48. /DVOLPLWDFLRQHVGHHVWHWUDWDPLHQWRDGHPiVGHVXHILFDFLD PRGHUDGD VRQ OD WR[LFLGDG PHGLFDPHQWRVD \ VREUH WRGRODEDMDDSOLFDELOLGDGDOQRSRGHUVHWUDWDUDXQQ~PHUR UHOHYDQWH GH SDFLHQWHV FRQ FRQWUDLQGLFDFLRQHV DO S,)1 \R 5%9 VREUH WRGR SDFLHQWHV FLUUyWLFRV GHVFRPSHQVDGRV
en espera del trasplante hepático (la mayoría de los cuales VHWUDWDUiQ PHVHVRDxRVGHVSXpVGHOWUDVSODQWH WUDVGHmostrarse que la hepatitis C es progresiva)21-44/RVHIHFWRV VHFXQGDULRVVRQORVFRQRFLGRVGHOS,)1\5%9SHURH[DFHUEDGRVWDQWRHQIUHFXHQFLD FRPRLQWHQVLGDG SRUORTXHOD UHGXFFLyQGHGRVLVHVSUiFWLFDPHQWHODQRUPDVREUHWRGR GH 5%9 \ OD LQWHUUXSFLyQ SUHPDWXUD DOFDQ]D HO HQ DOJXQDVVHULHV(QWUHORVHIHFWRVVHFXQGDULRVODDQHPLDHV HOPiVGHVWDFDGRHQSDUWLFXODUHQORVSDFLHQWHVFRQLQVXILFLHQFLD UHQDO IUHFXHQWH HQ HO SDFLHQWH WUDVSODQWDGR HQ ORVTXHXWLOL]DQPLFRIHQRODWRFRPRLQPXQRVXSUHVRU\HQORV cirróticos /DVFRPSOLFDFLRQHVLQPXQROyJLFDVFDXVDGDV SRU HO S,)1 VRQ RWUD OLPLWDFLyQ H LQFOX\HQ HO UHFKD]R agudo y crónico y la hepatitis autoinmune de novoRGHFplulas plasmáticas; si bien son complicaciones poco frecuenWHV HQ WRUQR DO VH DVRFLDQ FRQ XQ SURQyVWLFR VRPbrío. Para prevenir estas complicaciones inmunológicas es esencial mantener niveles adecuados de inmunosupreVLyQGXUDQWH\GHVSXpVGHILQDOL]DGRHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDO\VXPDQHMRFRQVLVWHHQLQWHUUXPSLUHOS,)1\DPSOLDUOD LQPXQRVXSUHVLyQHVWUDWHJLDTXHQRVLHPSUHFRQGXFHDXQD resolución de la complicación. Para los pacientes que no UHVSRQGHQOD~QLFDDOWHUQDWLYDKDVWDKDFHSRFRWLHPSRHUD HO UHWUDWDPLHQWR FRQ S,)1 \ 5%9 TXH SUiFWLFDPHQWH VROR era aplicable en un número reducido de pacientes bien seOHFFLRQDGRVVREUHWRGRHQIHUPRVTXHKDEtDQUHFDtGR\FRQ ILEURVLVEDMDHQORVTXHVHORJUDEDXQDWDVDGH596GHO. &RQODLQFRUSRUDFLyQGHORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD%2& \ 795 VH KD DELHUWR RWUD DOWHUQDWLYD GH WUDWDPLHQWR QR VRORSDUDHVWRVHQIHUPRVTXHQRUHVSRQGHQVLQRSDUDWRGRV los enfermos infectados por VHC de genotipo 1 (la mayoría HQODSREODFLyQWUDVSODQWDGD \DTXHVXHILFDFLDHVVXSHULRU DODGHODGREOHWHUDSLD 3HURDOPLVPRWLHPSRODWULSOH WHUDSLDKDLQWURGXFLGRUHWRVLPSRUWDQWHVFRPRHQIUHQWDUVH a efectos adversos numerosos y potencialmente graves y PDQHMDUODVLQWHUDFFLRQHVPHGLFDPHQWRVDV
Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales
¿Qué experiencia hay con la terapia triple? 'HVGHXQSXQWRGHYLVWDWHyULFRHVPX\DWUDFWLYDODLGHDGH tratar con terapia triple a los pacientes que están en lista GHHVSHUDGHWUDVSODQWHKHSiWLFR6LQHPEDUJRHVWHWUDWDPLHQWR VLJXH EDViQGRVH HQ S,)1 SRU OR TXH VX DSOLFDELOLGDGDOLJXDOTXHHQODGREOHWHUDSLDHVPX\EDMDFXDQGR H[LVWHLQVXILFLHQFLDKHSiWLFDDYDQ]DGD3RUHOORODLQIRUPDción disponible es escasa. En una serie de 28 pacientes en lista de espera de trasSODQWH KHSiWLFR \ FRQ XQD PHGLDQD GH 0(/' model for end-stage liver disease) de 8 (límites: 6-16) se administró WHUDSLDWULSOH 795\%2& (QHO\HOGH ORVSDFLHQWHVVHDOFDQ]yODLQGHWHFWDELOLGDGGHO9+&HQVDQJUHDODV\VHPDQDVUHVSHFWLYDPHQWH'HSDFLHQWHV WUDVSODQWDGRVWHQtDQFDUJDYLUDOQHJDWLYDHQHOPRPHQWR GHOWUDVSODQWH\SHUPDQHFtDQFRQ$519+&QHJDWLYRDODV VHPDQDV 596GHO /RVHIHFWRVDGYHUVRVIXHURQPX\ QXPHURVRV\JUDYHVGHWDOIRUPDTXHHOGHORVHQIHUPRV GHVDUUROODURQ XQD GHVFRPSHQVDFLyQ KHSiWLFD KXER TXHKRVSLWDOL]DUDO\HQHOVHLQWHUUXPSLyHOWUDWDmiento de forma prematura. /DSULQFLSDOLQGLFDFLyQGHODWHUDSLDWULSOHDQWHVGHOWUDVSODQWH GHEHQ VHU ORV HQIHUPRV FRQ 0(/' IXQFLRQDO EDMR \ trasplante hepático a partir de donante vivo o con puntuaFLyQH[WUDSRUFDUFLQRPDKHSDWRFHOXODU1RVHGHEHUtDQWUDtar aquellos enfermos con factores de riesgo para el desaUUROORGHFRPSOLFDFLRQHVJUDYHV SODTXHWDV PP3 \DOE~PLQD JO. Al menos en los pacientes con cirrosis \IUDFDVRSUHYLRDODELWHUDSLD UHVSXHVWDSDUFLDORQXOD VH GHEHUtDUHDOL]DUXQDIDVHGHlead inSXHVWRTXHODFDtGDGH ODYLUHPLD ORJDOILQDOGHODPLVPDSUHGLFHODDXVHQFLDGH RVS al añadir el inhibidor de la proteasa. A la biterapia WDPELpQSXHGHQDSOLFDUVHXQDVHULHGHSUHJXQWDVQRFRQWHVWDGDV SDUD OD WHUDSLD WULSOH ¢HQ TXp PRPHQWR VH GHEHUtD FRPHQ]DUXQWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHQXQSDFLHQWHHQOLVWD GHHVSHUDGHWUDVSODQWH"¢FXiOHVHOSOD]RySWLPRSDUDUHDOL]DUHOWUDVSODQWHGHVGHTXHHO9+&HVLQGHWHFWDEOH" ¢VH debería continuar el tratamiento hasta el momento del trasplante en los pacientes ya tratados durante 48 semaQDV" ¢TXp KDFHU FRQ ORV SDFLHQWHV HQ ORV TXH VH SURGXFH XQDUHDSDULFLyQGHOYLUXVDQWHVRGHVSXpVGHOWUDVSODQWH" Cuando se decide administrar terapia triple a pacientes TXH \D KDQ UHFLELGR XQ WUDVSODQWH KHSiWLFR XQD SULPHUD consideración a tener en cuenta es que los inhibidores de la proteasa pueden causar numerosas interacciones farmacoOyJLFDV\SRUWDQWRDQWHVGHLQLFLDUHOWUDWDPLHQWRKD\TXH hacer una evaluación exhaustiva de la medicación concomiWDQWHTXHHQHOSDFLHQWHWUDVSODQWDGRHVPX\IUHFXHQWH 'HWRGDVODVLQWHUDFFLRQHVODPiVHVWXGLDGDKDVLGRODFDXsada por la combinación con inhibidores de la calcineurina FLFORVSRULQD R WDFUROLP~V R LQKLELGRUHV GH P72U VLUROLP~VHYHUROLPXV IiUPDFRVTXHVHPHWDEROL]DQSRUODPLVPD YtD GHO &
Gastroenterología y Hepatología
Volumen 37, Extraordinario 1 Junio 2014
Hepatitis C
www.elsevier.es/gastroenterologia
HEPATITIS C
Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales Marina Berenguera, Francisco Jorquerab, Miguel Ángel Serrac, Ricard Solad y Gregorio Castellanoe* Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Fe, Valencia, España Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León, León, España c Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico, Universidad de Valencia, Valencia, España d Servicio de Aparato Digestivo. Hospital del Mar, IMIM, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España e Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España a
b
PALABRAS CLAVE Boceprevir; Coinfección por virus C y virus de la LQPXQRGHÀFLHQFLD humana; Crioglobulinemia mixta; Hemodiálisis; Hepatitis crónica; Interferón; Ribavirina; Telaprevir. Trasplante hepático; Virus de la hepatitis C
Resumen El plan de tratamiento de la hepatitis crónica C en las poblaciones especiales varía en función de la comorbilidad y las evidencias de tratamiento existentes. En los pacientes FRQFRLQIHFFLyQSRUYLUXVGHODKHSDWLWLV&\YLUXVGHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQDORV resultados del tratamiento con biterapia (interferón pegilado más ribavirina) son pobres. (QORVSDFLHQWHVLQIHFWDGRVSRUYLUXVGHJHQRWLSRODWHUDSLDWULSOH ELWHUDSLDPiVERFHSUHYLURWHODSUHYLU KDGXSOLFDGRODWDVDGHUHVSXHVWDSHURORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD pueden interactuar con algunos fármacos antirretrovirales y provocan más efectos adversos. Estos inconvenientes no los presentan los nuevos antivirales directos de segunda generación. En los pacientes candidatos a trasplante hepático o portadores ya de un WUDVSODQWHKHSiWLFRODPHMRURSFLyQWHUDSpXWLFDDFWXDOHVFRPELQDUORVQXHYRVDQWLYLUDOHVFRQRVLQULEDYLULQD\VLQLQWHUIHUyQ(OWUDWDPLHQWRGHORVHQIHUPRVHQKHPRGLiOLVLV SRUHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFDFRQWLQ~DVLHQGRODELWHUDSLD HQPXFKRVFDVRVFRQGRVLV UHGXFLGDVGHLQWHUIHUyQSHJLODGR\ULEDYLULQD SXHVQRVHGLVSRQHWRGDYtDGHVXÀFLHQWH LQIRUPDFLyQVREUHODWULSOHWHUDSLDQLORVQXHYRVDQWLYLUDOHV(QODFULRJOREXOLQHPLDPL[WD DXQTXH H[LVWH SRFD H[SHULHQFLD OD WULSOH WHUDSLD SDUHFH VHU VXSHULRU D OD ELWHUDSLD \ puede rescatar pacientes que no responden a la biterapia; pero siempre debe decidirse si el tratamiento antiviral debe asociarse o posponerse al tratamiento inmunosupresor. (OVHYLHU(VSDxD6/7RGRVORVGHUHFKRVUHVHUYDGRV
* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Castellano). 0210-5705/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
24 KEYWORDS Boceprevir; Hepatitis C virus and HIV coinfection Mixed cryoglobulinemia; Hemodialysis; Chronic hepatitis; Interferon; Ribavirin; Telaprevir. /LYHUWUDQVSODQWDWLRQ Hepatitis C virus
M. Berenguer et al Hepatitis C treatment in special patient groups Abstract The treatment plan for chronic hepatitis C in special populations varies according to comorbidity and the current evidence on treatment. In patients with hepatitis C virus DQG+,9FRLQIHFWLRQWKHUHVXOWVRIGXDOWKHUDS\ SHJ\ODWHGLQWHUIHURQSOXVULEDYLULQ DUH SRRU,QSDWLHQWVZLWKJHQRW\SHLQIHFWLRQWULSOHWKHUDS\ GXDOWKHUDS\SOXVERFHSUHYLU RUWHODSUHYLU KDVGRXEOHGWKHUHVSRQVHUDWHEXWSURWHDVHLQKLELWRUVFDQLQWHUDFWZLWK some antiretroviral drugs and provoke more adverse effects. 7KHVHGLVDGYDQWDJHVDUHDYRLGHGE\WKHQHZVHFRQGJHQHUDWLRQGLUHFWDFWLQJDQWLYLUDO agents. In patients who are candidates for liver transplantation or are already liver WUDQVSODQWUHFLSLHQWVWKHRSWLPDOWKHUDSHXWLFRSWLRQDWSUHVHQWLVWRFRPELQHWKHQHZ DQWLYLUDO DJHQWV ZLWK RU ZLWKRXW ULEDYLULQ DQG ZLWKRXW LQWHUIHURQ 7KH WUHDWPHQW RI patients under hemodialysis due to chronic renal disease continues to be dual therapy RIWHQ ZLWK UHGXFHG GRVHV RI SHJ\ODWHG LQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ VLQFH WKHUH LV VWLOO LQVXIÀFLHQW LQIRUPDWLRQ RQ WULSOH WKHUDS\ DQG WKH QHZ DQWLYLUDO DJHQWV ,Q PL[HG FU\RJOREXOLQHPLDGHVSLWHWKHVFDUFLW\RIH[SHULHQFHWULSOHWKHUDS\VHHPVWREHVXSHULRU to dual therapy and may be used as rescue therapy in non-responders to dual therapy. +RZHYHUDGHFLVLRQPXVWDOZD\VEHPDGHRQZKHWKHUDQWLYLUDOWUHDWPHQWVKRXOGEHXVHG concomitantly or after immunosuppressive therapy. (OVHYLHU(VSDxD6/$OOULJKWVUHVHUYHG
Introducción Algunos pacientes con hepatitis crónica por virus de la heSDWLWLV& 9+& SXHGHQWHQHUDOJXQDFRPRUELOLGDGSULQFLpalmente coinfección por virus de la inmunodeficiencia huPDQD 9,+ WUDVSODQWHKHSiWLFRHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFD HQKHPRGLiOLVLVRFULRJOREXOLQHPLDPL[WD7DPELpQSXHGHQ SUHVHQWDURWUDVFRPRUELOLGDGHVFRPRWR[LFRPDQtDVVtQGURPHPHWDEyOLFRSDWRORJtDFDUGtDFDRSXOPRQDURKHSDWRSDWtDV UHODFLRQDGDV FRQ RWUDV FDXVDV FRPR YLUXV % KHSDWLWLV autoinmune o depósito de grasa. Todos estos enfermos son excluidos de los grandes ensayos clínicos con nuevos fármaFRVSRUORTXHODLQIRUPDFLyQVREUHODHILFDFLD\ODVHJXULdad de los nuevos tratamientos siempre es más escasa y tardía. (OREMHWLYRGHHVWDUHYLVLyQHQIRUPDGHSUHJXQWDV\UHVSXHVWDVHVDFWXDOL]DUORVFRQRFLPLHQWRVVREUHHOWUDWDPLHQto de la hepatitis crónica C en las cuatro principales comorbilidades antes mencionadas.
Pacientes con coinfección por virus GHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD ¿Qué peculiaridades tiene la biterapia en estos enfermos? (QORVSDFLHQWHVFRQLQIHFFLyQSRUHO9,+ODKHSDWLWLVFUyQLca C tiene una serie de características diferenciales respecWRDORVSDFLHQWHVVLQFRLQIHFFLyQ(QSULPHUOXJDUVXHOHYDGDIUHFXHQFLDHQGHWHUPLQDGRVJUXSRVGHULHVJRFRPRORV DGLFWRVDGURJDVSRUYtDLQWUDYHQRVDTXHDGTXLULHURQODLQIHFFLyQKDFHDxRV\ORVYDURQHVKRPRVH[XDOHV1. En segundo OXJDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDG KHSiWLFD HV PXFKR
PiVUiSLGDTXHHQORVPRQRLQIHFWDGRVHQSDUWLFXODUDTXHOORV FRQ UHFXHQWR EDMR GH OLQIRFLWRV &' FpOXlas × 106O DOFDQ]iQGRVHFRQIUHFXHQFLDIDVHVPX\DYDQ]Ddas de cirrosis descompensada y/o carcinoma hepatocelular HQSDFLHQWHVPX\MyYHQHV2$GHPiVODHYROXFLyQGHODHQIHUPHGDGHQGLFKDVIDVHVDYDQ]DGDVHVWDPELpQPiVUiSLGD lo que comporta una marcada disminución en la supervivencia de estos pacientes3)LQDOPHQWHODSRVLELOLGDGGHFRQseguir una respuesta viral sostenida (RVS) con el tratamienWR FRQWUD HO 9+& \ FRQ HOOR HYLWDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDGHVWDPELpQPXFKRPHQRU. (Q HIHFWR HQ HO ~QLFR HVWXGLR GH UHJLVWUR H[LVWHQWH HQ pacientes coinfectados por VHC-VIH6 HO WUDWDPLHQWR FRQ ELWHUDSLDXWLOL]DQGRLQWHUIHUyQSHJLODGR S,)1 \ULEDYLULQD (RBV) consiguió una tasa de RVS global del 40% y de solo el 29% en los pacientes con VHC de genotipo 1. Estos resultados se confirmaron en otros estudios en los que la RVS de los pacientes con hepatitis C con genotipo 1 osciló entre el 14% y el 38%7-9. Estas cifras eran muy inferiores a las registradas HQSDFLHQWHVPRQRLQIHFWDGRVTXHVHVLWXDEDQHQWUHHO \HOHQSDFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSR1RVHFRQRFHQ con exactitud los motivos de esta menor respuesta al trataPLHQWR\DTXHORVIDFWRUHVSUHGLFWLYRVGHUHVSXHVWDHUDQ prácticamente los mismos que los descritos en la población VLQLQIHFFLyQSRU9,+$GHPiV\HQFRQWUDGHORTXHFDEtD VXSRQHU OD DGKHUHQFLD DO WUDWDPLHQWR DQWLYtULFR HQ HVWRV SDFLHQWHV TXHUHFLEtDQWUDWDPLHQWR DQWLUUHWURYLUDOHUDVLmilar a la registrada en pacientes monoinfectados10. /DV LQGLFDFLRQHV GHO WUDWDPLHQWR GH OD KHSDWLWLV & \ HO UpJLPHQGHWUDWDPLHQWRGXDOFRQS,)1\5%9VRQORVPLVPRV que en los enfermos monoinfectados. Se recomienda que el QLYHOGHOLQIRFLWRV&'SRVLWLYRVVHDDOPHQRV!FpOXODV mm3\QRXWLOL]DUFRPRWUDWDPLHQWRDQWLUUHWURYLUDO]LGRYXGLQDGLGDQRVLQDQLHVWDYXGLQD.
7UDWDPLHQWRGHODKHSDWLWLV&HQJUXSRVGHSDFLHQWHVHVSHFLDOHV
¿Estos resultados pueden mejorar con la terapia triple? /DWHUDSLDWULSOHDxDGLHQGRXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGH SULPHUDJHQHUDFLyQERFHSUHYLU %2& RWHODSUHYLU 795 D ODELWHUDSLDGHS,)1\5%9KDUHSUHVHQWDGRXQDYDQFHPX\ significativo en las posibilidades de curación de los pacienWHV PRQRLQIHFWDGRV SRU 9+& GH JHQRWLSR DOFDQ]iQGRVH WDVDVGH596TXHVHVLW~DQHQWUHHO\HO6LQHPEDUJR OD PD\RU IUHFXHQFLD GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH FRPSRUWDVXXVR\HVSHFLDOPHQWHODPD\RUSRVLELOLGDGGHLQWHUDFFLRQHVFRQORVIiUPDFRVDQWLUUHWURYLUDOHVKDQPRWLYDGR que los estudios de triple terapia en pacientes con coinfecFLyQ9+&9,+VHKD\DQUHDOL]DGRFRQPD\RUFDXWHOD\FRQOD inclusión de un menor número de pacientes. Hasta el moPHQWRVHKDQSXEOLFDGR~QLFDPHQWHORVUHVXOWDGRVILQDOHV de dos estudios de fase IIa. En el estudio 11011TXHDQDOL]y ODFRPELQDFLyQGHS,)1DOIDD\5%9GXUDQWHVHPDQDV DVRFLDGRD795RSODFHERODVSULPHUDVVHPDQDVVHREWXvo una RVS del 74% en los 38 pacientes con tratamiento WULSOH\GHVRORHOHQORVSDFLHQWHVTXHUHFLELHURQ ELWHUDSLDFRQSODFHER(QGLFKRHVWXGLROD596IXHVLPLODU en los 7 pacientes que no recibían tratamiento antirretroviral para el VIH (71% de RVS) que en los 31 pacientes que UHFLEtDQDOJXQRGHORVGRVUHJtPHQHVSHUPLWLGRV HIDYLUHQ] WHQRIRYLU\HPWULFLWDELQD GH596 RDWD]DQDYLUULWRQDYLU WHQRIRYLU \ HPWULFLWDELQD GH 596 /RV GDWRV GH seguridad fueron comparables a los obtenidos en los estuGLRV GH UHJLVWUR HQ PRQRLQIHFWDGRV (O HVWXGLR 312 DQDOL]yODWULSOHWHUDSLDFRQ%2&S,)1DOIDE\5%9/RV pacientes coinfectados y los 34 del grupo control se trataron con el esquema habitual de lead in (biterapia) durante VHPDQDVLQWURGXFFLyQGHO%2&RSODFHERHQODVHPDQD y mantenimiento de los tres fármacos durante 44 semanas. /DVWDVDVGH596IXHURQGHOHQORVWUDWDGRVFRQ%2&\ GH VROR HO HQ HO JUXSR FRQWURO (Q GLFKR HVWXGLR VH permitió el tratamiento antirretroviral para el VIH con ata]DQDYLUORSLQDYLUGDUXQDYLU FRQULWRQDYLU RUDOWHJUDYLU$O LJXDOTXHORVHxDODGRHQHOHVWXGLRDQWHULRUORVHIHFWRVVHcundarios fueron más frecuentes en el grupo de tratamienWRWULSOHSHURHQXQDSURSRUFLyQVLPLODUDODGHVFULWDHQOD SREODFLyQPRQRLQIHFWDGD6HKDQFRPXQLFDGRHQIRUPDGH UHVXPHQORVUHVXOWDGRVSDUFLDOHVGHXQHVWXGLRHQIDVH,,, GH WULSOH WHUDSLD FRQ 795 TXH LQFOX\y SDFLHQWHV SUHYLDmente no tratados y pacientes sin respuesta previa a la biWHUDSLD/RVUHVXOWDGRVFRLQFLGLHURQFRQORVREWHQLGRVHQORV HVWXGLRVGHIDVH,,FRPHQWDGRVDVtFRPRFRQORVGHORVHVtudios de registro de pacientes sin infección VIH13. En resuPHQDXQTXHHOWDPDxRSREODFLRQDOGHORVHVWXGLRVH[LVWHQWHVHVSHTXHxRORVUHVXOWDGRVLQGLFDQTXHHQFRPSDUDFLyQ FRQODELWHUDSLDODWDVDGH596HVVXSHULRUFRQODWHUDSLD WULSOHDXQTXHORVHIHFWRVDGYHUVRVWDPELpQ Existen algunos aspectos que se deben tener en cuenta a la hora de valorar la posibilidad de administrar terapia triSOHDORVSDFLHQWHVFRQFRLQIHFFLyQ9+&9,+SXHVSXHGHQ influir en su uso en esta población. El primero es el elevado SRUFHQWDMH GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH GHWHUPLQD HVSHFLDOPHQWHORVDFRQWHFLPLHQWRVDGYHUVRVKHPDWROyJLFRVTXH suelen ser más frecuentes y más graves en los pacientes con HQIHUPHGDG KHSiWLFD PiV DYDQ]DGD \ FRQGLFLRQDQ IUHcuentes disminuciones de dosis o incluso la retirada del tra-
tamiento. A este hecho cabe añadir el gran número de comSULPLGRVTXHHVQHFHVDULRDGPLQLVWUDU\VXGRVLILFDFLyQTXH HQHOFDVRGHO%2&LPSOLFDWUHVWRPDVDOGtD1RVHFRQRFH con exactitud la influencia que pueden tener estos hechos en la adherencia al tratamiento de los pacientes con infecFLyQ9,+ORVFXDOHV\DWRPDQHQPXFKRVFDVRVXQJUDQQ~mero de comprimidos para controlar dicha infección. Por RWUDSDUWHGHELGRDTXHHO%2&\HO795VHPHWDEROL]DQDO PHQRV HQ SDUWH SRU OD YtD GHO FLWRFURPR 3 VRQ PX\ frecuentes las interacciones con fármacos de uso común. Ello es especialmente importante en los pacientes coinfecWDGRV\KDREOLJDGRDUHDOL]DUHVWXGLRVHVSHFtILFRVHQYROXQtarios sanos con cada uno de los antirretrovirales. Utili]DQGR 795 QR VH UHFRPLHQGD HO XVR GH UHJtPHQHV TXH LQFOX\DQ GDUXQDYLU IRVDPSUHQDYLU VDTXLQDYLU R ORSLQDYLU ORV FXDOHV VH DGPLQLVWUDQ MXQWR D ULWRQDYLU HO DWD]DQDYLU puede determinar incrementos en los niveles de bilirrubina. &RQHO%2&QRVHUHFRPLHQGDODDGPLQLVWUDFLyQFRQFRPLWDQte de inhibidores de la proteasa ni de la transcriptasa inversa no nucleósidos (tabla 1).
¿Existen experiencias de tratamiento con los antivirales de acción directa de segunda generación? Se han llevado a cabo algunas investigaciones con las nueYDVPROpFXODVWDQWRHQUHJtPHQHVFRQS,)1\5%9FRPRHQ esquemas de tratamiento oral libres de interferón. El estuGLR67$579HUVRDQDOL]yODHILFDFLDGHOIDOGDSUHYLUXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQDGPLQLVWUDGR MXQWRDS,)1DOIDD\5%9/RVUHVXOWDGRVSUHVHQWDGRVHQ forma de resumen16PRVWUDURQXQDWDVDPHGLDGH596GHO 74% en una población de 308 pacientes con infección por VIH y hepatitis crónica por VHC de genotipo 1 (239 previamente no tratados y 69 recidivantes). Una eficacia similar 596GHO VHKDREWHQLGRHQHOHVWXGLR&HQHOTXH VHXWLOL]yWULSOHWHUDSLDFRQVLPHSUHYLURWURLQKLELGRUGHOD SURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQ\HQHOTXHVHLQFOX\HURQ SDFLHQWHV SUHYLDPHQWH QR WUDWDGRV \ WUDWDGRV con anterioridad)17(QHOHVWXGLR3KRWRQVHDQDOL]yODHILFDFLDGHOVRIRVEXYLU 62) QXFOHyVLGRLQKLELGRUGHODSROLPHUDVDFRQDFFLyQHQORVGLVWLQWRVJHQRWLSRVGHO9+&DVRciado solo a RBV (sin interferón) en 220 pacientes con FRLQIHFFLyQ 9+&9,+ /D 596IXH GHO HQ ORVSDFLHQWHV con VHC de genotipo 1 tratados durante 24 semanas; y del 88% en pacientes con VHC de genotipo 2 y del 67% en paFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSRHQDPERVFDVRVFRQWUDWDmiento de 12 semanas de duración18. Estas tasas de respuesWD DOUHGHGRUGHO QRSDUHFHQVHUPX\GLIHUHQWHVGHODV obtenidas con la triple terapia: 74% con TVR11 y 63% con %2&126LQHPEDUJRORVUHVXOWDGRVLQLFLDOHVGHRWURVWUDWDmientos libres de interferón sugieren que la eficacia puede ser mucho mayor: VHC indetectable en el 100% de los enferPRVDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRFRQ0.\0. asociado o no a RBV19; y RVS a las 12 semanas en el 100% de ORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ62)\OHGLSDVYLU20. Estos excelenWHVUHVXOWDGRVMXQWRDODDXVHQFLDGHHIHFWRVDGYHUVRVJUDves y de impacto sobre la infección por VIH (carga viral y &'LQPRGLILFDGRV KDFHQSUHYHUTXHSUREDEOHPHQWHHVWH tipo de regímenes se puedan convertir en los fármacos de SULPHUDHOHFFLyQHQXQIXWXURPiVRPHQRVOHMDQR
26
M. Berenguer et al
Tabla 1 Interacciones del boceprevir y el telaprevir con los fármacos antirretrovirales Grupo
Fármaco
Boceprevir
Telaprevir
Inhibidor de la proteasa
$WD]DQDYLUULWRQDYLU /RSLQDYLUULWRQDYLU Fosamprenavir/ritonavir 'DUXQDYLUULWRQDYLU Saquinavir/ritonavir (IDYLUHQ] 1HYLUDSLQD Etravirina Zidovudina 'LGDQRVLQD Tenofovir
1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido
Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR ↑'RVLV PJK 1RUHFRPHQGDGR Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido
Maraviroc Raltegravir /DPLYXGLQD Emtricitabina Abacavir
1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido
1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido
Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido Inhibidor de la entrada Inhibidor de la integrasa Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido
Pacientes candidatos a trasplante hepático o ya trasplantados ¿Qué resultados se obtienen y qué limitaciones tiene la biterapia? (QORVSDFLHQWHVFRQWUDVSODQWHKHSiWLFRHOREMHWLYRGHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHVSUHYHQLUODSpUGLGDGHOLQMHUWRSRUSURJUHVLyQ GH OD KHSDWLWLV & UHFXUUHQWH \ VXEVLJXLHQWHPHQWH aumentar la supervivencia del paciente21-28. Con la combinaFLyQGHS,)1\5%9TXHJHQHUDOPHQWHVHKDDSOLFDGRDORV enfermos con progresión histológica de la hepatitis C recuUUHQWHSRVWUDVSODQWHHVWHREMHWLYRVHFXPSOHFXDQGRVHDOFDQ]DXQD596SXHVHQWRQFHVODVXSHUYLYHQFLDDORVDxRVHV GHDSUR[LPDGDPHQWHXQ IUHQWHDOHQORVSDFLHQWHV no respondedores. Pero el número de enfermos que preVHQWDXQD596HVOLPLWDGR XQDWDVDJOREDOHQWRUQRDO FRQXQRVOtPLWHVGHOHQ9+&GHJHQRWLSR\GHO 100% en VHC de genotipos 2 y 321-44/DFLQpWLFDGHUHVSXHVWD YLUDOHVHOSULQFLSDOIDFWRUSUHGLFWLYRGHUHVSXHVWDGHIRUPD TXHDTXHOORVHQORVTXHHO$51GHO9+&HVLQGHWHFWDEOHHQ VDQJUHDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRORTXHVHGHQRPLQD UHVSXHVWD YLUDO UiSLGD VL VRQ WUDWDGRV GXUDQWH VHPDQDV WLHQHQXQDSUREDELOLGDGGHORPiVGHFXUDUVHPLHQWUDV que los pacientes que ni siquiera tienen respuesta viral en la VHPDQDWLHQHQPHQRVGHXQFRQVLGHUiQGRVHHVWHGDWR XQD UHJOD GH SDUDGD /D DXVHQFLD GH ILEURVLV DYDQ]DGD HO SROLPRUILVPRJHQpWLFRLQWHUOHXFLQD%JHQRWLSR&& ,/% && UV \77 UV HQHOUHFHSWRUSHURVREUH WRGRHQHOGRQDQWHRODDGHFXDGDFXPSOLPHQWDFLyQWHUDSpXWLFDWDPELpQIDYRUHFHQORVEXHQRVUHVXOWDGRV21-48. /DVOLPLWDFLRQHVGHHVWHWUDWDPLHQWRDGHPiVGHVXHILFDFLD PRGHUDGD VRQ OD WR[LFLGDG PHGLFDPHQWRVD \ VREUH WRGRODEDMDDSOLFDELOLGDGDOQRSRGHUVHWUDWDUDXQQ~PHUR UHOHYDQWH GH SDFLHQWHV FRQ FRQWUDLQGLFDFLRQHV DO S,)1 \R 5%9 VREUH WRGR SDFLHQWHV FLUUyWLFRV GHVFRPSHQVDGRV
en espera del trasplante hepático (la mayoría de los cuales VHWUDWDUiQ PHVHVRDxRVGHVSXpVGHOWUDVSODQWH WUDVGHmostrarse que la hepatitis C es progresiva)21-44/RVHIHFWRV VHFXQGDULRVVRQORVFRQRFLGRVGHOS,)1\5%9SHURH[DFHUEDGRVWDQWRHQIUHFXHQFLD FRPRLQWHQVLGDG SRUORTXHOD UHGXFFLyQGHGRVLVHVSUiFWLFDPHQWHODQRUPDVREUHWRGR GH 5%9 \ OD LQWHUUXSFLyQ SUHPDWXUD DOFDQ]D HO HQ DOJXQDVVHULHV(QWUHORVHIHFWRVVHFXQGDULRVODDQHPLDHV HOPiVGHVWDFDGRHQSDUWLFXODUHQORVSDFLHQWHVFRQLQVXILFLHQFLD UHQDO IUHFXHQWH HQ HO SDFLHQWH WUDVSODQWDGR HQ ORVTXHXWLOL]DQPLFRIHQRODWRFRPRLQPXQRVXSUHVRU\HQORV cirróticos /DVFRPSOLFDFLRQHVLQPXQROyJLFDVFDXVDGDV SRU HO S,)1 VRQ RWUD OLPLWDFLyQ H LQFOX\HQ HO UHFKD]R agudo y crónico y la hepatitis autoinmune de novoRGHFplulas plasmáticas; si bien son complicaciones poco frecuenWHV HQ WRUQR DO VH DVRFLDQ FRQ XQ SURQyVWLFR VRPbrío. Para prevenir estas complicaciones inmunológicas es esencial mantener niveles adecuados de inmunosupreVLyQGXUDQWH\GHVSXpVGHILQDOL]DGRHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDO\VXPDQHMRFRQVLVWHHQLQWHUUXPSLUHOS,)1\DPSOLDUOD LQPXQRVXSUHVLyQHVWUDWHJLDTXHQRVLHPSUHFRQGXFHDXQD resolución de la complicación. Para los pacientes que no UHVSRQGHQOD~QLFDDOWHUQDWLYDKDVWDKDFHSRFRWLHPSRHUD HO UHWUDWDPLHQWR FRQ S,)1 \ 5%9 TXH SUiFWLFDPHQWH VROR era aplicable en un número reducido de pacientes bien seOHFFLRQDGRVVREUHWRGRHQIHUPRVTXHKDEtDQUHFDtGR\FRQ ILEURVLVEDMDHQORVTXHVHORJUDEDXQDWDVDGH596GHO. &RQODLQFRUSRUDFLyQGHORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD%2& \ 795 VH KD DELHUWR RWUD DOWHUQDWLYD GH WUDWDPLHQWR QR VRORSDUDHVWRVHQIHUPRVTXHQRUHVSRQGHQVLQRSDUDWRGRV los enfermos infectados por VHC de genotipo 1 (la mayoría HQODSREODFLyQWUDVSODQWDGD \DTXHVXHILFDFLDHVVXSHULRU DODGHODGREOHWHUDSLD 3HURDOPLVPRWLHPSRODWULSOH WHUDSLDKDLQWURGXFLGRUHWRVLPSRUWDQWHVFRPRHQIUHQWDUVH a efectos adversos numerosos y potencialmente graves y PDQHMDUODVLQWHUDFFLRQHVPHGLFDPHQWRVDV
Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales
¿Qué experiencia hay con la terapia triple? 'HVGHXQSXQWRGHYLVWDWHyULFRHVPX\DWUDFWLYDODLGHDGH tratar con terapia triple a los pacientes que están en lista GHHVSHUDGHWUDVSODQWHKHSiWLFR6LQHPEDUJRHVWHWUDWDPLHQWR VLJXH EDViQGRVH HQ S,)1 SRU OR TXH VX DSOLFDELOLGDGDOLJXDOTXHHQODGREOHWHUDSLDHVPX\EDMDFXDQGR H[LVWHLQVXILFLHQFLDKHSiWLFDDYDQ]DGD3RUHOORODLQIRUPDción disponible es escasa. En una serie de 28 pacientes en lista de espera de trasSODQWH KHSiWLFR \ FRQ XQD PHGLDQD GH 0(/' model for end-stage liver disease) de 8 (límites: 6-16) se administró WHUDSLDWULSOH 795\%2& (QHO\HOGH ORVSDFLHQWHVVHDOFDQ]yODLQGHWHFWDELOLGDGGHO9+&HQVDQJUHDODV\VHPDQDVUHVSHFWLYDPHQWH'HSDFLHQWHV WUDVSODQWDGRVWHQtDQFDUJDYLUDOQHJDWLYDHQHOPRPHQWR GHOWUDVSODQWH\SHUPDQHFtDQFRQ$519+&QHJDWLYRDODV VHPDQDV 596GHO /RVHIHFWRVDGYHUVRVIXHURQPX\ QXPHURVRV\JUDYHVGHWDOIRUPDTXHHOGHORVHQIHUPRV GHVDUUROODURQ XQD GHVFRPSHQVDFLyQ KHSiWLFD KXER TXHKRVSLWDOL]DUDO\HQHOVHLQWHUUXPSLyHOWUDWDmiento de forma prematura. /DSULQFLSDOLQGLFDFLyQGHODWHUDSLDWULSOHDQWHVGHOWUDVSODQWH GHEHQ VHU ORV HQIHUPRV FRQ 0(/' IXQFLRQDO EDMR \ trasplante hepático a partir de donante vivo o con puntuaFLyQH[WUDSRUFDUFLQRPDKHSDWRFHOXODU1RVHGHEHUtDQWUDtar aquellos enfermos con factores de riesgo para el desaUUROORGHFRPSOLFDFLRQHVJUDYHV SODTXHWDV PP3 \DOE~PLQD JO. Al menos en los pacientes con cirrosis \IUDFDVRSUHYLRDODELWHUDSLD UHVSXHVWDSDUFLDORQXOD VH GHEHUtDUHDOL]DUXQDIDVHGHlead inSXHVWRTXHODFDtGDGH ODYLUHPLD ORJDOILQDOGHODPLVPDSUHGLFHODDXVHQFLDGH RVS al añadir el inhibidor de la proteasa. A la biterapia WDPELpQSXHGHQDSOLFDUVHXQDVHULHGHSUHJXQWDVQRFRQWHVWDGDV SDUD OD WHUDSLD WULSOH ¢HQ TXp PRPHQWR VH GHEHUtD FRPHQ]DUXQWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHQXQSDFLHQWHHQOLVWD GHHVSHUDGHWUDVSODQWH"¢FXiOHVHOSOD]RySWLPRSDUDUHDOL]DUHOWUDVSODQWHGHVGHTXHHO9+&HVLQGHWHFWDEOH" ¢VH debería continuar el tratamiento hasta el momento del trasplante en los pacientes ya tratados durante 48 semaQDV" ¢TXp KDFHU FRQ ORV SDFLHQWHV HQ ORV TXH VH SURGXFH XQDUHDSDULFLyQGHOYLUXVDQWHVRGHVSXpVGHOWUDVSODQWH" Cuando se decide administrar terapia triple a pacientes TXH \D KDQ UHFLELGR XQ WUDVSODQWH KHSiWLFR XQD SULPHUD consideración a tener en cuenta es que los inhibidores de la proteasa pueden causar numerosas interacciones farmacoOyJLFDV\SRUWDQWRDQWHVGHLQLFLDUHOWUDWDPLHQWRKD\TXH hacer una evaluación exhaustiva de la medicación concomiWDQWHTXHHQHOSDFLHQWHWUDVSODQWDGRHVPX\IUHFXHQWH 'HWRGDVODVLQWHUDFFLRQHVODPiVHVWXGLDGDKDVLGRODFDXsada por la combinación con inhibidores de la calcineurina FLFORVSRULQD R WDFUROLP~V R LQKLELGRUHV GH P72U VLUROLP~VHYHUROLPXV IiUPDFRVTXHVHPHWDEROL]DQSRUODPLVPD YtD GHO &
