La Revue de médecine interne 36 (2015) 98–106

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Mise au point

La néphropathie lupique : le point en 2014 Lupus nephritis: Up-to-date A. Karras Service de néphrologie, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 13 octobre 2014 Mots clés : Néphropathie lupique Glomérulonéphrite Immunosuppression

r é s u m é La néphropathie est très fréquente dans l’évolution du lupus érythémateux systémique et influe de fac¸on considérable sur le pronostic fonctionnel et vital de cette maladie. La recherche de signes évocateurs tels la présence d’une protéinurie, d’une hématurie microscopique ou d’une insuffisance rénale doit faire partie du bilan initial mais aussi du suivi régulier de tout patient lupique, car la suspicion de glomérulonéphrite impose une biopsie rénale et peut conditionner le traitement immunosuppresseur. Les glomérulonéphrites prolifératives (classes III et IV) sont les plus sévères, avec un pronostic rénal variable selon le contexte ethnique, et un risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique terminale qui peut atteindre 40 à 60 % à long terme. Le traitement d’attaque de ces formes prolifératives comporte des corticoïdes, associés à un traitement immunosuppresseur par cyclophosphamide ou mycophénolate mofétil. Même si les biothérapies n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans cette indication, de nouveaux protocoles laissent espérer une amélioration des taux de rémission obtenus après un traitement d’attaque et, possiblement, une épargne cortisonique pour les patients. Si la rémission de la maladie est obtenue au bout de quelques mois, il faut instaurer un traitement d’entretien par azathioprine ou mycophénolate mofétil, pour éviter la récidive de la glomérulopathie. Les immunosuppresseurs majorent le risque des complications infectieuses et néoplasiques, mais les complications cardiovasculaires restent une des principales causes de mortalité chez les patients lupiques et doivent faire l’objet d’un dépistage et d’une prévention spécifique, dès les stades précoces de la maladie auto-immune, notamment en cas de maladie rénale chronique associée. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Lupus nephritis Glomerulonephritis Immunosuppression

Renal involvement is frequent during natural history of systemic lupus erythematosus (SLE) and has a major prognostic value in this systemic disease. Screening for renal symptoms, such as proteinuria, micro-haematuria or renal failure must be performed at initial diagnosis and repeated during subsequent follow-ups. Any significant abnormality of these parameters may reveal active glomerulonephritis (GN) and should lead to a renal biopsy, which will significantly impact the therapeutic choices. Proliferative GN, defined as class III or IV by the actual histo-pathological classification, is the most severe form of SLEassociated nephropathy and can lead to end-stage renal disease (ESRD) in up to 60% of cases, according to ethnicity and follow-up duration. Standard induction treatment of active proliferative GN includes corticosteroids combined with an immunosuppressive drug, which can either be cyclophosphamide or mycophenolate mofetil (MMF). Even though, recent biotherapies have not yet proved their efficacy in the field of lupus nephritis, new protocols are expected, aiming higher remission rates and avoidance of high-dose corticosteroids regimens. When remission is achieved in proliferative GN, a maintenance therapy is required to decrease the risk of relapse, using either azathioprine or MMF. Immunosuppressive drugs are responsible for an increased risk of infectious or neoplastic complications but cardiovascular disease is actually one of the main causes of mortality among lupus patients, especially for patients with SLE-related kidney disease, well before reaching ESRD. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.09.006 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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1. Introduction L’atteinte rénale reste une des complications les plus sévères du lupus érythémateux disséminé (LED), influenc¸ant le traitement et le pronostic de cette maladie systémique. Ces dernières années, des avancées importantes ont été obtenues dans la compréhension de la physiopathologie, dans l’amélioration de la classification histologique mais surtout dans le traitement de la néphropathie lupique. Des recommandations pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la néphropathie lupique ont fait l’objet de deux conférences de consensus par l’ACR (American College of Rheumatology) et l’EULAR (EUropean League Against Rheumatism), publiées depuis quelques mois [1,2].

2. Physiopathologie La physiopathologie du lupus est complexe et vraisemblablement multifactorielle, dépendant de facteurs génétiques, environnementaux et hormonaux [3]. Les principales pistes étiologiques évoquées à l’origine de l’auto-immunité du LED [4], impliquent à la fois un défaut d’élimination des débris cellulaires générés lors de l’apoptose (mort cellulaire programmée), une modification des auto-antigènes générés lors de ce processus, une activation excessive des cellules dendritiques et des lymphocytes T par cet afflux d’auto-antigènes et surtout une production importante d’auto-anticorps par des lymphocytes B qui sont stimulés de fac¸on excessive. Tous ces mécanismes aboutissent à une perte de tolérance vis-à-vis de certains auto-antigènes nucléaires, à une lymphoprolifération polyclonale et finalement à une inflammation tissulaire touchant de multiples organes, processus en grande partie médiée par la déposition de complexes immuns. La suractivation du système immunitaire observée dans cette maladie est favorisée par des facteurs de prédisposition génétique, même si la maladie lupique ne peut être considérée comme une maladie monogénique. De nombreuses études publiées ces dernières années [5] ont confirmé le rôle de certains polymorphismes, portant sur des gènes importants pour la régulation de l’immunité, tels certains haplotypes HLA, certains gènes liés à l’interféron-␣ (IRF5), des gènes codant pour des protéines du complément (C1q, C2, C4), des récepteurs d’immunoglobulines (Fc␥R2A/3A/3B), des récepteurs Toll-like (TLR), des molécules d’adhésion cellulaire ou des molécules impliquées dans l’activation lymphocytaire (STAT4, BLK, PTPN22). L’atteinte rénale la plus fréquente est la glomérulonéphrite (GN) lupique. Les lésions intra-rénales constatées sont à la fois liées aux dépôts glomérulaires d’immunoglobulines et de complément mais sont aussi souvent secondaires à l’infiltration du parenchyme rénal par des cellules inflammatoires, notamment par des macrophages activés. La présence d’anticorps anti-ADN natif est corrélée au développement des lésions glomérulaires dans le LED, mais les auto-anticorps qui semblent directement et en grande partie responsables de cette atteinte rénale sont les anticorps anti-nucléosomes. Il a été ainsi démontré que les nucléosomes circulants dans le LED se déposent sur la membrane basale glomérulaire, associés à des anticorps anti-nucléosomes. Il n’est pas encore clair si ces complexes immuns sont formés in situ ou s’ils sont générés dans la circulation générale, avant leur déposition intra-rénale. Ils sont néanmoins clairement pathogènes pour le rein dans des modèles animaux de néphropathie lupique, en induisant l’activation du complément ainsi qu’un recrutement local de cellules inflammatoires. Plusieurs types de cellules intra-rénales (macrophages, cellules dendritiques, cellules endothéliales ou cellules mésangiales) peuvent capter ces complexes immuns, soit via des récepteurs aux immunoglobulines (Fc␥R), des récepteurs du complément, ou des TLR qui reconnaissent

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les structures nucléiques contenues dans les nucléosomes. Il en résulte une importante production intra-rénale de cytokines proinflammatoires et notamment d’interféron-␣ et interféron-␤, ainsi qu’une surexpression de molécules d’adhésion sur les parois de la microcirculation rénale, conduisant à l’afflux de lymphocytes T cytotoxiques et Th17, ainsi que de lymphocytes B, qui amplifient l’inflammation intra-rénale.

3. Épidémiologie Au total, on sait que 40 à 60 % des patients lupiques vont présenter une néphropathie durant l’évolution de leur maladie. La prévalence de l’atteinte rénale dans le lupus est variable selon les études et les séries publiées. On sait par exemple qu’elle est plus souvent présente chez l’homme que chez la femme, et qu’elle est également plus fréquente dans certains groupes ethniques [6,7]. Les patients caucasiens (12–33 %) sont moins exposés au risque de néphropathie lupique que les sujets noirs (40–69 %), Latino-Américains (36–61 %) ou Asiatiques (47–53 %). Le LED est une maladie systémique pouvant toucher de nombreux organes et dont les critères de classification ont été récemment révisés [8]. Il faut souligner que la néphropathie fait fréquemment partie des manifestations inaugurales de la maladie ou se déclare volontiers durant la première année suivant le diagnostic de lupus.

4. Manifestations cliniques et biologiques La néphropathie lupique doit être suspectée chez tout patient lupique présentant une insuffisance rénale, même minime, une protéinurie, une anomalie du sédiment urinaire ou une hypertension artérielle. Le clinicien peut néanmoins être confronté à plusieurs situations cliniques révélant une néphropathie lupique (Tableau 1). L’atteinte rénale n’est pas toujours cliniquement parlante et il faut rechercher des anomalies biologiques devant toute poussée lupique, typique ou non. Le bilan minimal doit comprendre une mesure de la pression artérielle, un dosage de la créatininémie avec calcul du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par la formule MDRD ou CKD-EPI, un dépistage de l’albuminurie et de l’hématurie par une bandelette urinaire (confirmées par un dosage pondéral de la protéinurie et une recherche d’hématurie ou de cylindres hématiques à l’ECBU). Ce bilan doit être proposé lors de chaque évaluation de la maladie lupique, notamment lors de situations associées à un fort risque de poussée (grossesse, diminution du traitement immunosuppresseur, mauvaise observance au traitement). Selon les recommandations néphrologiques de ces dernières années, reprises dans les propositions de l’ACR, la protéinurie peut désormais être évaluée par le dosage du ratio protéinurie/créatininurie, effectué sur un échantillon urinaire matinal. Cet examen se révèle tout aussi fiable et beaucoup plus simple à réaliser que le dosage de la protéinurie des 24 heures. En dehors de la GN lupique, responsable d’une protéinurie détectable à la simple bandelette urinaire, il existe d’autres modes de présentation, comme les formes vasculaires (micro-angiopathie thrombotique (MAT) et syndrome des anti-phospholipides (SAPL)) ou interstitielles (syndrome de Gougerot–Sjögren), sans oublier les diagnostics différentiels (néphropathies médicamenteuses ou post-infectieuses). Pour finir, il faut signaler l’existence d’atteintes rénales isolées et inaugurales, telle une GN extramembraneuse sans symptôme extra-néphrologique, précédant parfois de quelques années l’apparition d’un véritable lupus systémique.

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Fig. 1. Glomérulonéphrite lupique de classe IV-G (a). En microscopie optique (a), on peut distinguer une prolifération cellulaire globale sur plus de 50 % des glomérules étudiés. En immunofluorescence (b), on distingue de volumineux dépôts d’IgG, mais aussi de C3 et C1q.

5. Histologie Les indications de la biopsie rénale restent larges dans le LED, en raison de la discordance fréquente entre la gravité histologique et les signes biologiques. L’analyse de la biopsie rénale permet de confirmer le diagnostic, d’éliminer les néphropathies sans rapport avec le lupus, de classer l’atteinte rénale dans les différents soustypes histologiques, d’établir un pronostic et de guider le traitement spécifique. Selon les récentes recommandations de l’ACR et de l’EULAR [1,2], la biopsie rénale doit être réalisée en cas d’insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73m2 ), confirmée et non expliquée par le contexte (sepsis, hypovolémie), ou de protéinurie ≥ 0,5 g/24 h (ou un ratio protéinurie/créatininurie sur échantillon urinaire ≥ 0,05 g/mmoL), surtout si celle-ci est associée à la présence d’une hématurie microscopique. Dans les néphropathies vasculaires aiguës (MAT et SAPL), une hypertension artérielle non contrôlée, une thrombopénie ou la nécessité de maintenir une anticoagulation efficace peuvent amener à différer le geste biopsique ou à envisager une biopsie par voie transjugulaire, technique associée à un moindre risque hémorragique. Les atteintes glomérulaires liées au lupus sont polymorphes et complexes (Fig. 1). La classification histologique des GN lupiques utilisée actuellement a été publiée il y a une dizaine d’années [9], sous le terme ISN/RPS 2003 (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) (Tableau 1). Elle permet de classer

de fac¸on reproductible les GN lupiques dans l’une des 6 catégories majeures, de distinguer les lésions chroniques des lésions actives, et de déterminer les index d’activité et de chronicité de la maladie rénale (Tableau 2). L’adoption d’une classification utilisée par l’ensemble des pathologistes et des cliniciens a surtout permis d’identifier des sous-groupes de patients ayant des caractéristiques cliniques et histologiques communes, et d’élaborer des essais cliniques et des protocoles thérapeutiques internationaux. Malgré la très large utilisation de cette nomenclature, la valeur pronostique des différentes sous-classes au sein des GN prolifératives reste encore à démontrer ; plusieurs études publiées ne retrouvent pas de différence significative de survie rénale entre les classes IV(S) et IV(G) ou entre les classes III et IV [10,11]. En dehors de la classification des GN lupiques, la mise en évidence de lésions associées vasculaires [12] (dépôts intravasculaires d’immunoglobulines, vascularites nécrosantes, microthromboses vasculaires, artériosclérose) et tubulo-interstitielles (infiltrat inflammatoire, fibrose interstitielle, atrophie tubulaire) reste essentielle, car celles-ci peuvent conditionner le pronostic et influencer les choix thérapeutiques [13,14]. Par ailleurs, l’identification de certaines lésions particulières, telle la « collapsing glomerulopathy », confère une gravité supplémentaire et pèse sur l’évolution de la fonction rénale à moyen terme. La « collapsing glomerulopathy » représente une forme extrêmement sévère de hyalinose segmentaire et focale, avec collapsus du floculus glomérulaire, rencontrée chez le sujet noir dans diverses circonstances

Tableau 1 Les différentes présentations clinico-biologiques de la néphropathie lupique. Syndrome

Signes cliniques

Signes biologiques

Pathologie rénale

Syndrome de néphropathie glomérulaire chronique

Symptômes extrarénaux du lupus

GN lupique classe III et IV

Syndrome néphrotique

Syndrome œdémateux, complication thromboembolique Symptômes extrarénaux du lupus, vascularite lupique, oligo-anurie dans certain cas HTA sévère, signes neurologiques, thromboses artérielles ou veineuses

Protéinurie non néphrotique (0,5 à 3 g/24 h), hématurie microscopique, insuffisance rénale initialement modeste et parfois hypertension artérielle Protéinurie massive (> 3 g/24 h), hypoalbuminémie (< 30 g/L) ; l’insuffisance rénale et l’hématurie microscopique sont inconstantes Dégradation rapide de la fonction rénale, hématurie microscopique et protéinurie le plus souvent modeste (1 à 3 g/24 h) Anémie hémolytique mécanique, thrombopénie, parfois présence d’anticorps anticardiolipine ou anti-␤2GP1 ; la protéinurie est parfois minime, tout comme l’hématurie Protéinurie de faible débit, leucocyturie, présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB

Syndrome de GN rapidement progressive Micro-angiopathie thrombotique (MAT) et SAPL catastrophique Néphropathie tubulo-interstitielle

Syndrome sec en rapport avec un syndrome de Gougerot-Sjögren

GN : glomérulonéphrite ; SAPL : syndrome des anti-phospholipides.

GN lupique classe V (parfois classe III ou IV) GN lupique classe III (ou IV) Lésions de MAT et thromboses artériolaires Infiltration cellulaire interstitielle

A. Karras / La Revue de médecine interne 36 (2015) 98–106 Tableau 2 Classification ISN/RPS 2003 des glomérulonéphrites lupiques. Classe I : glomérules normaux en microscopie optique mais dépôts mésangiaux en immunofluorescence Classe II : glomérules avec prolifération mésangiale et dépôts mésangiaux en immunofluorescence Classe III : moins de 50 % des glomérules sont atteints Classe III (A) : lésions actives Classe III (C) : lésions chroniques Classe III (A/C) : lésions actives et chroniques Classe IV : plus de 50 % des glomérules sont atteints Classe IV-S (A) : lésions segmentaires actives Classe IV-S (C) : lésions segmentaires chroniques Classe IV-S (A/C) : lésions segmentaires actives et chroniques Classe IV-G (A) : lésions globales actives Classe IV-G (C) : lésions globales chroniques Classe IV-G (A/C) lésions globales actives et chroniques Classe V : glomérulonéphrite extra-membraneuse Classe VI : glomérulosclérose avancée (> 90 % des glomérules détruits)

(comme par exemple dans la glomérulopathie liée au VIH) et expliquant en partie la gravité de la néphropathie lupique dans ce groupe ethnique [15,16]. Des avancées importantes sur le plan génétique ont montré que cette lésion glomérulaire réactionnelle est liée à la présence d’un polymorphisme du gène ApoL1, très fréquemment et exclusivement retrouvé parmi les populations originaires d’Afrique subsaharienne car protecteur vis-à-vis de la trypanosomiase. Malheureusement, ce variant génétique non pathogène en lui-même, rend le podocyte glomérulaire beaucoup plus sensible à diverses agressions (lupus mais aussi infection virale, glomérulonéphrite auto-immune, diabète, etc.). La réalisation d’une biopsie de contrôle, souvent réalisée au 6e mois de traitement (M6), a été préconisée par certaines études [27] pour évaluer l’activité de la maladie au décours du traitement d’attaque de la néphropathie lupique. Néanmoins, cette pratique n’est pas très répandue, possiblement en raison des risques inhérents à cet examen invasif. À notre sens, un examen histologique rénal de contrôle doit être proposé lorsqu’il existe toujours à M6 une protéinurie > 1 g/24 h ou si l’on observe une dégradation de la fonction rénale (majoration du DFGe dépassant les 20 %), malgré un traitement immunosuppresseur bien conduit. La confirmation histologique d’une glomérulonéphrite lupique toujours active sous traitement doit conduire, une fois que les problèmes d’observance ont été éliminés, à une modification du schéma immunosuppresseur selon les modalités détaillées ci-dessous. 6. Pronostic Le pronostic rénal d’une néphropathie lupique dépend en grande partie du type histologique : les glomérulonéphrites de classe I ou II sont d’excellents pronostics alors que les classes VI révèlent déjà une néphropathie très évoluée, responsable le plus souvent d’une insuffisance rénale terminale ou préterminale, peu accessible à un traitement spécifique. En ce qui concerne les GN extra-membraneuses pures (classe V), la survie rénale est bonne à court terme (> 10 % à 10 ans) mais probablement beaucoup moins rassurante à distance (50 % des patients sont en dialyse au bout de 20 ans d’évolution, selon certains auteurs [17]). Les classes prolifératives (III et IV) sont indiscutablement celles qui ont le moins bon pronostic à moyen terme [18], surtout pour les formes associées à une prolifération extra-capillaire importante ou à des lésions fibreuses interstitielles déjà avancées. Le risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) est relativement faible dans toutes les études randomisées publiées ces dernières années, estimé à moins de 10 % des patients après un suivi de 5 à 10 ans. Toutefois, de plus larges études

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épidémiologiques révèlent un risque plus important quand on se rapproche de la pratique clinique usuelle, allant de 19 % chez le sujet caucasien à 69 % chez le sujet noir [19]. Quant à l’incidence de l’IRT due à une néphropathie lupique, elle augmente ces dernières décennies malgré les progrès thérapeutiques, passant de 1,1 à 4,9 patients par million d’habitants entre 1982 et 2004 [20]. Comme cela a été évoqué plus haut, le pronostic rénal n’est pas le même dans tous les groupes ethniques [21]. L’évolution est clairement plus défavorable chez les patients noirs ou d’origine latino-américaine [22]. Dans le registre national américain (USRDS), l’incidence de l’IRT par néphropathie lupique est de 2,5 patients par million d’habitants pour les caucasiens, versus 17 par million pour les sujets noirs et 6 par million pour les sujets Latino-Américains. Il est difficile de savoir quelle part de cette différence interethnique est due à des facteurs génétiques spécifiques, tel le polymorphisme ApoL1 [23], ou à des facteurs socio-économiques [22]. L’évolution néphrologique peut être prédite, en grande partie, par la réponse initiale au traitement immunosuppresseur. La mise en rémission complète (disparition de la protéinurie et de l’hématurie, stabilisation de la créatininémie), voire même la rémission partielle (diminution de plus de 50 % de la protéinurie et augmentation de la créatininémie < 25 %) s’accompagnent d’une amélioration du devenir rénal à long terme [24,25]. Dans l’étude Eurolupus [26], la diminution de la protéinurie à moins de 1 g/L au bout du 6e mois du traitement, représentait le meilleur marqueur pronostique pour la fonction rénale. La réponse au traitement peut être évaluée soit sur des critères biologiques, soit sur des critères histologiques, grâce à une biopsie rénale systématique réalisée par certaines équipes après les 6 premiers mois de traitement. Hill et al. [27] ont montré que cette biopsie de contrôle apportait encore plus d’informations sur le pronostic rénal que la biopsie initiale : le calcul d’un score histologique basé sur l’abondance des dépôts ou l’importance de l’inflammation interstitielle prédit de fac¸on très forte l’évolution vers l’insuffisance rénale. Pour finir, la non-observance des patients au traitement représente un risque non négligeable d’évolution péjorative, comme dans toutes les maladies chroniques touchant les sujets jeunes. Ce problème, vraisemblablement sous-estimé dans le cadre de la néphropathie lupique, conduit souvent à poser à tort le diagnostic de maladie réfractaire et incite à l’escalade thérapeutique, avec tous les risques que cela comporte en termes d’effets secondaires. Pour les patients lupiques traités au long cours par l’hydroxychloroquine, son dosage plasmatique permet d’avoir une assez bonne idée de l’observance médicamenteuse, étant donnée la longue demi-vie plasmatique de cette molécule. Ainsi, il a été démontré que les rechutes de la maladie lupique sont plus fréquentes chez les patients ayant les taux plasmatiques les plus bas et révélant une mauvaise observance [28]. Quant au pronostic vital des patients lupiques, il est fortement influencé par l’existence ou non d’une néphropathie secondaire au lupus. Dans une grande cohorte européenne [29], il a ainsi été montré que la survie globale, mesurée à 10 ans de la découverte du lupus, était de 94 % pour les patients sans néphropathie contre 88 % pour ceux qui rentraient dans la maladie avec une néphropathie lupique avérée. Cette différence semble s’amplifier avec le temps, avec des pourcentages qui passent à 83 % et 54 % respectivement après 20 ans d’évolution de la maladie lupique [30]. Le risque conféré par la néphropathie est plus important pour les glomérulonéprites prolifératives (classes III et IV) que pour les glomerulonéphrites extra-membraneuses (classe V) ; il est également corrélé à la présence d’un syndrome néphrotique persistant ou d’une insuffisance rénale sévère [31]. Les différences entre les différents groupes ethniques sont confirmées lorsqu’on s’intéresse au pronostic vital des patients avec néphropathie lupique, avec un net désavantage pour les sujets Afro-Américains ou Latino-Américains

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comparativement aux patients caucasiens avec respectivement 59 % et 81 % de survie à 10 ans [22]. Les études de ces dernières années ont montré que la première cause de mortalité pour les patients lupiques n’était plus la pathologie auto-immune en elle-même, ni les conséquences infectieuses des traitements immunosuppresseurs, mais essentiellement les pathologies cardiovasculaires [29]. Le lupus est à l’origine d’une athérosclérose majeure et accélérée, possiblement par le biais de la néphropathie (reconnue désormais comme un facteur de risque cardiovasculaire à part entière) mais aussi par l’intermédiaire de l’inflammation chronique et des complications métaboliques des traitements immunosuppresseurs et des corticoïdes. Une métaanalyse récente confirme bien que les patientes lupiques ont un risque cardiovasculaire quasiment deux fois supérieures à celui de la population générale, ceci étant bien plus marqué pour les patientes les plus jeunes [32]. Ainsi, le risque de présenter un infarctus du myocarde pour une patiente lupique entre l’âge de 35 et 45 ans est 52 fois plus élevées que celui de sujets témoins du même âge, recrutés dans la cohorte de Framingham [33]. Ceci explique l’importance de la détection précoce des sujets à haut risque cardiovasculaire ainsi que le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires (dyslipidémie, diabète, obésité, tabagisme, sédentarité) parallèlement à la prise en charge spécifique de la maladie autoimmune.

7. Traitement Le traitement de la néphropathie lupique a beaucoup évolué depuis 20 ans, mais malgré les nouvelles molécules qui ont enrichi notre arsenal thérapeutique, la prise en charge de cette pathologie reste un véritable défi pour le néphrologue et l’interniste. Le choix des traitements repose sur la caractérisation précise des lésions histologiques rénales et la biopsie doit rester systématique avant de prendre la décision thérapeutique. Les GN lupiques de classe I et II ne relèvent que d’un traitement symptomatique, antihypertenseur et anti-protéinurique (IEC/ARA2), associé à un antipaludéen de synthèse. Les GN extramembraneuses lupiques pures (classe V) sont rares, mais leur traitement n’est pas bien codifié. Pour certains auteurs, elles doivent être traitées de fac¸on symptomatique, par un simple traitement anti-protéinurique ; pour d’autres, un traitement immunosuppresseur par cyclophosphamide, mycophénolate mofétil (MMF), ciclosporine ou azathioprine peut faire diminuer la protéinurie et améliorer le pronostic rénal, notamment lorsqu’il existe une dysfonction rénale associée ou un syndrome néphrotique persistant [34]. Le rituximab, désormais utilisé avec succès dans les GN extra-membraneuses idiopathiques, n’a pas encore fait la preuve de son efficacité dans la GN lupique de classe V, même si certaines études préliminaires sont encourageantes [35]. En ce qui concerne les GN lupiques prolifératives (III et IV), il est désormais admis qu’un traitement immunosuppresseur doit être instauré rapidement, car c’est le seul moyen de freiner l’évolution vers la maladie rénale chronique. Le traitement est conduit en deux phases : une première période de traitement dit « d’attaque », visant à mettre la néphropathie en rémission, suivie d’une période de traitement « d’entretien », dont le but est d’éviter la rechute de la GN, complication qui peut toucher jusqu’à 35 % des patients [36] et qui a des conséquences significatives sur le pronostic rénal à long terme [37]. Il faut noter que les essais thérapeutiques publiés dans le domaine de la néphropathie lupique utilisent les termes de « rémission complète » ou « rémission partielle », avec des définitions assez variables, ce qui rend difficile la comparaison entre les différentes études. Selon le critère de réponse qui est choisie, la même étude peut d’ailleurs être interprétée comme négative ou

bien positive [38]. Il a été récemment proposé d’harmoniser les critères utilisés pour définir la réponse au traitement et la survenue d’une rechute de la néphropathie lupique [39]. Ainsi, la rémission complète sous traitement doit être définie par une protéinurie < 0,5 g/24 h (ratio protéinurie/créatininurie < 0,05 g/mmoL) avec un DFGe > 60 mL/min/1,73m2 (ou un DFGe stabilisé, en cas d’insuffisance rénale avérée lors du diagnostic initial). 7.1. Traitement d’attaque Le traitement d’attaque des GN lupiques prolifératives a été fortement influencé par les études du NIH (National Institute of Health) publiées dans les années 1980 [40]. Elles ont permis d’instaurer la combinaison corticoïdes/cyclophosphamide comme traitement de référence dans cette indication, en montrant sa supériorité par rapport à la simple corticothérapie. Dans ces premières publications, le cyclophosphamide était utilisé par voie intraveineuse, en bolus mensuels de 1 g/m2 , pendant 6 mois, suivi d’un espacement progressif des administrations sur un rythme trimestriel jusqu’au 24e mois. Le traitement cytotoxique était associé à une corticothérapie à fortes doses (initiée sous la forme de bolus de méthylprednisolone), suivie d’une décroissance progressive au bout de quelques mois. Ce schéma, efficace dans une majorité de cas, était néanmoins associé à une toxicité importante, notamment sur le plan ovarien [41] et carcinologique [42] en raison des fortes doses cumulées de cyclophosphamide, mais aussi sur le plan métabolique et osseux, liée aux doses majeures de corticostéroïdes. Les protocoles de ces dernières années ont cherché à maintenir cette efficacité, tout en améliorant le profil de tolérance des immunosuppresseurs utilisés. Ainsi, depuis une dizaine d’années, et suite aux travaux collaboratifs menés par l’Eurolupus Trial Group [43], nombre d’équipes utilisent un schéma plus court et allégé pour le cyclophosphamide, avec 6 bolus de 500 mg à 15 jours d’intervalle, suivis très rapidement d’un passage au traitement d’entretien de la maladie. Dans les populations européennes, composées de patients caucasiens avec une maladie sans doute moins sévère que les populations afro-américaines, ce schéma a démontré une efficacité comparable aux schémas classiques de type NIH. La publication des résultats de l’étude ACCESS (cf. infra), dans laquelle le groupe témoin rec¸oit ce type de traitement, montrera si ces faibles doses de cyclophosphamide sont efficaces non seulement chez le sujet caucasien mais également dans les autres groupes ethniques. Parallèlement, l’arrivée de nouvelles molécules immunosuppressives a permis d’envisager un traitement d’attaque dépourvu de tout agent cytotoxique. Ainsi, plusieurs protocoles utilisant le MMF (ou l’acide mycophénolique) ont suggéré que cette molécule avait une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide [44]. L’avantage majeur de cet immunosuppresseur, utilisé depuis plus de 15 ans en transplantation rénale, est l’absence de gonadotoxicité définitive, contrairement au cyclophosphamide. Après les premiers essais non contrôlés, publiés au début des années 2000, une grande étude randomisée (ASPREVA) a confirmé que le MMF pouvait être utilisé en traitement d’induction d’une néphropathie lupique proliférative, avec un taux d’efficacité comparable à celui du cyclophosphamide (taux de rémission de 56 % vs 53 %) [45]. Le MMF est également efficace dans les formes sévères de néphropathie lupique [46,47], présentant une insuffisance rénale ou une histologie défavorable au diagnostic, même si nous manquons pour le moment de données à long terme pour ces sous-groupes de patients. L’analyse de ces résultats encourageants ne doit pas occulter le fait que les effets secondaires infectieux ou hématologiques des deux médicaments n’étaient pas significativement différents. L’étude en sous-groupes réalisée dans le cadre de l’essai ASPREVA suggère par ailleurs que les patients noirs présentent une meilleure réponse rénale avec le MMF qu’avec le cyclophosphamide. Ce point devra être confirmé par d’autres études mais il

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ouvre la voie à un traitement individualisé des patients, en tenant compte non seulement de la classe histologique de la néphropathie lupique mais également de leur ethnie, voire de certains facteurs génétiques, qui restent à déterminer. La découverte du rôle majeur des lymphocytes B dans la production des auto-anticorps a été un argument majeur pour l’utilisation d’agents biologiques ciblant cette population cellulaire dans le lupus. Quelques essais non contrôlés [48] ont initialement suggéré que la déplétion lymphocytaire B pouvait être utile dans certains cas, après échec des autres lignes thérapeutiques. Néanmoins, les premiers résultats des essais contrôlés menés avec le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) dans la néphropathie lupique sont décevants. L’étude LUNAR [49] montre que l’adjonction du rituximab à un traitement d’attaque par corticoïdes et MMF n’améliore pas le pronostic rénal à court terme (12 mois). Dans cette étude randomisée, le nombre de patients mis en rémission était numériquement supérieur dans le groupe rituximab (56,9 % vs 45,8 % dans le groupe témoin), mais la différence n’était pas statistiquement significative. À l’opposé, une étude britannique récente, non randomisée [35], suggère que l’association rituximab et MMF permet d’obtenir une rémission (complète ou partielle) de la néphropathie lupique dans 90 % des cas, tout en se passant d’un traitement corticoïde associé. Dans cette étude, la majorité des patients inclus présentaient une GN lupique de classe V, suggérant que le rituximab pourrait être utile dans cette indication à l’instar de ce qui est actuellement proposé dans la GN extra-membraneuse idiopathique. À cet égard, le rôle et les doses de la corticothérapie utilisée dans la néphropathie lupique sont rediscutés depuis quelques années, à la lumière de multiples études longitudinales montrant que nombre d’effets secondaires dans cette pathologie étaient liés aux corticostéroïdes [50]. Même si les corticoïdes restent une des pierres angulaires du traitement du lupus, les protocoles actuels utilisent des schémas de décroissance beaucoup plus rapide que dans les protocoles du NIH. Certains essais, comme celui de l’Imperial College [35] visent même la suppression de toute corticothérapie à moyen et long termes. Malgré le fait que nous ne disposons pas encore d’essai contrôlé prouvant l’innocuité et les bénéfices de l’éviction précoce des corticoïdes, l’arrivée de molécules et de protocoles plus efficaces pour le traitement d’attaque nous laisse espérer une épargne cortisonique pour nos patients, dans les années à venir [51]. Pour le moment, les quelques essais cliniques publiés testant l’efficacité d’autres biothérapies dans la néphropathie lupique se révèlent négatifs. Ainsi, dans l’étude BELONG [52], l’adjonction de l’ocrélizumab (nouvel anticorps monoclonal anti-CD20) à un traitement d’induction standard par MMF ou cyclophosphamide ne permet pas d’améliorer significativement la réponse rénale mais s’accompagne d’une augmentation des complications infectieuses. Le bélimumab (agent anti-BAFF) a démontré son efficacité sur les symptômes non rénaux du LED, grâce à deux larges études (BLISS52 et BLISS-76) dans lesquelles il était associé à un traitement par MMF. Ces essais n’avaient pas été conc¸us au départ pour évaluer l’efficacité de cette molécule sur la néphropathie lupique, puisque l’atteinte rénale sévère (créatininémie > 233 ␮moL/L ou protéinurie > 6 g/24 h) était un critère d’exclusion. Malgré cela, l’adjonction de cette biothérapie au MMF s’accompagne d’une diminution plus importante de la protéinurie pour des patients ayant une GN lupique de sévérité modérée, tout en réduisant, au long cours, le nombre de rechutes rénales [53]. L’abatacept (molécule hybride CTLA4-Ig bloquant la co-stimulation du lymphocyte T) a fait l’objet de deux études ciblant la néphropathie lupique. Dans la première, publiée récemment [54], l’adjonction de cette molécule chez des patients traités pour une néphropathie lupique proliférative par corticoïdes et MMF n’a pas amélioré le pourcentage de patients atteignant la rémission complète de la néphropathie, même si on

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peut constater que les patients néphrotiques réduisent significativement leur protéinurie. Les résultats de l’étude ACCESS (dans laquelle l’abatacept était ajoutée à un traitement d’induction par cyclophosphamide selon le protocole Eurolupus) sont actuellement en attente. Pour finir, l’atacicept (protéine de fusion inhibant les facteurs de croissance APRIL et BAFF) a été testée dans une étude de phase II/III en association avec le MMF dans la néphropathie lupique, mais l’essai a été interrompu précocement en raison de la fréquence accrue d’hypogammaglobulinémie et d’infections, mais aussi devant l’aggravation initiale de la protéinurie chez les patients recevant ce produit [55]. 7.2. Traitement d’entretien La prévention des rechutes de la néphropathie par un traitement d’entretien est l’un des enjeux majeurs de cette pathologie. Les modalités du traitement d’entretien restent néanmoins encore moins bien définies que celles du traitement d’attaque. Les études du NIH avaient bien démontré l’importance de la poursuite de l’immunosuppression pour éviter la rechute, mais les conséquences des fortes doses cumulées de cyclophosphamide ont amené à rechercher des molécules moins toxiques. La plupart des centres s’accordent désormais pour poursuivre un traitement immunosuppresseur par azathioprine ou MMF pendant plusieurs mois, voire quelques années après la mise en rémission de la néphropathie. Ces deux molécules ont été comparées entre elles dans deux essais cliniques, avec des résultats contradictoires. Dans l’étude MAINTAIN [56] menée en Europe par l’Eurolupus Trial Group, ces deux médicaments se sont révélés comparables dans cette indication, en termes de tolérance et d’efficacité. La seule différence importante entre ces molécules est l’effet tératogène du MMF, contre-indiquant la grossesse chez des patientes qui rec¸oivent ce produit au long cours. À l’inverse, l’essai international ASPREVA [57], avec un recul de 36 mois, montre un taux plus élevé d’échec du traitement (décès, doublement de la créatininémie, IRT ou rechute rénale) sous azathioprine que sous MMF (32,4 % vs 16,4 %), ainsi qu’un taux de rechutes rénales plus important (23,4 % vs 12,9 %). La différence entre ces deux études est peut-être à mettre sur le compte des différences ethniques entre les populations de ces deux essais. Alors que dans l’étude européenne les patients étaient essentiellement caucasiens, l’étude ASPREVA a inclus un large pourcentage de patients noirs ou hispaniques, probablement plus sensibles au MMF. La durée du traitement d’entretien d’une néphropathie lupique reste également à définir, puisque aucune étude publiée à ce jour n’a démontré l’intérêt de poursuivre les immunosuppresseurs au long cours [58]. Un essai multicentrique franc¸ais (WIN-lupus, NCT01284725) est en cours, comparant 2 ou 4 ans de traitement d’entretien (par azathioprine ou MMF), après la mise en rémission de la néphropathie lupique. L’utilisation prolongée des antipaludéens de synthèse, longtemps proposée comme traitement préventif des formes articulaires de lupus, pourrait également avoir un effet bénéfique sur le risque de récidive de néphropathie lupique. Les études menées par le groupe de la Pitié-Salpêtrière [28,59] ont ainsi montré que le risque de poussée, non rénale ou rénale, était corrélé au taux plasmatique d’hydroxychloroquine chez les patients lupiques prenant ce médicament au long cours. Il est ainsi proposé d’utiliser l’hydroxychloroquine en prévention secondaire de la néphropathie lupique, à la dose de 6,5 mg/kg/jour (ou 400 mg/jour) tout en contrôlant les taux plasmatiques et en surveillant de fac¸on régulière l’examen ophtalmologique. 7.3. Le choix du protocole d’immunosuppression Les études publiées ces dernières années n’ont pas montré de supériorité nette pour l’un des traitements immunosuppresseurs

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Fig. 2. Recommandations pour la prise en charge thérapeutique immunosuppressive des glomérulonéphrites lupiques (GN) prolifératives (adapté de (1) et (2)). HD : haute dose ; FD : faible dose ; MMF : mycophénolate mofétil ; ICN : inhibiteur des calcineurines.

proposés dans la GN lupique proliférative. De ce fait, les recommandations récemment édictées par l’ACR et l’EULAR laissent au clinicien une certaine liberté dans le choix des propositions thérapeutiques. La décision devra bien sûr être prise en concertation avec le ou la patient(e), notamment après lui avoir expliqué les risques gynécologiques/obstétricaux inhérents à l’utilisation du cyclophosphamide (risque de gonadotoxicité définitive) ou du MMF (risque de térato-toxicité en cas de grossesse survenant sous ce traitement). Pour résumer ces recommandations (Fig. 2) : • le traitement d’attaque peut être conduit selon 3 modalités différentes : cyclophosphamide intraveineux haute dose selon le schéma NIH, cyclophosphamide intraveineux faible dose selon le schéma Eurolupus, MMF selon les modalités utilisées dans l’essai ASPREVA (Fig. 2). Selon les recommandations de l’ACR, le MMF sera privilégié chez les patientes noires ou hispaniques, alors que l’Eurolupus sera préféré chez les patientes caucasiennes. La corticothérapie est toujours recommandée, avec des doses initiales supérieures ou égales à 0,5 mg/kg/jour de prednisone (précédée de 3 bolus de méthylprednisolone dans les formes sévères), avec une décroissance rapide en quelques semaines. En cas de résistance au traitement de première intention (ou de mauvaise tolérance à celui-ci), le passage du cyclophosphamide au MMF ou du MMF au cyclophosphamide est préconisé au bout de 3 à 6 mois. En cas de résistance au traitement de seconde intention, il faut envisager l’initiation d’un traitement de « sauvetage » par rituximab ou par anticalcineurines, même si nous manquons encore de données solides quant à l’utilisation de ces molécules dans cette indication ; • le schéma d’administration des corticoïdes est un sujet controversé, avec assez peu de publications ciblant cette problématique. Dans les recommandations actuelles, il est conseillé d’adapter la dose de corticoïdes à la gravité initiale, clinique et histologique. Ainsi, dans les formes sévères (insuffisance rénale, présence de croissants extra-capillaires sur la biopsie), il est usuel de réaliser des bolus intraveineux de méthylprednisolone (500 à 1000 mg × 3 jours) suivis d’un traitement oral par prednisone

à 1 mg/kg/j pendant au moins un mois, avant d’entamer une décroissance visant 0,5 mg/kg/j à la fin du 3e mois et 0,25 mg/kg/j à la fin du 6e mois. Dans les formes moins sévères, il est possible de débuter avec une dose de corticoïdes moins élevée (0,5 à 1 mg/kg/j) et de baisser plus rapidement la corticothérapie dans les mois qui suivent ; • le traitement d’entretien doit comporter soit l’azathioprine, soit le MMF, pour une durée de 3 ans minimum, même si certains auteurs recommandent 5 ans de traitement immunosuppresseur au total. Les résultats de l’étude ASPREVA suggèrent que si la rémission a été obtenue avec le MMF, cette même molécule devra être utilisée pour le traitement d’entretien. L’arrêt de ces molécules devra être progressif, avec une surveillance rapprochée pendant cette période. La dose de corticostéroïdes au long cours doit rester la moins élevée possible, inférieure à 10 mg/jour de prednisone dans la grande majorité des cas, et associée à un traitement au long cours par hydroxychloroquine pour limiter les symptômes cutanéo-articulaires et limiter le risque de poussée lupique.

7.4. Traitements non immunosuppresseurs Parallèlement au contrôle de la maladie immunologique par les traitements immunosuppresseurs, les patients lupiques présentent un risque rénal et cardiovasculaire majeur qui doit conduire à une prise en charge spécifique. Les mesures de néphroprotection, telles que la prescription de médicaments anti-protéinuriques (IEC et ARA2) jouent probablement un rôle tout aussi important que l’immunosuppression, au décours de la phase active de la GN lupique [60,61]. Par ailleurs, l’optimisation du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires, comme l’intolérance aux glucides, la dyslipidémie, l’hypertension artérielle, surtout chez les patients qui gardent une dysfonction rénale, a une importance capitale pour limiter la morbimortalité cardiovasculaires des patients lupiques [62–64]. Pour les patientes présentant un SAPL associé au LED, l’adjonction d’un traitement anti-aggrégant plaquettaire, voire d’un

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traitement anticoagulant au long cours pourrait influer sur le pronostic non seulement cardiovasculaire, mais aussi rénal [12]. La prise en charge gynécologique dans des centres spécialisés est également essentielle pour les patientes lupiques qui initient une grossesse avec une dysfonction rénale ou une protéinurie résiduelles. Indépendamment du risque immunologique lié à une nouvelle poussée lupique, cette période comporte un risque néphrologique et obstétrical important [65,66]. Il est fortement conseillé d’initier une grossesse uniquement chez les patientes ayant une maladie lupique inactive, une protéinurie < 0,5 g/24 h et un DFG estimé > 50 mL/min/1,73m2 . Pendant cette période, la poursuite de l’hydroxychloroquine, de l’azathioprine et des petites doses d’aspirine sont recommandées, tout en vérifiant le bon contrôle tensionnel et en évitant les antihypertenseurs fœto-toxiques. Pour finir, pour les patients qui vont développer une insuffisance rénale chronique, le traitement des conséquences métaboliques accompagnant la dysfonction rénale (ostéodystrophie rénale, troubles ioniques, anémie, hyperuricémie, etc.) nécessite souvent une collaboration multidisciplinaire entre l’interniste, le rhumatologue et le néphrologue, surtout s’il faut prévoir à moyen terme une épuration extra-rénale ou une transplantation rénale. 8. Conclusion L’atteinte rénale reste toujours l’un des défis majeurs de la prise en charge de la maladie lupique. Malgré les avancées considérables dans le domaine de la physiopathologie et de la génétique, nous ne sommes toujours pas en mesure de prédire la survenue d’une GN lupique ni de déterminer précisément son pronostic. Même s’il existe désormais un consensus dans la classification de ces atteintes rénales et dans les définitions à utiliser pour définir la rémission ou la rechute de la néphropathie, les résultats des études cliniques restent parfois étonnement variables, selon le groupe ethnique analysé ou les critères de réponse utilisés. L’arrivée de nouvelles molécules nous laisse espérer une diminution des effets iatrogènes de nos traitements, qui sont importants et lourds de conséquences dans cette population de patients jeunes. Néanmoins, tous les essais y compris les plus récents, révèlent que l’on ne parvient à une rémission complète de la néphropathie que dans 40 à 60 % des cas, durant les 6 premiers mois de traitement. L’arrivée des biothérapies, qui ont transformé l’évolution de certaines autres pathologies auto-immunes, n’a pas apporté de révolution dans le domaine de la néphropathie lupique. Ces résultats mitigés reflètent peut-être le fait que l’on n’a pas encore réussi à différencier les patients qui bénéficieraient le plus de tel ou tel protocole d’immunosuppression. L’avancée majeure attendue dans les prochaines années sera l’identification d’un ou de plusieurs biomarqueurs, immunologiques ou biochimiques, nous permettant de stratifier nos patients lupiques selon leur risque rénal et d’individualiser nos stratégies thérapeutiques. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare avoir rec¸u des indemnités pour conférence, de la part des laboratoires Roche. Références [1] Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771–82. [2] Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:797–808.

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A. Karras / La Revue de médecine interne 36 (2015) 98–106

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