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Volume 101 • N◦ 6 • juin 2014 John Libbey Eurotext

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Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan* Interest of UGT1A1 genotyping within digestive cancers treatment by irinotecan Jean-Christophe Boyer1,a , Marie-Christine Etienne-Grimaldi2,a , Fabienne Thomas3 , Sylvie Quaranta4 , Nicolas Picard5 , Marie-Anne Loriot6 , Delphine Poncet7 , Marie-Claude Gagnieu8 , Cécile Ged9 , Franck Broly10 , Valérie Le Morvan11 , Régis Bouquié12 , Marie-Pierre Gaub13 , Laurent Philibert14 , Franc¸ois Ghiringhelli15 , Chantal Le Guellec16 a

J.-C. Boyer et M.-C. Etienne-Grimaldi sont co-premiers auteurs. CHU Carémeau, unité de toxicologie, laboratoire Biochimie, 4, rue du Professeur Robert-Debré, 30029 Nîmes, France 2 Centre Antoine-Lacassagne, Laboratoire d’oncopharmacologie, Nice, France 3 Institut Claudius-Regaud, Laboratoire de pharmacologie, Toulouse, France 4 CHU Timone, LBM, service de pharmacocinétique/toxicologie et hématologie, Marseille, France 5 CHU Dupuytren, service de pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance, Limoges, France 6 Hôpital européen George-Pompidou, laboratoire de biochimie, UF pharmacogénétique et oncologie moléculaire, Paris, France 7 UMOMT Centre de biologie Sud, service de biochimie, Lyon, France 8 CHU Edouard-Herriot, UF de pharmacologie spécialisée, laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, Lyon, France 9 CHU Pellegrin, pôle de biologie et pathologie, Laboratoire du Pr Hubert-de-Verneuil, Bordeaux, France 10 CHRU Lille, centre de biologie et pathologie, Unité de génopathies et de pharmaco/toxicogénétique, Lille, France 11 Institut Bergonié, département de biologie médicale, Bordeaux, France 12 CHU Nantes, institut de biologie, laboratoire de pharmacologie et toxicologie, Nantes, France 13 CHU Hautepierre, Laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, Strasbourg, France 14 Institut du cancer, laboratoire d’oncopharmacologie, Montpellier, France 15 Centre Georges-Franc¸ois-Leclerc, laboratoire de biopathologie, Dijon, France 16 CHU Bretonneau, unité de pharmacogénétique, Laboratoire de biochimie biologie moléculaire, Tours, France 1

Article rec¸u le 10 mai 2013, accepté le 04 d´ecembre 2013 Tirés à part : J.C. Boyer

doi : 10.1684/bdc.2014.1933

Pour citer cet article : Boyer J-C, Etienne-Grimaldi M-C, Thomas F, Quaranta S, Picard N, Loriot M-A, Poncet D, Gagnieu M-C, Ged C, Broly F, Le Morvan V, Bouquié R, Gaub M-P, Philibert L, Ghiringhelli F, Le Guellec C. Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan. Bull Cancer 2014 ; 101 : 533-53. doi : 10.1684/bdc.2014.1933.

Résumé. L’irinotécan est un agent cytotoxique largement utilisé dans le traitement des cancers colorectaux avancés. Son activité anticancéreuse dépend de sa bioactivation en métabolite SN38 et son élimination se fait sous forme glucuronoconjuguée par l’enzyme hépatique uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Il existe des variations interindividuelles de l’activité UGT1A1 liées à la présence de polymorphismes génétiques dans la population générale. Le groupe de travail commun du Réseau national de pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) et du Groupe de pharmacologie clinique oncologique (GPCO), présente une revue actualisée des études d’efficacité et de toxicité liées aux variations de séquences du gène UGT1A1. De l’analyse critique de ce travail il ressort que les toxicités hématologique et digestive pourraient être prévenues par la généralisation en routine hospitalière d’un simple test de pharmacogénétique

Abstract. Irinotecan is a cytotoxic agent administered by IV infusion in the treatment of advanced colorectal cancer. Its anticancer activity results from its bioactivation into SN-38 metabolite, which is cleared through glucuronidation by the hepatic enzyme uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). In the general population, there is wide inter-subject variability in UGT1A1 enzyme activity related to UGT1A1 gene polymorphisms. The French joint workgroup coming from the National Pharmacogenetic Network (RNPGx) and the Group of Clinical Oncologic Pharmacology (GPCO) herein presents an updated review dealing with efficacy and toxicity clinical studies related to UGT1A1 genetic variants. From a critical analysis of this review it clearly emerges that, for doses higher than 180 mg/m2 ,

* Travail collaboratif du Réseau national de pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) et du Groupe de pharmacologie oncologique (GPCO, Unicancer)

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J.-C. Boyer, et al. avant l’instauration des traitements à base d’irinotécan pour des doses supérieures à 180 mg/m2 . L’apport de ce génotypage est également instruit sous l’angle de l’efficacité du traitement et la question d’une intensification de dose chez les sujets non porteurs du trait génétique délétère est discutée. Les aspects pratiques tels que les modalités de bonne exécution du test, la tarification ainsi que l’interprétation des résultats sont détaillés dans l’optique de faciliter la mise en place de cette analyse en pratique clinique. L’existence d’un réseau national de laboratoires réalisant ce test en routine hospitalière permet d’envisager une généralisation du dépistage du déficit en UGT1A1, garantissant ainsi une égalité d’accès au test, une sécurité et une optimisation thérapeutique pour ces nombreux patients traités à base d’irinotécan pour un cancer digestif. 

Mots clés : UGT1A1, irinotécan, cancer colorectal, pharmacogénétique

Présentation du médicament Le médicament L’irinotécan ou CPT11 (Campto® ) est un dérivé d’hémisynthèse de la camptothécine, qui interagit avec l’ADN topoisomérase de type I, enzyme qui contrôle la structure topologique de l’ADN en générant des coupures transitoires simple brin (« complexes clivables »). L’irinotécan agit par l’intermédiaire de son métabolite actif le SN38, qui stabilise ces « complexes clivables » et induit, pendant la phase de synthèse de l’ADN, des coupures double brin létales. Cette molécule est un agent cytotoxique spécifique de la phase S. Les principales toxicités de l’irinotécan, dose-dépendantes, sont la neutropénie (jusqu’à 34 % de grade 3-4), la diarrhée tardive (jusqu’à 20 % de grade 3-4), et les nauséesvomissements (jusqu’à 13 % de grade 3-4). En monothérapie, il a été rapporté jusqu’à 1,6 % de toxicité létale [1] à la dose de 350 mg/m2 . Un taux élevé de bilirubine préthérapeutique (> 0,7 ou 1 mg/dL selon les études) serait un facteur prédictif de neutropénie sévère [1, 2]. L’irinotécan est donc contreindiqué chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure à la normale). Une réduction de dose est recommandée chez les patients avec une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (200 mg/m2 en monothérapie).

Son utilisation clinique AMM L’irinotécan est administré en perfusion IV (30 à 90 min). Il est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines), ou

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hematologic and digestive irinotecan-induced toxicities could be prevented in daily clinical practice by generalizing the use of a simple pharmacogenetic test before starting treatment. The clinical relevance of this test is also discussed in terms of treatment efficacy improvement, with the possibility of increasing the irinotecan dose in patients not bearing the deleterious allele. This test involves using a blood sample to analyze the promoter region of the UGT1A1 gene (UGT1A1*28 allele). Best execution practices, laboratory costs, as well as results interpretation are described with the aim of facilitating the implementation of this analysis in clinical routine. The existence of a French laboratories network performing this test in clinical routine makes it possible to generalize UGT1A1 deficiency screening, so as to guarantee equal access to safe treatment and optimized irinorecan-based therapy for the many patients receiving irinotecan-based therapy in advanced colorectal cancer.  Key words: UGT1A1, irinotecan, colorectal cancer, pharmacogenetics

en association à la capécitabine (XELIRI, CAPIRI) ou au 5FUacide folinique (FOLFIRI). Administré à la dose de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines dans le schéma FOLFIRI, l’irinotécan peut être associé à une thérapie ciblée anti-REGF (cétuximab ou panitumumab, chez les patients présentant une tumeur avec un statut RAS non muté), ou à une thérapie ciblée anti-angiogénique (bévacizumab ou aflibercept). Le schéma XELIRI (irinotécan 240 mg/m2 ) peut également être associé à une thérapie ciblée anti-angiogénique (bévacizumab). Les mentions de l’AMM européenne n’évoquent pas actuellement l’intérêt du génotypage UGT1A1 avant l’instauration d’un traitement alors que celles des États-Unis le recommandent.

Hors AMM (Thésaurus national de cancérologie digestive 2014) Dans la dernière version de ce thésaurus (18/02/2014) [3], l’irinotécan est proposé dans le traitement du cancer du côlon à la dose de 240 mg/m2 associé au 5FU (FOLFIRI fort) ou à la capécitabine (XELIRI). En cas de contre-indication aux fluoropyrimidines, l’irinotécan peut être associé au raltitrexed (TOMIRI) ou à l’oxaliplatine (IRINOX). L’irinotécan est également indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique, à la dose de 150 mg/m2 , en association au 5FU et à l’oxaliplatine (protocole FOLFIRINOX).

Connaissances pharmacocinétiques L’AUC0-∞ du SN38 représente environ 4 % de l’AUC0-∞ de l’irinotécan. Malgré une importante variabilité interindividuelle, les études pharmacocinétiques suggèrent une augmentation d’AUC de l’irinotécan proportionnelle à la dose, alors que la linéarité de la pharmacocinétique est moins Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan claire pour le SN38 [4]. L’intensité des toxicités est corrélée aux AUC de l’irinotécan et du SN38. Le métabolisme de l’irinotécan comprend différentes voies : – d’une part, il est catabolisé en métabolites inactifs APC et NPC par les enzymes à cytochrome P450 (CYP) de la famille 3A (CYP3A4 essentiellement et CYP3A5) ; – d’autre part (figure 1) l’irinotécan est activé en un composé environ 500 fois plus cytotoxique, le dérivé SN38, par la carboxylestérase 2 (CES2), et dans une moindre mesure par la carboxylestérase 1 (CES1). Il a été suggéré que la cytotoxicité de l’irinotécan in vitro était dépendante du niveau d’expression de la CES2 [5], cependant la variabilité pharmacocinétique de l’irinotécan n’a été reliée à aucun polymorphisme de la CES2. Le métabolite SN38 est principalement glucurono-conjugué par l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1), et dans une moindre mesure par l’UGT1A7 et 1A9 [6]. Les différents polymorphismes de l’UGT1A1 sont détaillés au niveau du chapitre suivant « Présentation du gène UGT1A1. . . ». L’irinotécan et le SN38 sont des substrats de transporteurs d’efflux membranaires de la famille ABC (ATP binding cassette) parmi lesquels, MDR1-Pgp/ABCB1, MRP2/ABCC2 et BCRP/ABCG2, qui vont favoriser leur export cellulaire. Ces transporteurs sont localisés au niveau des organes d’excrétion (hépatocytes, cellules tubulaires rénales) mais aussi des cellules tumorales cibles. Des polymorphismes fonctionnels des gènes ABCB1 (1236C>T, 3435C>T, 2677G>T, A), ABCC2 (3972C>T) et ABCG2 (34G>A, 421C>A, IVS12+49G>T) ont été associés à une diminution de clairance de l’irinotécan et/ou une augmentation de sa toxicité et/ou de son efficacité [6]. Enfin, la résistance à l’irinotécan est également liée aux capacités de réparation des lésions de l’ADN. Une étude a suggéré que des polymorphismes touchant les gènes codant les enzymes TDP1 et XRCC1 étaient associés à la toxicité et/ou à l’efficacité de l’irinotécan [7]. Il a été montré in vitro que la variabilité d’expression du récepteur nucléaire PXR avait un impact significatif sur le niveau de glucuronoconjugaison et sur la cytotoxicité du SN38 [8].

Carboxylestérase Irinotécan

SN-38

Cyp3A4 UGT1A1

Métabolites inactifs

SN-38G (inactif)

Élimination biliaire et urinaire

Figure 1. Principales voies de métabolisation de l’irinotécan.

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Présentation du gène UGT1A1 codant l’UDP-glucuronosyl-transférase Informations sur le gène Séquence de référence (NCBI / OMIM 191740)[9] UGT1A1 : UDP-glycuronosyltransférase 1 family, polypeptide a1 locus 2q37.1 GeneID : 54658 Gène : NT_005120.16 – 13 033bp - 5 exons mRNA : NM_00046302 – 2 357 bp Plus d’une soixantaine de variants ont été décrits, que ce soit au niveau du promoteur ou de la partie codante du gène. Le tableau 1 recense les principaux variants impliqués dans la réponse ou la toxicité à l’irinotécan (*1 correspondant à l’allèle commun). Le plus étudié est le variant *28 correspondant à un polymorphisme de répétition dans la TATA box, fréquent chez les Caucasiens et les Africains, plus rare chez les Asiatiques, et associé au syndrome de Gilbert. Deux autres variants sont présents dans la séquence régulatrice PBREM (phenobarbital response enhancer module) : le variant *60 qui est en déséquilibre de liaison (60 à 100 %) avec le polymorphisme de la TATA box [10, 11] et le variant *93 qui serait associé à la toxicité de l’irinotécan [12]. Les variants de la séquence codante généralement impliqués dans la pharmacodynamie de l’irinotécan sont principalement situés dans le premier exon du gène UGT1A1 (variants *6 et *27), essentiellement présents chez les asiatiques. Les variants rares affectant les exons 2 à 5, communs aux différents gènes de la famille UGT1A, et associés aux syndromes de Criggler Najjar de type I et II, n’ont pas été étudiés dans le contexte des chimiothérapies à base d’irinotécan et ne sont donc pas présentés ici.

Informations sur la protéine protein_id : NP_000454.1 – 533 acides aminés EC_number=“2.4.1.17”

Impact des polymorphismes sur l’expression et/ou l’activité de la protéine Le tableau 2 précise le niveau d’impact des différents variants décrits dans le tableau 1. Nous avons focalisé cette revue sur l’étude des polymorphismes de la TATA box et en particulier sur le variant *28 (tableau 1), variant fonctionnel le plus fréquent chez les Caucasiens, chez qui la répartition des génotypes varie entre 8 % et 20 % pour les sujets homozygotes *28/*28, entre 40 % et 50 % pour les hétérozygotes et entre 30 % et 50 % pour les sujets non porteurs du variant *28. Ce variant *28 correspond à un polymorphisme de répétition du dinucléotide TA au niveau de la TATA box, avec 7 répétitions (allèle (TA)7 TAA)), soit une répétition supplémentaire

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J.-C. Boyer, et al. Tableau 1. Principaux variants influenc¸ant la pharmacodynamie de l’irinotécan. Dénomination Réf. SNP HGVS commune UGT1A1*1= Allèle commun (TA)6 TA Polymorphisme de la TATA box (répétitions TA) UGT1A1*28 rs 8175347 c.-39_-40 ins TA (TA)7 TA

Fréquence de l’allèle mineur

Réf.

29-45 % 42-51 % 9-16 %

Ethnie

Caucasiens Africains Asiatiques [9-35-36]

UGT1A1*36

rs 8175347

c.-37_-38 del TA (TA)5 TA

3-10 %

UGT1A1*37

rs 8175347

c.-39_-40 ins TATA (TA)8 TA

2-7 %

Africains principalement

c.-3279 T>G (c.-3263 T>G)

23-39 % 15 % 17 %

Caucasiens Afro-américains Asiatiques

c.-3156 G>A

30 % 10-13 %

Polymorphismes du promoteur UGT1A1*60 rs 4124874

UGT1A1*93

rs10929302

Polymorphismes de la région codante (exon 1) UGT1A1*6 rs 4148323 c.211 G>A p.Gly71Arg

15-20 %

UGT1A1*27

5-28 %

rs 35350960

c.686 C>A p.Pro229Gln

[9-35-36]

Africains principalement

Caucasiens et Africains Asiatiques Asiatiques

[9-35-36]

Asiatiques

Tableau 2. Impact biologique des variants UGT1A1 décrits tableau 1. Dénomination commune UGT1A1*1 UGT1A1*6 UGT1A1*27 UGT1A1*28 UGT1A1*36 UGT1A1*37 UGT1A1*60 UGT1A1*93

Niveau d’expression 100 % Inchangé Inchangé Réduit Augmenté Réduit Réduit Réduit

Niveau d’activité enzymatique 100 % Réduite Réduite Réduite Conservée Conservée Conservée Conservée

par rapport à l’allèle commun *1 ((TA)6 TAA). Il existe également un variant *36 présentant 5 répétitions (allèle (TA)5 TAA)) et un variant *37 présentant 8 répétitions (allèle (TA)8 TAA)), tous deux de fréquence allélique plus rare (< 10 %) et touchant principalement les populations africaines. L’allèle *36 est un allèle proficient (augmentation du niveau d’expression) tandis que les polymorphismes *28 et *37 influencent l’activité transcriptionnelle du promoteur et diminuent l’expression du gène [13]. Les génotypes homozygotes *28/*28 et *37/*37 sont l’une des causes du syndrome de Gilbert, associé à une hyperbilirubinémie non conjuguée libre modérée chronique (la glucuronoconjugaison de la bilirubine est quatre fois plus faible chez les sujets homozygotes *28).

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Conséquence clinique Aucune Sd Gilbert Sd Gilbert Sd Gilbert Aucune Sd Gilbert Sd Gilbert Sd Gilbert

Réf. [37] [37] [13] [35] [35] [37] [38]

Justification de l’analyse pharmacogénétique du gène UGT1A1 pour l’optimisation thérapeutique de l’irinotécan Les conséquences fonctionnelles des variations de la séquence du gène UGT1A1 décrites dans le tableau 2 ont motivé de nombreuses études cliniques visant à confirmer chez les patients l’impact de ces polymorphismes, en particulier le variant *28, sur la toxicité et l’efficacité de chimiothérapies à base d’irinotécan. Ce chapitre résume les travaux ayant analysé le lien entre la présence du variant *28 et l’efficacité et/ou la toxicité de l’irinotécan. Ces études ont été très majoritairement conduites chez des patients traités Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan pour un cancer colorectal métastatique et le plus souvent selon un schéma FOLFIRI. Nous avons distingué les études d’efficacité, de celles ayant étudié la toxicité ainsi que les études d’escalade de dose basées sur le génotypage UGT1A1.

Études d’efficacité Les tableaux 3A (schéma FOLFIRI) et 3B (Autres schémas) résument les résultats de 12 études ayant analysé les liens entre le variant *28 et l’efficacité de l’irinotécan dans les cancers colorectaux. Dans la majorité de ces études, l’évaluation

de la réponse clinique n’est qu’un objectif secondaire. L’étude de Toffoli [14] et Cecchin [15], assez convaincante notamment en termes d’effectif et de conception (étude prospective sur 238 patients évaluables pour l’efficacité et recevant un schéma FOLFIRI), montre que les sujets *28/*28 ont un taux de réponse complète et partielle (RC+RP) et une survie sans progression significativement supérieure aux sujets *1/*1 (les sujets hétérozygotes présentant un bénéfice intermédiaire). Des résultats similaires sont retrouvés dans l’étude de Schulz (schéma faible dose 80 mg/m2 ) [16] et celle de Cote (schéma FOLFIRI) [17]. Ces résultats sont en accord

Tableau 3A. Synthèse des études de l’impact de l’UGT1A1*28 sur l’efficacité de l’irinotécan. Schéma FOLFIRI ou équivalent Réf.

Population (N, ethnie) 89 Caucasiens

Type de cancer CCR stade III

Protocole de chimiothérapie FOLFIRI (180 mg/m2 )

Liu (2008) [39]

128 Chinois

CCRm

FOLFIRI (180 mg/m2 )

Glimelius (2011) [40]

136 Caucasiens

CCRm

FLIRI ou LV5FU-IRI Rétrospective *1/*1 *1/*28 (180 mg/m2 ) *28/*28

72 51 13

Toffoli (2006) Cecchin (2009) [14, 15]

238 ␰ Caucasiens

CCRm

FOLFIRI (180 mg/m2 )

Cote (2007) [17]

Type d’étude Génotype N

Résultats

Rétrospective *1/*1 (FFCD9802) *1/*28 *28/*28

37 44 8

Rétrospective *1/*1 *1/*28 *28/*28

102 20 6

SSP : 52 % 42 % 3y DFS: p = 0,06 (NS) 87 % Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1 SSP et SG : pas d’impact du génotype UGT1A1 Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1 Risque de progression : pas d’impact du génotype UGT1A1 (mais ajustement posologique pouvant expliquer ce phénomène) Réponse tumorale : RC + RP significativement plus élevé (p = 0,03) chez *28/*28 (66,7 %) vs *1/*1 (40,4 %) ; 41,7 % chez *1/*28. SSP : significativement plus élevée chez les patients *28/*28 (médiane 316 j) vs patients *1/*28 (239 j) et *1/*1 (226 j). SG : tendance non significative chez les patients *28/*28 et *1/*28 vs patients *1/*1 (686, 669 et 613 j respectivement) Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1 SSP et SG : pas d’impact du génotype UGT1A1 Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1 SSP : pas d’impact du génotype UGT1A1 Réponse tumorale objective à 4 mois : pas d’impact du génotype UGT1A1

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

109 108 21

Martinez-Balibrea 149 (2010) [23] Caucasiens

FUIRI (80 mg/m2 ) CCRm (1re ligne) vs FOLFIRI (180 mg/m2 )

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

56 78 15

Ruzzo (2008) [22] 146 Caucasiens

CCRm

FOLFIRI (180 mg/m2 )

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

59 72 15

Boige (2010) [12] 343 Caucasiens

CCRm

FOLFIRI (180 mg/m2 )

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

168 140 35

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J.-C. Boyer, et al. Tableau 3B. Synthèse des études de l’impact de l’UGT1A1*28 sur l’efficacité de l’irinotécan. Schéma FOLFIRI ou équivalent. Autres schémas. Réf.

Population Type de (N, ethnie) cancer Schulz 103 CCRm (2009) [16] Caucasiens

Protocole de chimiothérapie mFOLFIRI ou mIROX (80 mg/m2 )

Type d’étude Génotype N

Résultats

Rétrospective *1/*1 41 *1/*28 52 *28/*28 10

Réponse tumorale : TCM (RC+RP+MS) plus faible chez les patients *1/*1 que chez les patients porteurs *28 (73,0 % vs 91,8 %, p = 0,008). SSP et SG : pas d’impact du génotype UGT1A1 Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1 Réponse tumorale : pas d’impact du génotype UGT1A1

Kweekel 204 ␰ (2008) [21] Caucasiens

CCRm

Carlini 66 (2005) [41] Caucasiens (à 83 %)

CCRm

Irinotécan seul Phase III (350 mg/m2 ) ou XELIRI (CAIRO) (250 mg/m2 ) Prospective XELIRI (100 ou 125 mg/m2 )

McLeod 210 ␰ (2010) [18] Caucasiens (à 87 %)

CCRm

IFL (100-125 mg/m2 ) ou IROX (200 mg/m2 )

Marcuello 100 (2004) [42] Caucasiens

CCRm

Irinotécan (350 mg/m2 ) Prospective ± Tomudex ou Irinotécan (180 mg/m2 ) + FUFOL ou Irinotécan (80 mg/m2 /semaine) + 5FU

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28 *1/*1 *1/*28 *28/*28 *1/*36 *1/*37 *36/*37 *28/*37 *1/*1 *1/*28 *28/*28

105 88 11 28 29 5 1 1 1 1 IFL / IROX 44 / 52 54 / 39 11 / 10 *1/*1 45 *1/*28 45 *28/*28 10

Réponse tumorale : plus bas chez les patients *28/*28 (schéma IROX) p = 0,02 SG : pas d’impact significatif du génotype UGT1A1

TCM : taux de contrôle de la maladie ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; MS : stabilisation de la maladie ; SG : survie globale, SSP : survie sans progression. N␰ : nombre de patients évaluables pour les études d’efficacité.

avec la plus forte exposition systémique au SN38 attendue chez les sujets *28/*28 et suggèrent que les doses standards administrées chez les patients *1/*1 ne sont pas suffisamment élevées pour une efficacité optimale des chimiothérapies à base d’irinotécan. Paradoxalement, une étude de McLeod [18] montre l’effet opposé, avec un taux de réponse plus faible chez les sujets *28/*28 dans le seul bras IROX. Cette observation pose la question du rôle de la réduction de dose sur la réponse au traitement en cas de toxicité, qui est plus fréquente chez les patients porteurs de l’allèle *28. On peut émettre l’hypothèse que les patients homozygotes *28, en étant plus exposés au SN38, auront une meilleure réponse thérapeutique, mais cet effet est contrebalancé par le fait que ces patients rec¸oivent moins de cycles ou des doses réduites en raison de leur mauvaise tolérance. Enfin, une méta-analyse récente de Dias [19] intégrant dix des études citées dans les tableaux 3 ainsi que deux études conduites dans le cancer du poumon, et tenant compte de l’hétérogénéité des doses d’irinotécan, n’a pas permis de mettre en évidence d’association significative entre le variant *28 et le taux de réponse objective à une chimiothérapie à base d’irinotécan.

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En résumé, seule une minorité d’études montre l’existence d’une association entre l’allèle UGT1A1*28 et l’efficacité du traitement.

Études de toxicité Nous présentons les résultats de neuf études n’ayant pas montré de relations significatives entre le variant *28 et la toxicité de l’irinotécan, et de quatorze études ayant rapporté des liens significatifs.

Études non-significatives Les tableaux 4A (irinotécan forte dose), 4B (schémas FOLFIRI) et 4C (autres schémas) résument les résultats de neuf études ne mettant pas en évidence d’association significative entre le variant *28 et la toxicité de l’irinotécan. L’absence d’association significative dans la majorité de ces études pourrait s’expliquer par des effectifs insuffisants. L’étude rétrospective de Braun [20] sur un nombre plus élevé de patients (940, dont 454 évaluables pour la toxicité), mélange les cures à base d’irinotécan en monothérapie ou Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan Tableau 4A. Synthèse des études négatives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Irinotécan forte dose (> 250 mg/m2 ) Réf.

Population (N, ethnie) Jada 45 (2007) [43] Asiatiques

Type de cancer Cancer ORL Pulmonaire

Braun 413 (2009) [20] Caucasiens

CCR avancé Irinotécan 350 mg/m2 Rétrospective *1/*1 toutes les 3 semaines *1/*28 2 (300 mg/m si âge *28/*28 > 70 ans) ± fluorouracil

Protocole de chimiothérapie Irinotécan IV 90 min de 375 mg/m2 toutes les 3 semaines

Type d’étude Génotype N Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

Résultats

30 15 0

Pas de diarrhée sévère de grade 4 chez les patients Aucun des patients présentant une neutropénie de grade 4 n’est porteur homozygote du variant UGT1A1*28 215 Absence de relation 159 significative entre le 39 génotype et la toxicité

Tableau 4B. Synthèse des études négatives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Irinotécan forte dose (> 250 mg/m2 ). Schéma FOLFIRI. Réf. Schulz (2009) [16]

Population (N, ethnie) 103 Caucasiens

Type de cancer CCRm

Protocole de chimiothérapie mFOLFIRI ou mIROX irinotécan 80 mg/m2 IV 30 min/semaine

Type d’étude Prospective

Boige (2010) [12]

227 Caucasiens

CCRm

FOLFIRI

Lamas (2012) [44]

100 Non renseignée

CCR avancé

FOLFIRI 180 mg/m2 toutes les 2 semaines

associée au 5FU (espacées de trois semaines) et les lignes (après une ou deux lignes de 5FU), ce qui reste parfois éloigné de nos protocoles standards franc¸ais. L’étude de Boige [12], portant sur 343 patients (dont 227 évaluables pour la toxicité) atteints de cancer colorectal métastatique confirme l’absence d’association significative entre le variant *28 et la toxicité (aucun sujet *28/*28 n’a présenté de toxicité gastro-intestinale) bien qu’une tendance entre la toxicité hématologique et le génotype ait été observée.

Études significatives Les tableaux 5A (IRINOTÉCAN forte dose), 5B (Schémas FOLFIRI) et 5C (autres schémas) résument les résultats des principales études ayant montré des liens significatifs entre le variant *28 et la toxicité de l’irinotécan. Dans la majorité des études, la toxicité évaluée était la neutropénie et la diarrhée. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Génotype

N

Résultats

*1/*1 *1/*28 *28/*28

41 52 10

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

168 140 35

Rétrospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

59 32 9

Absence d’influence significative des génotypes UGT1A1 sur l’efficacité et la toxicité Absence de différence significative des génotypes UGT1A1 dans la toxicité hématologique ou digestive de grade 3 et 4 Absence d’association significative entre les génotypes UGT1A1 et la toxicité hématologique ou digestive de grade 3/4 Absence d’association significative entre les génotypes UGT1A1 et diarrhée de grade 3 ou neutropénie

– Dans le schéma IRINOTÉCAN forte dose (> 250 mg/m2 ), l’étude de Kweekel [21] portant sur 218 patients atteints de cancer colorectal métastatique montre que les sujets porteurs d’un allèle *28 présentent significativement plus de neutropénies fébriles (G3-G4) que les sujets *1/*1. Cette étude ne met pas en évidence d’association significative entre le variant *28 et les diarrhées G3-G4. – Dans le schéma FOLFIRI, l’étude de Toffoli [14] et Cecchin [15] portant sur 250 patients avec cancer colorectal métastatique, montre que l’hématotoxicité (G3-G4) au cours du premier cycle est significativement plus fréquente chez les sujets *28/*28 par rapport aux sujets *1/*28 et *1/*1. Ce résultat est confirmé par l’étude de Ruzzo [22] sur 146 patients. L’étude de Martinez-Balibrea [23] portant sur 149 patients met également en évidence une association significative, tous cycles confondus, entre le génotype *28/*28 et l’augmentation du risque de neutropénie (OR = 2,9

539

J.-C. Boyer, et al. Tableau 4C. Synthèse des études négatives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Irinotécan forte dose (> 250 mg/m2 ). Autres schémas. Réf

Population Type de (N, ethnie) cancer Carlini 66 CCRm (2005) [41] Caucasiens (83 %)

Protocole de chimiothérapie XELIRI 125 mg/m2 (cohorte 1, 15 patients) ou 100 mg/m2 (cohorte 2, 52 patients) 90 min IV à J1 et J8 de chaque cycle

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28 autres

Prospective (enfant)

*1/*1 *1/*28 *28/*28

Bomgaars 61 (2007) [45] Non renseignée

Tumeurs 50 mg/m2 /j 60 min IV solides ou pendant 5 jours toutes tumeur SNC les 3 semaines

Stewart 72 (2007) [46] Caucasiens (66 %)

CCR Gliome

Prospective Irinotécan (15 à (enfant) 75 mg/m2 /j) IV ou VO pendant 5 jours 2 semaines consécutives

*1/*1 *1/*28 *28/*28

Han 107 (2009) [47] Asiatiques

Cancer pulmonaire avancé non à petites cellules

Irinotécan J1 et J8 toutes les 3 semaines 80 mg/m2 (n = 81) 65 mg/m2 (n = 26)

Prospective

*1/*1 *1/*28 *28/*28

pour *28/*28 vs autres, p = 0,05), et de diarrhée (OR = 4,1 pour *28/*28 vs autres, p = 0,008). – Dans les autres schémas où l’irinotécan est administré seul ou en combinaison, des résultats similaires sont retrouvés. L’étude de McLeod [18], portant sur 212 patients atteints de cancer colorectal métastatique montre des résultats différents en fonction du schéma utilisé, IFL (irinotécan + 5FU + leucoverine) et IROX (irinotécan + oxaliplatine) : les sujets *28/*28 présentent significativement plus de neutropénies (G3-G4) que les sujets *1/*1 et *1/*28, dans le seul schéma IROX. Des résultats similaires sont retrouvés avec le variant *93. Ceci peut s’expliquer par des doses plus fortes d’irinotécan dans le schéma IROX (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) par rapport au schéma IFL (125 mg/m2 par semaine). – Deux méta-analyses ont examiné l’augmentation du risque de toxicité lié au génotype *28/*28 en fonction du niveau de dose d’irinotécan, qui était classé en dose faible (< 150 mg/m2 ), moyenne (150-250 mg/m2 ) ou forte (> 250 mg/m2 ). La première étude d’Hoskins [24] concernant 821 patients, a montré que le risque d’hématotoxicité sévère (G3-G4) chez les patients *28/*28 était significativement supérieur à celui des patients *1/*1 ou *1/*28, à la fois pour les doses fortes (OR = 27,8, IC 95 % 4-195, p = 0,005) et les doses moyennes (OR =3,2, IC 95 % 1,5-6,8, p = 0,008), mais non significatif pour les doses faibles (OR

540

Type d’étude Génotype N

Résultats

28 29 5 4

Les allèles UGT1A1 de faible activité ne sont pas prédictifs d’apparition de diarrhée. Absence d’association entre génotypes UGT1A1 de faible activité et augmentation de l’incidence de la toxicité Non Absence d’association renseigné entre les génotypes de l’UGT1A1*28 et la toxicité ou les paramètres pharmacocinétiques 27 Absence d’augmentation 36 de toxicité sévère après 9 traitement à base d’irinotécan chez les patients pédiatriques porteurs du génotype UGT1A1*28/*28 quand traitement à faible dose d’irinotécan 93 Absence de corrélation 14 entre les génotypes 0 UGT1A1*28 et la toxicité hématologique ou digestive de stade 3/4

= 1,8, p = 0,41). La seconde méta-analyse [25], conduite sur une population plus conséquente de 1998 patients, a montré que l’augmentation du risque de neutropénie grade 3-4 chez les sujets *28/*28 par rapport aux autres génotypes était significative quel que soit le niveau de dose d’irinotécan. Ce risque était cependant plus élevé pour les doses fortes (RR = 7,2, IC 95 % 3,1-16,8, p < 0,001) que pour les doses moyennes (RR = 2,0, IC 95 % 1,6-2,5, p < 0,001) ou faibles (RR = 2,4, IC 95 % 1,3-4,4, p = 0,003). Une récente méta-analyse [26], regroupant 16 études et incluant 2328 patients avec cancer colorectal traité à base d’irinotécan, confirme que le risque de neutropénie grade 3-4 est significativement augmenté chez les sujets *28/*28 par rapport aux sujets *1/*1 (OR = 4,79, IC 95 % 3,28-7,01, p < 0,00001) ou *1*/28 (OR = 3,44, IC 95 % 2,45-4,82, p < 0,00001). Une augmentation plus modeste du risque de diarrhée grade 3-4 était également observée (OR = 1,84, IC 95 % 1,24-2,72, p < 0,002).

Études d’escalade de dose (tableaux 6A et 6B) Les éléments présentés ci-dessus suggèrent que la dose optimale d’irinotécan varie probablement en fonction du génotype de l’UGT1A1. L’estimation de ces doses optimales pourrait être approchée par les quelques études cliniques publiées d’escalade de dose en fonction du Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

␰

218 Caucasiens

60 Caucasiens (82 %) Africains (15%)

118 Japonais

Type d’étude

Irinotécan seul (350 mg/m2 toutes les 3 semaines avec adaptation de dose en fonction de la tolérance)

XELIRI (N=138) (250 mg/m2 toutes les 3 semaines)

IRI seul (N = 80) (350 mg/m2 toutes les 3 semaines) ou

Irinotécan seul (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)

7 30 0 (0%) 24 3 (12,5 %)

6

*28/*28 Neutropénie G4 (10 %) *1/*1 ou *1/*36 *1/*28

*28/*28 IRI

Phase II

15 7 (47 %)

1 allèle non fonctionnel

2 allèles non fonctionnels 14 9 (64 %)

11 1 (9 %)

RR= 7,1

RR = 5,1 p = 0,018

Ref

Neutropénie G3-G4 au 1er cycle (43 %)

*1/*1

Analyse des allèles non fonctionnels *28, *60 ou *6

11 2 (18,2 %) p = 0,031 4 (36,4 %) p = 0,43

*28/*28

14 (22,6 %)

62 4 (6,5 %)

*1/*28

14 (21,5 %)

Diarrhée (G3-G4) 65 1 (1,5 %)

Neutropénie fébrile (G3-G4)

2 (66,7 %) p = 0,09

7 (22,6 %)

7 (15,2 %)

Diarrhée (G3-G4)

p = 0,001 RR = 9,3 (2,4-36,4) pour *28/*28 par rapport aux autres profils

p < 0,001

*1/*1

XELIRI

3

*28/*28

0 (0 %) p = 0,015

31 6 (19,4 %)

*1/*28

46 1 (2,2 %)

3 (50 %) Neutropénie fébrile (G3-G4)

8 (44 %)

18 4 (57 %)

*1/*28

Résultats␰

93 14 (15 %)

N

*1/*1

Neutropénie G4 et/ou diarrhée G3-4 (22 %)

Génotype

Phase III *1/*1

Phase I

Irinotécan seul (N = 35) ou combiné (N = 83) Rétro< 300 mg/m2 (N = 39) spective 2 ≥ 300 mg/m (N = 79)

Protocole de chimiothérapie

Les odd ratio (OR) et risques relatifs (RR) et leur intervalle de confiance à 95 % sont donnés si disponibles.

Cancer gastrique avancé

Cancer colorectal métastatique

Tumeur solide ou lymphome

Non renseigné

Population Type de (N, ethnie) cancer

Jo (2012) 40 Asiatiques [49]

Kweekel (2008) [21]

Innocenti (2004) [2]

Ando (2000) [48]

Réf

Tableau 5A. Synthèse des études positives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Irinotécan forte dose (> 250 mg/m2 ).

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

541

542

89 Caucasiens

Cote (2007) [17]

128 Chinois

250 Caucasiens

Toffoli (2006) [14] Cecchin (2009) [15]

Liu (2008) [39]

75 Caucasiens

Population (N, ethnie)

Rouits (2004) [50]

Réf

Cancer colorectal métastatique

Cancer colorectal stade III

Cancer colorectal métastatique

FOLFIRI (180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

FOLFIRI (180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

FOLFIRI (180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Irinotécan + FUFOL (N = 28) (85 mg/m2 par semaine)

Cancer colorectal métastatique FOLFIRI (N = 47) (180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Protocole de chimiothérapie

Type de cancer

35 7

*1/*28 *28/*28

22

37 44 8

*28/*28 Étude ancillaire d’un essai de phase III *1/*1 *1/*28 *28/*28

20 6

*28/*28

102

N

*1/*28

*1/*1

114

*1/*28

Rétrospective

114

*1/*1

Prospective

33

Génotype

*1/*1 ou *1/*36

Rétrospective

Type d’étude

5 (4,9 %)

p = 0,035

NS

7 (26,9%) p < 0,01

p < 0,01

Diarrhée G3-4

Neutropénie G3-4 (21 %)

p = 0,02

Neutropénie G3-4 (29,3 %)

14 (53,8 %)

6 (5,9 %)

Neutropénie G3-4

4 (50 %) RR = 3,70

10 (23 %) RR = 1,68

5 (14 %) réf

Toxicité gastrointestinale G3-4 (22 %)

OR = 8,6 (1,3-56,6)

OR = 3,5 (0,7-17,3)

réf

2 (25 %)

12 (27 %)

6 (16 %)

3 (14 %)

7 (6 %)

2 (1,8 %)

p = 0,001

NS

Hématotoxicité G3-4 (cycle 1) (5 %)

5 (71 %)

14 (40 %)

3 (9 %)

2 (29 %)

7 (20 %)

4 (12 %)

Diarrhée G3-4 (17,3 %)

Résultats ␰

Tableau 5B. Synthèse des études positives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Schémas FOLFIRI ou équivalents (cancer colorectal).

J.-C. Boyer, et al.

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

␰

72 15

*1/*28 *28/*28

59

N

Étude *1/*1 ancillaire *1/*28 d’un essai incluant 567 patients *28/*28

er

4,1 (1,4-12,3) p = 0,008

3,7 (1-13,4) p = 0,036

NS

1 (7 %)

36 (27 %)

OR=6,9 (1,7-27,7)

7 (54 %) OR = 4,4 (1,3-15,2) P = 0,057

13

ref 13 (25 %) OR = OR = 1,75 (0,6-5,6) 1,3 (0,56-3,0)

15 (21 %) ref

Toxicité Neutropénie précoce (26 %) précoce G3-G4

9 (60 %)

4 (27 %)

12 (9 %)

p = 0,05

3,7 (1-13,4) p = 0,036

4 (27 %)

25 (19 %)

OR=1,4 (0,2-13,8)

OR = 1,85 (0,5-7,3)

ref

Diarrhée précoce G3-G4

2,9 (0,95-8,9) p = 0,05

6 (40 %)

8 (6 %)

Neutropénie Neutropénie 1er cycle tous cycles (6 %) (21 %)

RR = 4,8 (1,4-9,9)

RR = 1,3 (0,9-3,2)

réf

Diarrhée Diarrhée 1 cycle (11 %) tous cycles (30 %)

12 (80 %)

13 (18 %)

9 (15 %)

Neutropénie G3-4 (23 %)

Résultats ␰

51

72

Étude *1/*1 56 ancillaire d’un essai 78 de phase III *1/*28 incluant *28/*28 15 346 patients OR pour *28/*28 par rapport aux autres profils

Prospective

*1/*1

Type d’étude Génotype

Les odd ratio (OR) et risques relatifs (RR) et leur intervalle de confiance à 95 % sont donnés si disponibles.

FOLFIRI Cancer (180 mg/m2 colorectal toutes les métastatique 2 semaines)

FUIRI (80 mg/m2 par semaine) ou Cancer FOLFIRI colorectal (180 mg/m2 métastatique toutes les 2 semaines)

149 Non spécifié (Étude italienne)

MartinezBalibrea (2010) [23]

Glimelius 136 (2011) Caucasiens [40]

FOLFIRI Cancer (180 mg/m2 colorectal toutes les métastatique 2 semaines)

Protocole de chimiothérapie

146 Non spécifié (Étude italienne)

Population Type de (N, ethnie) cancer

Ruzzo (2008) [22]

Réf

Tableau 5B. (Suite)

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

543

544 Cancer colorectal métastatique

Tumeurs solides

95 Caucasiens

117 Japonais

Marcuello (2004) [42]

Minami (2007) [51]

Type de cancer

Population (N, ethnie)

Réf

Irinotécan seul (N=55) ou avec cisplatine (N=62) (100 mg/m2 par semaine ou 150 mg/m2 toutes les 2 semaines)

21 Irinotécan ± Tomude (350 mg/m2 toutes les 3 semaines) 56 Irinotécan + FUFOL (180 mg/m2 toutes les 2 semaines) 18 Irinotécan + FU (80 mg/m2 par semaine)

Protocole de chimiothérapie

Non spécifié

Non spécifié

Type d’étude

35 20 7

1 allèle non fonctionnel 2 allèles non fonctionnels

5

*1/*1

2 allèles non fonctionnels

29

1 allèle non fonctionnel

Neutropénie G4 (66 %) En combinaison Diarrhée G3 (6 %)

7 (100 %) RR = 1,75 p = 0,03

NS

14 (70 %) RR = 1,23 1 (14 %)

2 (10 %)

20 (57 %) ref

p = 0,01

NS

1 (3 %)

4 (80 %) RR = 5,60

7 (24 %) RR = 1,69

3 (14 %) ref

1 (20 %)

2 (7 %)

3 (14 %)

21

*1/*1

p = 0,005

NS

Neutropénie G4 (25 %)

7 (70 %) OR = 11,0 (2,3-5,3)

4 (40 %)

Monothérapie Diarrhée G3 (11 %)

10

*28/*28

15 (33 %) OR = 2,4 (0,9-6,6)

7 (18 %) ref

6 (15%) 12 (27 %)

Diarrhée G3-4 (31 %)

Hématotoxicité G3-4 (23 %)

Résultats␰

Analyse des allèles non fonctionnels *28 et *6

45

40

N

*1/*28

*1/*1

Génotype

Tableau 5C. Synthèse des études positives sur l’impact de l’UGT1A1*28 sur la toxicité de l’irinotécan. Schémas autres (ou études mixtes).

J.-C. Boyer, et al.

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

␰

212 Caucasiens (87 %)

Population (N, ethnie)

Cancer colorectal métastatique

Type de cancer

109 IFL (100 à 125 mg/m2 par semaine) 103 IROX (200 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Protocole de chimiothérapie

Prospective

Type d’étude

RR pour *28/*28 par rapport au *1/*1

40 11

*1/*28 *28/*28

9,45 p = 0,002

4 (10 %) 4 (36 %)

2 (4 %)

(résultats similaires obtenus avec l’allèle UGT1A1*63)

NS

13 (33 %) 5 (46 %)

16 (31 %)

52

*1/*1

NS

NS

(9,7 %)

1 (9 %)

3 (6 %)

4 (9 %)

Neutropénie fébrile G3-G4 (7 %)

4 (36 %)

12 (22 %)

(33 %)

11

54

IROX

*28/*28

*1/*28

10 (23 %)

44

*1/*1

Résultats␰

Diarrhée G3-4 (24 %)

N

IFL

Génotype

Les odd ratio (OR) et risques relatifs (RR) et leur intervalle de confiance à 95 % sont donnés si disponibles.

McLeod (2010) [18]

Réf

Tableau 5C. (Suite)

5,67

p = 0,002

6 (15 %) 6 (55 %)

5 (10 %)

(17 %)

NS

2 (18 %)

6 (11 %)

3 (7 %)

Neutropénie G4 (10 %)

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

545

J.-C. Boyer, et al. Tableau 6A. Synthèse des études d’ajustement de dose de l’irinotécan en fonction du génotype UGT1A1*28. Schéma FOLFIRI. Étude

Freyer (2011) [27]

Toffoli (2010) [29]

Population Protocole de (N, ethnie) chimiothérapie

48 Caucasiens

59 Caucasiens

Marcuello 93 (2011) Caucasiens [28]

Type d’étude

Ligne de traitement

FOLFIRI (tous les 15 jours) Irinotécan (90 min IV) FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 46h IV)

Étude pilote d’intensification Non de dose et indiqué analyse de tolérance

FOLFIRI (tous les 15 jours) Irinotécan (2h IV) FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 46h IV)

Étude d’escalade de dose et estimation de la première dose maximale tolérée

FOLFIRI (tous les 15 jours) Irinotécan (2h IV) FU (400 mg/m2 bolus + 600mg/m2 22h IV à J1 et J2)

Étude d’escalade de dose et estimation de la première dose maximale tolérée

Génotype N

Dose initiale (mg/m2 )

Résultats Neutropénie Diarrhée Grade 3-4 Grade 3-4

*1/*1 42 260 ou *1/*28

11,9 %

2,4 %

*28/*28

6 ␰ 180

14,3 %

7,9 %

*1/*1

35 215

Dose augmentée par paliers de 20 % DMT = 370 mg/m2

*1/*28

24 215

*1/*1

41 180

Dose augmentée par paliers de 20 % DMT = 310 mg/m2 Dose augmentée par paliers de 22 % DMT = 390 mg/m2

*1/*28

38 110

Dose augmentée par paliers de 22 % DMT = 340 mg/m2

*28/*28

14 90

Dose augmentée par paliers de 15 % DMT = 130 mg/m2

␰

14 patients ont rec¸u la dose standard (2 patients *1/ *1, 6 patients *1/ *28 and 6 patients *28/*28). La toxicité est reportée chez les 14 patients recevant la dose standard.

génotype UGT1A1. À ce jour, seules 6 études d’escalade de dose de l’irinotécan en fonction du génotype UGT1A1 ont été rapportées. Celles-ci sont difficilement comparables entre elles car très hétérogènes. Il se dégage néanmoins deux constats : 1) la dose maximale tolérée chez les sujets *28/*28 est dans tous les cas bien inférieure à celle tolérée chez les sujets *1/*28, et a fortiori chez les sujets *1/*1 ; 2) une augmentation de dose chez les sujets *1/*1 est possible, avec un profil de toxicité comparable à celui d’une dose standard chez les sujets *1/*28. • Dans le schéma FOLFIRI, l’étude de Freyer (n = 48) montre qu’une augmentation de dose de 44 % (par rapport à la dose standard) chez les sujets *1/*1 ou *1/*28 est aussi bien tolérée que la dose standard chez les sujets *28/*28 [27]. Un examen précis des doses équivalentes au plan de la tolérance montre dans ce schéma que les doses maximales tolérées d’irinotécan chez les sujets *1/*1 sont entre 15 % ([28], n = 93) et 19 % [29], n = 59) supérieures à celles des sujets *1/*28. La dose maximale tolérée chez un sujet *28/*28 est 62 % inférieure à celle d’un sujet *1/*28 [28]. Cette DMT est de 130 mg/m2 , soit 28 % inférieure à la dose d’un FOLFIRI standard. • Dans le schéma CETUFTIRI, l’étude de Capitain ([30], n = 104) suggère que la dose équivalente au plan de la tolérance est 32 % plus basse chez les *28/*28 par rapport aux *1/*28. La possibilité d’intensifier la dose chez les sujets *1/*1

546

est confirmée dans le schéma CETUFTIRI où la dose moyenne chez les sujets *1/*1 a pu être augmentée de 62 % par rapport aux sujets *1/*28, avec une tolérance équivalente (la dose moyenne administrée chez les *1/*28 est restée au niveau de la dose standard, soit 181 mg/m2 ). Ces résultats montrent qu’une intensification des doses chez les sujets *1/*1 serait tout à fait envisageable dans l’espoir d’augmenter l’efficacité des traitements à base d’irinotécan. Cette hypothèse mérite d’être vérifiée prospectivement dans le cadre d’une étude randomisée.

Éléments de pharmacovigilance La base nationale des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) recense 745 notifications spontanées d’effets indésirables (de nature très variée) survenus chez des patients ayant rec¸u une chimiothérapie comportant de l’irinotécan entre 1995 et février 2013. Pour 556 de ces notifications, l’irinotécan a été identifié comme l’un des médicaments « suspects », ce qui indique une responsabilité jugée comme importante. Ces notifications correspondaient à des effets indésirables graves dans 68,5 % des cas. Sur les 10 dernières années (2003-2013), 502 notifications (dont 69 % d’effets graves) ont été colligées, soit en moyenne 50 cas annuels d’effets indésirables imputables à l’irinotécan en France. Il est à noter qu’on observe une déclaration de plus Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

␰

27 Japonais

Hazama (2010) [52]

Étude d’intensification de dose et analyse de tolérance et d’efficacité

Phase I chez patients *1/*1 et *1/*28 avec intensification de dose et analyses PK + tolérance + efficacité.

Intensification de dose (continual reassessement method) et analyses PK + tolérance + efficacité

Irinotécan (tous les 15 jours, IV sur 2h) + Doxifluridine (576 mg/m2 /j, 5j/semaine)

Irinotécan (tous les 15 jours) (perfusion IV 90 min)

Type d’étude

CETUFTIRI Cetuximab hebdomadaire + Irinotécan (tous les 15 jours, IV sur 2h) + FU (tous les 15 jours)

Protocole de chimiothérapie

Non indiqué

Non indiqué

Première (N = 19) 2de ligne (N = 85)

Ligne de traitement

40 20 19

*28/*28 ou *6/*6 ou *28/*6

9

18

8

*1/1 *1/*28 ou *1/*6

*1/*28

*1/*1

*28/*28

38

58

*1/*1

*1/*28

N

Génotype

75

150 (fixe) 100

70

70

125

180

216

Dose initiale (mg/m2 )

37,4 %

2,5 % 5,9 %

DMT = 100 mg/m2 Dose recommandée 70 mg/m2 Probabilité de toxicité dose limitante à 150 mg/m2

DMT > 150 mg/m2 Dose recommandée 150 mg/m2

(Dose augmentée par paliers de 10 %) Dose moyenne au cycle 12 = 123 mg/m2 ) Tolérance et efficacité inchangées

(Dose augmentée par paliers de 20 %) Dose moyenne au cycle 12 = 292 mg/m2 (dose augmentée par paliers de 20 %) Dose moyenne au cycle 12 = 181 mg/m2

Résultats

14 patients ont rec¸u la dose standard (2 patients *1/ *1, 6 patients *1/ *28 and 6 patients *28/*28). La toxicité est reportée chez les 14 patients recevant la dose standard.

79 Japonais

104 Non indiquée (étude franc¸aise)

Capitain (2010) [30]

Satoh (2011) [53]

Population

Étude

Tableau 6B. Synthèse des études d’ajustement de dose de l’irinotécan en fonction du génotype UGT1A1*28. Autres schémas.

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

547

J.-C. Boyer, et al. en plus fréquente de décès imputables à la chimiothérapie à base d’irinotécan ; sur un total de 35 décès notifiés, 10 sont survenus en 2012, 4 en 2011, 3 en 2010 et 18 dans les dix années précédentes (1999-2009). Il est important de souligner que, comme les effets indésirables des chimiothérapies anticancéreuses sont généralement prévisibles, ils sont très probablement sous-déclarés par les professionnels de santé (sous-notification estimée de l’ordre de 10 à 20 %). Ces éléments de pharmacovigilance, bien que purement descriptifs et généraux, amènent légitimement à penser que le dépistage génétique des déficits d’activité de l’UGT1A1 pourrait être utile pour anticiper l’apparition de toxicités sévères à l’irinotécan, et de fac¸on plus globale, pour améliorer le rapport bénéfice/risque d’une chimiothérapie à base d’irinotécan.

État actuel des recommandations Le tableau 7 résume les recommandations actuelles aux ÉtatsUnis et en Europe.

Aux États-Unis Les autorités sanitaires de la Food and Drug Administration ont renouvelé en octobre 2010 la recommandation de réaliser un génotypage UGT1A1 (variant *28) préalablement à la prescription d’irinotécan (recommandation de niveau 2 = test recommandé) [31]. Il est utile de rappeler que la dose utilisée dans les schémas standards américains (350 mg/m2 en monothérapie) est plus élevée qu’en Europe (180 mg/m2 en association).

En Europe Un groupe de travail de pharmaciens néerlandais a publié en 2010 des recommandations, reprises par Swen et al. en 2011 [32], préconisant de réduire la posologie d’irinotécan chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 pour les schémas fortes doses (> 250 mg/m2 ). Cependant, l’AMM européenne n’évoque pas à ce jour l’intérêt du génotypage UGT1A1.

En France Le Thésaurus national de cancérologie digestive (travail collaboratif sous l’égide des principales sociétés savantes œuvrant

dans le domaine du cancer digestif, dont la Fédération franc¸aise de cancérologie digestive [FFCD]) mentionne dans sa dernière version (18/02/2014) la nécessité d’effectuer le génotypage UGT1A1 préalablement au choix d’un protocole de type FOLFIRI fort (240 mg/m2 ) [3]. Cependant le génotypage UGT1A1 n’est pas systématiquement inclus dans le panel des explorations pré-thérapeutiques standards des cancers colorectaux métastatiques préconisé par l’Institut national du cancer (INCA). Afin de garantir la mise en œuvre optimale en pratique hospitalière d’un traitement par irinotécan dans des délais adéquats, nous suggérons que cette analyse soit réalisée de fac¸on concomitante aux autres explorations de génétique moléculaire des cancers colorectaux (recherche des mutations KRAS, BRAF. . .). Un certain nombre de consensus locaux, principalement dans des centres anticancéreux ou dans des centres hospitaliers universitaires, intègrent dès à présent, pour cette raison, le génotypage UGT1A1 dans une démarche de prévention des toxicités. Au final, les positions prises notamment par la FDA aux États-Unis mais également par nos collègues européens, montrent l’intérêt du génotypage UGT1A1 dans la prise en charge thérapeutique des patients sous irinotécan. Nous proposons l’instauration raisonnée d’une stratégie de génotypage du gène UGT1A1 dépendante de la dose d’irinotécan administrée.

Proposition de stratégie pour l’analyse du statut UGT1A1 Nous suggérons une stratégie d’analyse du statut UGT1A1 dans certaines situations cliniques dans lesquelles la survenue d’une toxicité chez le patient pourrait compromettre ses chances de survie. Nous présentons ci-après une approche de dépistage justifiée par les études présentées préalablement, dont nous détaillons tous les aspects pratiques pour la rendre facilement applicable en routine hospitalière.

Analyses de première intention En première intention, nous recommandons le génotypage UGT1A1 du polymorphisme de répétition de la TATA box (*28, voire *36 et *37) dès la prise en charge préthérapeutique chez les sujets devant recevoir une dose d’irinotécan ≥ 180 mg/m2 . Chez les sujets devant recevoir une dose intensifiée (≥ 240 mg/m2 ), nous préconisons ce

Tableau 7. État actuel des recommandations. Recommandations de la FDA [31] Gène Niveau de preuve UGT1A1 Les individus porteurs de l’allèle UGT1A1*28 à l’état homozygote présentent un risque accru de neutropénie à l’initiation du traitement par Camptosar® . Une réduction de la posologie initiale peut être envisagée chez les patients connus pour être homozygote pour l’allèle UGT1A1*28. Les patients hétérozygotes peuvent présenter un risque accru de neutropénie, cependant il a été montré que ces patients tolèrent des posologies initiales normales.

Test 2

Médicament Irinotécan

Niveau de preuve 2 : test recommandé

548

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Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

Dose < 180 mg/m2 (FOLFOXIRI-FOLFIRINOX)

Dose STANDARD (180-230 mg/m2) (FOLFIRI standard)

Dose INTENSIFIEE (≥ 240 mg/m2) (FOLFIRI FORT)

Génotypage UGT1A1 NON INDIQUÉ

Génotypage UGT1A1 recommandé

Génotypage UGT1A1 FORTEMENT recommandé

Risque de toxicité non augmenté, similaire quel que soit le génotype

Dose initialement prévue

Homozygote sauvage *1/*1

Hétérozygote *1/*28

Risque de toxicité non augmenté

Risque de toxicité modérément augmenté

Dose initialement prévue

Homozygote muté *28/*28

Hétérozygote *1/*28

Homozygote muté *28/*28

Risque de toxicité significativement augmenté

Intensifier la surveillance biologique en particulier lorsque d’autres facteurs de toxicité sont associés. Chez les *28/*28 une réduction de dose de 30% au 1er cycle est préconisée

Intensification de dose contreindiquée

Homozygote sauvage *1/*1

Risque de toxicité non augmenté

Intensification de dose possible

Figure 2. Arbre décisionnel d’aide à la prescription d’irinotécan. génotypage fortement recommandé. Cette stratégie, présentée sur la figure 2, doit permettre d’argumenter une décision de schéma thérapeutique personnalisé, qu’il s’agisse soit d’une diminution de dose (ou d’un espacement du rythme d’administration) chez un sujet homozygote *28/*28 en particulier si son état général est altéré (PS > 3), soit d’une intensification de dose (≥ 240 mg/m2 ) comme proposé dans le thésaurus national de la FFCD (FOLFIRI Fort ou XELIRI) pour les patients non porteurs de l’allèle*28. Dans l’attente d’une étude randomisée, il convient également de conserver à l’esprit que les individus homozygotes sauvages *1/*1 pourraient en théorie bénéficier d’une augmentation de dose afin d’améliorer leurs chances de survie.

Interprétation des résultats Il convient de noter qu’un allèle *36 (proficient) peut raisonnablement être interprété comme un allèle *1, et qu’un allèle *37 (déficient) peut être interprété comme un allèle *28, ces 2 variants étant essentiellement retrouvés dans les populations africaines. – Pour des faibles doses (< 180 mg/m2 /semaine), la présence de l’allèle UGT1A1*28 n’est pas un facteur de risque majeur (risque de toxicité hématologique ou digestive peu différent quel que soit le génotype du patient). – Pour des doses comprises entre 180 et 230 mg/m2 espacées de 2 à 3 semaines : les patients porteurs homozygotes de l’allèle UGT1A1*28 ont un risque de toxicité hématologique et/ou digestive supérieur à celui des patients hétérozygotes ou Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

non porteurs. Pour ces sujets *28/*28 une réduction de dose de 25 % à 30 % au 1er cycle est préconisée, en particulier si d’autres facteurs de risque de toxicité sont présents, avec un réajustement posologique au cours des cycles suivants en fonction de la tolérance. – Pour des doses supérieures ou égales à 240 mg/m2 espacées de 2 à 3 semaines : les patients porteurs homozygotes de l’allèle UGT1A1*28 ont un risque de toxicité hématologique (neutropénie) fortement augmenté par rapport aux autres génotypes, contre-indiquant l’administration d’une dose intensifiée, et conduisant à discuter l’administration d’une dose standard en fonction des facteurs de risque associés. L’administration d’une dose intensifiée (240 mg/m2 ) est préconisée chez les seuls sujets *1/*1, voire chez les sujets *1/*28 en l’absence d’autres facteurs de risque et sous surveillance accrue.

Limites de l’analyse de 1re intention Cette analyse est limitée à la recherche des variants de la TATA box (allèle UGT1A1*28 voire allèle *37), principales causes du syndrome de Gilbert. La présence d’autres variations de séquence affectant l’activité de l’UGT1A1 et favorisant la toxicité de l’irinotécan ne peut cependant pas être exclue comme celles fréquemment retrouvées dans les populations asiatiques au niveau de l’exon 1 (allèles *6 et *27). À l’opposé, certaines interactions médicamenteuses peuvent modifier l’activité de l’UGT1A1, principalement par induction enzymatique (phénobarbital, etc.) conduisant potentiel-

549

J.-C. Boyer, et al. Recommandations de la Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy [32]. Génotype *1/*28

*28/*28

Doses thérapeutiques recommandées Pas de recommandation

Niveau de preuve Études contrôlées publiées de qualité modérée portant sur des patients génotypés ou phénotypés ou des volontaires sains et ayant des paramètres pharmacocinétiques et cliniques pertinents

Si dose > 250 mg/m2 : réduction initiale de la dose de 30 %. Puis augmentation de la dose en fonction du taux de neutrophiles. Si dose ≤ 250 mg/m2 : pas d’ajustement de posologie

lement à une baisse de l’efficacité. Les inhibiteurs du CYP 3A4 (dérivés azolés, inhibiteurs de protéases, fluvoxamine. . .) pourraient quant à eux augmenter la toxicité de l’irinotécan en augmentant la concentration de SN38 (figure 1), indépendamment du génotype UGT1A1. Enfin, le régorafénib (TKi multicible) inhibe l’UGT1A1 et l’UGT1A9 aux doses thérapeutiques, entraînant une augmentation très significative des concentrations sanguines de SN38 en cas d’administration concomitante d’irinotécan (voire même lorsque l’irinotécan est administré 4 jours après le régorafénib) [33]. L’inhibition de l’UGT1A1 a également été mise en évidence également pour d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (nilotinib, pazopanib), avec des hyperbilirubinémies induites plus graves chez les patients atteints de syndrome de Gilbert, mais ces molécules ne sont pas actuellement associées à l’irinotécan.

Analyses de seconde intention Génotypiques Comme nous l’avons déjà évoqué au chapitre « Présentation du gène UGT1A1. . . », certaines régions codantes du gène sont à l’origine du syndrome de Gilbert et de la maladie de Crigler-Najjar. Deux laboratoires en France proposent la recherche des variants de la totalité de la région codante ou de régions d’intérêt connues, notamment pertinentes chez les patients d’origine asiatique (UGT1A*6 et UGT1A1*27).

Phénotypiques Un nombre restreint de laboratoires ont développé des tests de phénotypage basés sur la détermination du rapport de concentrations SN38G/SN38. Il n’apparaît pas actuellement envisageable de mettre en œuvre ces tests en routine hospitalière, d’autant qu’ils ne peuvent être mis en œuvre qu’après l’administration de la chimiothérapie ou d’une dose test, peu réaliste en pratique.

550

Pertinence de l’impact clinique Statistiquement significative : décès, arythmie, myélosuppression imprévue

Statistiquement significative : arythmie, myélosuppression prévisible, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, complications digestives potentiellement mortelles

En pratique Liste des laboratoires réalisant les analyses de première intention L’annexe 1 présente la liste des laboratoires ayant participé au programme national d’évaluation externe de la qualité (EEQ) mis en place par le Réseau national de pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) en 2012. Ces laboratoires réalisent tous l’analyse du variant UGT1A1*28, et la plupart d’entre eux mettent également en évidence les variants *36 et *37. Ces laboratoires appartiennent majoritairement soit au Réseau national de pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) soit au réseau de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC). La validation des résultats des analyses est effectuée au sein de ces laboratoires par des praticiens agréés pour la pharmacogénétique par l’Agence nationale de la biomédecine.

Liste des laboratoires réalisant les analyses de seconde intention Le séquenc¸age complet de la région promotrice, des 5 exons (et de leurs séquences consensus flanquantes) et de l’extrémité 3’UTR du gène UGT1A1 est actuellement réalisé par le seul laboratoire de biochimie du CHU de Lille. Cette analyse spécialisée peut être mise en œuvre dans le cadre d’une recherche rétrospective de l’origine d’une intolérance sévère à l’irinotécan, ou dans le cadre du diagnostic moléculaire d’un syndrome de Gilbert ou de la maladie de Crigler-Najjar.

Contrôle de qualité Des EEQ, obligatoires pour satisfaire à la norme NF ISO 15189, doivent être réalisées au travers de programmes nationaux ou internationaux labellisés. Nous conseillons le programme européen ECAT (www.ecat.nl) et celui du Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan Réseau national de pharmacogénétique hospitalière. À titre d’exemple, les techniques d’analyse du variant *28 utilisées en France par les laboratoires listés dans l’annexe 1, et qui ont abouti à 100 % de résultats conformes lors de la première EEQ, sont les suivantes : TaqMan, discrimination allélique, courbe de fusion haute résolution et séquenc¸age SANGER, HRM, analyse de fragment, séquenc¸age, pyroséquenc¸age.

Modalités de prélèvement pour le génotypage – Nature du prélèvement : sang total prélevé sur tube EDTA (5 mL). – Moment du prélèvement : indifférent. – Acheminement tube au laboratoire : température ambiante. – Consentement signé du patient : oui, obligatoire. – Déclaration de consultation : oui.

Tarification Pour la tarification de l’analyse de la région promotrice du gène UGT1A1 nous avons utilisé le référentiel national des actes hors nomenclature, version 5.1 (chapitre 16 : tests d’amplification génique et d’hybridation moléculaire – diagnostic prénatal exclu) [34]. Nous proposons pour la phase pré-analytique de prendre en considération le contrôle du dossier (N200, BHN 30), et l’extraction d’ADN (N920, BHN 170). Le prétraitement (N002, BHN 50), la lyse cellulaire (N 007, BHN 30) ne sont pas retenus. Concernant la phase analytique, la tarification retenue varie en fonction de la technique mise en œuvre ; ainsi le séquenc¸age est tarifé à BHN 340 (N 906) préférentiellement à BHN 240 (N 305) qui ne regroupe pas l’ensemble des étapes nécessaires à la bonne qualité de l’analyse. Pour les techniques avec sondes fluorescentes, la tarification est de BHN 140 (N 903) alors que pour l’HRM elle est de BHN 170 (N 300). Enfin pour la phase post-analytique, si le résultat alimente une base de données dédiée, une tarification de BHN 50 (N 206) est applicable. En résumé, la tarification pourrait varier selon la technique utilisée entre BHN 340 (soit 92 D ) et BHN 590 (soit 159 D ). Dans le cadre d’une politique de santé d’ampleur nationale, nous proposons une base de remboursement du test proche de 100 D , montant qui pourrait être revalorisé s’il était associé à une exploration complémentaire, comme par exemple le génotypage de la DPYD pour le 5FU, généralement coadministré avec l’irinotécan.

Conclusion En conclusion, l’analyse de la littérature et des recommandations actuellement émises aux États-Unis et par des groupes de travail néerlandais et franc¸ais amène à proposer une stratégie raisonnée de génotypage de l’UGT1A1 axée sur le variant *28, variant déficient le plus fréquemment retrouvé chez les Caucasiens. En pratique, cette stratégie préthérapeutique pourrait être mise en place concomitamment aux autres explorations de génétique moléculaire des cancers colorectaux et pancréatiques ou bien de tout autre cancer traité par l’irinotécan (cancer des ovaires, glioblasBull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

tomes pédiatriques. . .). L’existence d’un réseau national de laboratoires réalisant ce test en routine hospitalière permet d’envisager une généralisation de ce dépistage. Cette stratégie de médecine personnalisée vise à sécuriser les traitements par irinotécan, en particulier pour l’instauration de schémas à forte dose chez les seuls patients homozygotes *1/*1, mais également en proposant des réductions posologiques chez les patients homozygotes *28/*28. Cette stratégie mérite d’être évaluée au plan médico-économique. Enfin, une piste pour améliorer l’efficacité des schémas standards à base d’irinotécan serait d’évaluer dans le cadre d’un essai randomisé l’intérêt d’intensifier systématiquement la dose d’irinotécan chez les patients *1/*1, sur un critère bénéfice/risque.  Remerciements. Le groupe de travail remercie l’équipe du Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Limoges (Dr Marie-Laure Laroche) pour l’extraction de données de la base nationale de pharmacovigilance des CRPV. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

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Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan

Liste des laboratoires ayant participé au Contrôle Qualité du RNPGx et réalisant les analyses de première intention (*28, voire *36 et *37).

Ville

Service/Laboratoire

Adresse postale

Téléphone

CHU Nantes

Pharmacologie Clinique et Toxicologie

02 40 08 40 12 regis.bouquie@ chu-nantes.fr

CHU Limoges

Pharmacologie, Toxicologie et Pharmacovigilance Pharmacocinétique et Toxicologie

Institut de Biologie CH, 9 quai Moncousu 44093 Nantes Hopital Dupuytren, 2 av, Martin-Luther King 87042 Limoges cedex Hopital Timone, 264 rue Saint-Pierre, bat F, 13005 Marseille Hôpital Bretonneau, 2 bis, rue Tonnellé 37044 Tours cedex Hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex Hôpital Pellegrin 1, place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux cedex Centre de biologie et pathologie du CHRU de Lille, 59000 Lille cedex Centre Antoine Lacassagne, 33 avenue de Valombrose Hôpital E. Herriot, 5 place d’Arsonal, 69437 Lyon cedex 03

CHU Marseille CHU Tours

Biochimie, Biologie moléculaire

CHU Biochimie, Biologie Strasbourg moléculaire CHU Bordeaux

Pôle de biologie et pathologie laboratoire du Pr H de Verneuil

CHRU Lille Unité de Génopathies et de Pharmaco/ Toxicogénétique CLCC Nice Oncopharmacologie CHU Lyon

Biochimie et Biologie Moléculaire - UF Pharmacologie spécialisée

CLCC Dijon Laboratoire de Biopathologie CLCC Bordeaux CLCC Val D’Aurelle

Département de Biologie Médicale, Institut Bergonié Oncopharmacologie

CLCC Toulouse

Pharmacologie

CHU Nîmes

Toxicologie/Biochimie

HEGP

UF Pharmacogénétique et oncologie moléculaire

Bull Cancer vol. 101 • N◦ 6 • juin 2014

Centre Georges Franc¸ois Leclerc, 1 Rue Professeur Marion 21000 Dijon 229 cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex CRCL Val D’Aurelle-Paul Lamarque - Montpellier Institut Claudius Regaud, 20-24, rue du pont St Pierre, 31052 Toulouse cedex CHU Carémeau Place du Pr Debré 30000 Nîmes HEGP 20, rue Leblanc 75015 Paris

e-mail

Analyses Analyses de 1re de 2de intention intention X

05 55 05 61 40 nicolas.picard@ unilim.fr

X

04 91 38 75 65 sylvie.quaranta@ ap-hm.fr

X

02 47 47 80 60 leguellec@med. univ-tours.fr

X

03 88 12 75 30 mariepierre.gaub@ X chru-strasbourg.fr 05 57 57 56 70 [email protected]

X

03 20 44 48 01 franck.broly@ chru-lille.fr

X

04 92 03 15 55 marie-christine. X etienne@ nice.unicancer.fr 04 72 11 06 34 marieX claude.gagnieu@ chu-lyon.fr delphine.poncet@ chu-lyon.fr 03 80 73 33 00 fghiringhelli@ X cgfl.fr

X

X

05 56 33 33 27 j.robert@bordeaux. X unicancer.fr 04 67 61 30 61 laurent.philibert@ X montpellierunicancer.fr 05 67 22 25 51 Thomas.fabienne@ X claudiusregaud.fr 04 66 68 32 07 jean.christophe. X [email protected] 01 56 09 39 01 marie-anne. X [email protected]

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