Revue des Maladies Respiratoires (2014) 31, 173—180
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « SOINS DE SUPPORT EN ONCOLOGIE PULMONAIRE » Coordonnée par C. Chouaid
Prise en charge des complications cardiovasculaires des traitements en oncologie thoracique Management of the cardiovascular complications of treatment in thoracic oncology S. Ederhy a, A. Hollebecque b, N. Haddour a, C. Massard b, G. Fleury a, C. Ferte b, S. Adavane a, B. Besse b, F. Boccara a, J.-C. Soria b, A. Cohen a,∗ a
Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, AP—HP, université Pierre-et-Marie-Curie [UPMC], Paris-Sorbonne, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France b SITEP, département de médecine, institut Gustave-Roussy, 114, rue Edouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France Rec ¸u le 22 juillet 2013 ; accepté le 3 septembre 2013 Disponible sur Internet le 31 janvier 2014
MOTS CLÉS Chimiothérapie ; Anti-angiogénique ; Hypertension artérielle ; Insuffisance cardiaque
∗
Résumé La prise en charge des patients atteints de tumeurs bronchopulmonaires repose sur des chimiothérapies conventionnelles et/ou thérapies moléculaires ciblées. La prescription de ces chimiothérapies peut s’accompagner de complications cardiovasculaires. L’insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle, les événements thrombo-emboliques veineux ou artériels représentent les principales complications dont la fréquence varie en fonction de la molécule administrée. La prise en charge de ces complications est actuellement peu codifiée et doit tenir compte du pronostic oncologique du patient. © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la SPLF.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Cohen).
0761-8425/$ — see front matter © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la SPLF. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.09.021
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KEYWORDS Chemotherapy; Anti-angiogenic; Arterial hypertension; Congestive heart failure
S. Ederhy et al.
Summary The management of patients suffering from bronchial and lung tumors depends on conventional chemotherapy and/or targeted molecular therapies. The prescription of these chemotherapies may be accompanied by cardiovascular complications, principally congestive heart failure, arterial hypertension and arterial or venous thrombo-embolism, the frequency of which varies with the molecule administered. The management of these complications is currently poorly standardized and should take account of the patient’s oncological prognosis. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of SPLF.
Introduction La prise en charge des patients atteints de cancers bronchopulmonaires a connu d’important progrès avec l’introduction successive des anthracyclines et plus récemment des anti-angiogéniques. Ces chimiothérapies s’accompagnent cependant d’une toxicité cardiaque et vasculaire non négligeable pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital [1]. L’insuffisance cardiaque liée aux anthracyclines, représente une des complications des plus préoccupantes car elle est en général irréversible, insensible au traitement et associée à une mortalité accrue [2]. Les anti-angiogéniques sont des molécules d’introduction plus récente et ont modifié la prise en charge des patients atteints de cancer bronchopulmonaire. Ces molécules, bien qu’ayant comme principale cible les récepteurs exprimés au niveau de la tumeur, ne sont pas dépourvus d’effets secondaires sur les lignées cellulaires non cancéreuses. De manière quasi constante et quel que soit l’anti-angiogénique considéré, une toxicité cutanée, digestive et hématologique sont notées [3,4]. La toxicité cardiaque, dont la fréquence varie en fonction de la molécule prescrite, peut s’exprimer par une hypertension artérielle [HTA], une dysfonction ventriculaire gauche symptomatique ou non, des événements thrombo-emboliques artériels et veineux et un allongement de l’intervalle QT [5]. Les molécules discutées correspondent à celles le plus souvent utilisées en oncologie thoracique.
Les anthracyclines L’efficacité des anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine, épirubicine et idarubicine) est établie pour la prise en charge d’une grande variété de tumeurs solides dont les cancers bronchopulmonaires. L’incidence de la cardiotoxicité varie entre 3 et 26 % dans les populations adultes mais peut atteindre dans la population pédiatrique 71 % des patients traités [2].
Toxicité cardiaque des anthracyclines La toxicité cardiaque des anthracyclines comporte quatre phases. La toxicité précoce ou aiguë survient chez moins de 1 % des patients, en général immédiatement après la perfusion de la chimiothérapie et se traduit par une dysfonction ventriculaire gauche aiguë réversible [6]. La toxicité cardiaque peut aussi apparaître dans la première année (phase
chronique) de traitement et touche environ 2 % des patients. La phase tardive survient au-delà d’un an après la fin du traitement, atteignant de 1 à 5 % des patients, et entraîne une cardiomyopathie dilatée associée ou non à des symptômes d’insuffisance cardiaque. Une toxicité cardiaque peut apparaître 10 à 20 ans (phase retardée) après la fin du traitement, peut être longtemps asymptomatique et/ou être révélée par une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche [6]. La dose cumulative d’anthracycline administrée joue un rôle important dans le risque d’apparition d’une insuffisance cardiaque. Selon Von Hoff [7], ce risque est de 3 % en dessous de 400 mg/m2 , de 7 % à la dose de 550 mg/m2 et de 18 % à la dose de 700 mg/m2 . Swain a réactualisé ces données, rapportant des incidences plus élevées d’événements variant de 26 % à la dose de 550 mg/m2 à 48 % pour une dose cumulée de 700 mg/m2 [8]. Outre la dose cumulée, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés tels que les âges extrêmes de la vie (< 15 ans, > 65 ans), le sexe féminin, une irradiation médiastinale préalable, une hypertension artérielle, une cardiopathie ischémique ou valvulaire [7]. Les recommandations actuelles [9] sont en faveur d’une limitation des doses administrées à moins de 550 mg/m2 .
Recommandations à propos des anthracyclines Alexander [10] a proposé, à partir d’une série rétrospective, des recommandations visant à diminuer l’incidence de l’insuffisance cardiaque sous anthracyclines. La Société franc ¸aise de cardiologie a, par ailleurs, publié des recommandations directement inspirées de ces premières données de la littérature [11]. La stratégie actuellement recommandée consiste à surveiller et mesurer de fac ¸on régulière la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients traités par anthracyclines et à proposer un arrêt du traitement lors de l’apparition d’une dysfonction VG, attestée par la combinaison d’une FEVG inférieure à 50 %, et une diminution d’au moins de 10 unités de la FEVG par rapport à la valeur initiale. La FEVG peut être mesurée par échocardiographie transthoracique ou par méthode isotopique. Les principaux éléments de ces recommandations sont les suivants : • tous les patients doivent bénéficier d’une échocardiographie à l’état basal ou avant la dose de 100 mg/m2 ; • les patients présentant une FEVG < 30 % ne doivent pas être traités par anthracyclines ; • les patients présentant une FEVG entre 30 et 50 % peuvent débuter un traitement par anthracyclines au prix d’une
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies surveillance rapprochée devant être effectuée à chaque cycle ; • les patients ayant une FEVG > 50 % peuvent débuter un traitement par anthracycline avec une surveillance régulière ; • une 2e évaluation de la FEVG est recommandée après des doses cumulées se situant entre 250 et 300 mg/m2 puis chez les patients présentant des facteurs de risque à 400 mg/m2 , et à une dose cumulée de 450 mg/m2 en l’absence de facteurs de risques. Au-delà de ces doses, une évaluation cardiaque est nécessaire à chaque cycle. Ces recommandations déjà anciennes sont très limitées dans leur champ d’application car elles ne fournissent aucune alternative en dehors de l’arrêt de la chimiothérapie, ne précisent pas la place des bêtabloquants, des IEC et de la troponine dans la prise en charge. Sept études évaluant la place de la troponine pour prédire la survenue d’une dysfonction VG sous anthracyclines ont été publiées [12]. Trente à trente-cinq pour cent des patients inclus ont présenté une élévation significative de la troponine au cours d’une chimiothérapie comportant des anthracyclines [12]. Ces études sont concordantes pour montrer qu’une élévation de la troponine précède de 3 à 4 mois l’altération de la FEVG et que le pic de troponine est corrélé à la sévérité de la dysfonction VG. Des dosages répétés de troponine négative permettent d’affirmer avec une très bonne valeur prédictive négative l’absence de complications cardiaque au cours du suivi [13]. Enfin, les patients présentant une élévation de troponine au cours d’une chimiothérapie par anthracyclines et recevant des IEC ont un taux d’événements cardiovasculaires et de dysfonction VG très faible comparativement aux patients ayant une élévation de la troponine et ne recevant pas d’IEC [14]. • La cardiotoxicité des anthracyclines est de 3 à 26 % chez l’adulte et peut atteindre 71 % chez l’enfant. • Elle est rarement précoce ou aiguë (immédiatement après la perfusion de la chimiothérapie) mais survient plutôt au-delà d’un an, avec cardiomyopathie dilatée (1 à 5 % des patients). • Elle peut aussi survenir de fac ¸on retardée, avec insuffisance cardiaque ou dysfonction ventriculaire gauche, 10 à 20 ans après la fin du traitement. • Le taux de troponine est un bon marqueur du risque de dysfonction cardiaque. Son élévation précède de 3 à 4 mois l’altération de la fraction d’ejction et son pic est corrélé à la sévérité de la dysfonction ventriculaire gauche. • L’administration d’inhibiteurs d’enzyme de conversion en présence d’une élévation de la troponine diminue notablement le risque de dysfonction ventriculaire gauche.
Étoposide L’hypotension artérielle et les épisodes d’ischémie myocardique sont les deux événements les plus fréquemment rencontrés au décours de la prescription d’étoposide [15].
175 Les modalités de l’injection (injection rapide), l’âge, une radiothérapie médiastinale ou une chimiothérapie concomitante semblent être à l’origine d’une majoration des événements coronariens au sein des patients recevant cette chimiothérapie [15]. • L’étoposide risque d’induire une hypotension artérielle et des épisodes d’ischémie myocardique
Les agents alkylants L’utilisation des agents alkylants peut se compliquer d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle, de myocardite, d’arythmie cardiaque et de rares cas de fibrose endomyocardique notamment pour le busulfan [16].
Cisplatine La toxicité cardiaque liée au cisplatine est caractérisée par des cas d’ischémie myocardique, d’hypertension artérielle ou d’insuffisance cardiaque. Les cas d’insuffisance cardiaque sont majorés chez les sujets âgés et après radiothérapie thoracique [17]. La prescription de cisplatine est associée à une majoration des événements thrombo-embolique. Dans une étude rétrospective portant sur 271 patients, 12,9 % des patients vont présenter une thrombose veineuse profonde, survenant dans 75 % des cas dans les deux semaines suivant le début de la chimiothérapie [17].
Moutarde à l’azote Bien que peu utilisé en oncologie thoracique, le cyclophosphamide peut entraîner une toxicité cardiaque. L’insuffisance cardiaque a été décrite chez 7 à 28 % des patients recevant cette molécule. En outre les manifestations cardiaques peuvent aller de l’épanchement péricardique à la myopéricardite. Le risque de toxicité cardiaque du cyclophosphamide semble être lié à la dose administrée et survient en général dans les 10 premiers jours de la chimiothérapie [18]. Les mécanismes de cette toxicité sont mal établis mais pourraient résulter de lésions endothéliales directes puis d’une extravasation de toxiques métaboliques entraînant des lésions du cardiomyocyte, une hémorragie interstitielle et un œdème. Des micro-embols capillaires ainsi que des spasmes coronaires ont aussi été décrits.
Poisons du fuseau Paclitaxel Les principales toxicités cardiaques survenant lors de la prescription de cette thérapie sont représentées par des épisodes de bradycardie, de troubles conductifs de haut degré, d’extrasystoles ventriculaires, de tachycardie ventriculaire et d’ischémie myocardique [19]. L’incidence des épisodes de bradycardie varie dans la littérature de 0,1 à 31 %, survenant en général dans la ou les premières heures de perfusion [19].
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S. Ederhy et al.
Rowinski, dans une revue colligeant les événements cardiovasculaires survenant sous paclitaxel, a montré que l’ischémie myocardique survenait chez 5 % des patients. Les mécanismes et déterminants de cette toxicité ne sont pas clairement identifiés [19].
capillaire, une altération structurale des microvaisseaux et une augmentation de l’activité sympathique adrénergique [26].
Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
L’incidence de l’insuffisance cardiaque rapportée sous bévacizumab varie de 1,7 % à 3 %. La toxicité cardiaque du bévacizumab peut être potentialisée ou majorée par l’administration préalable de chimiothérapie telle que les anthracyclines, la mitoxantrone et la capécitabine. Dans une étude de phase 3, tous les cas de dysfonction ventriculaire gauche observée sous bévacizumab concernaient les patients ayant rec ¸u préalablement des anthracyclines (2,6 % des patients) [27]. Les mécanismes de l’insuffisance cardiaque sous bévacizumab peuvent être liés en partie à une HTA mal contrôlée et/ou à l’inhibition du VEGF.
Les vinca-alcaloïdes peuvent entraîner des modifications de l’ECG, des syndromes coronaires et des spasmes coronaires [20].
Anti-angiogéniques Les anti-angiogéniques actuellement utilisés en oncologique thoracique ont pour principale cible le VEGF circulant ou sont dirigés contre le récepteur au VEGF [21].
Bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le VEGF-A ayant démontré sa capacité d’inhibition de la croissance tumorale et de la dissémination métastatique [21]. Il entraîne dès les faibles doses une neutralisation du VEGF circulant. Les principaux effets secondaires et toxicités décrits sous bévacizumab sont avec des fréquences variables l’hypertension artérielle, une majoration des événements thrombo-emboliques veineux et artériels, et des épisodes d’ischémie myocardique.
Hypertension artérielle L’hypertension artérielle représente la principale complication du bévacizumab qui peut survenir dans 22 à 36 % des cas incluant 5 % de forme sévère. Le risque d’HTA est multiplié par 3 à faible dose et par 7,5 fois à forte dose [22]. De rares cas d’encéphalopathie hypertensive ou d’hémorragie méningée ont aussi été rapportés [22]. Il s’agit d’une HTA généralement dose-dépendante, apparaissant dès les premières semaines, rendant difficile le contrôle de l’HTA chez des patients déjà hypertendu [22]. Dans les études de phases 1 et 2 ayant évalué la sécurité d’administration du bévacizumab, l’hypertension artérielle est décrite à des paliers de 3 à 10 mg/kg. Près de 11 % des patients ont développé une HTA ≥ à un grade 3 selon la classification CTC [23]. Un cas d’encéphalopathie hypertensive entraînant le décès du patient a été décrit [24]. Dans les études de phases 2 ayant évalué le bévacizumab en association avec d’autres chimiothérapies conventionnelles ou anti-angiogéniques, la fréquence de l’hypertension artérielle est rapportée avec une fréquence variant de 0 à 28 %. Le délai médian d’apparition de l’hypertension artérielle est de 4,5 à 6 mois. L’inhibition du VEGF ou de ses voies de signalisation peut entraîner une hypertension par une inhibition des effets vasomoteurs du VEGF mais aussi par une raréfaction de la microcirculation [25]. De plus, l’inhibition de la NO synthase endothéliale entraîne une réduction de la libération de NO par les cellules endothéliales en réponse à différents stimulus se traduisant par une altération de la vasodilatation endothéliale dépendante, une raréfaction artériolaire et
Toxicité cardiaque
Événements thrombo-emboliques Les événements artériels thrombo-emboliques surviennent plus fréquemment chez les patients traités par bévacizumab. Dans une analyse regroupant 1745 patients issus de cinq études randomisées de phase 3 réalisées dans le cancer colique métastasé, le cancer pulmonaire et le cancer du sein métastasé, l’incidence globale des événements thrombo-emboliques était de 3,8 % [28]. L’incidence des syndromes coronaires aigus était de 1,5 % dans le groupe bévacizumab et de 1 % dans le groupe contrôle [29]. Ces événements peuvent survenir à n’importe quel moment avec cependant une médiane de survenue d’approximativement 3 mois, et ne sont pas liées à une dose ou une dose cumulée. Un âge > 65 ans et des antécédents d’événements artériels thrombo-emboliques ont été identifiés comme des facteurs de risque de survenue [29]. Une méta-analyse de 15 essais randomisés a démontré une majoration de l’incidence des événements thromboemboliques veineux (RR = 1,33, p < 0,001) [29]. La majoration des événements thrombo-emboliques sous bévacizumab serait liée à une diminution des capacités de régénération des cellules endothéliales, à une exposition du collagène sous-endothélial et une activation du facteur tissulaire.
VEGF trap La prescription de l’erlotinib est associée à une majoration des événements thrombo-emboliques et des épisodes d’ischémie myocardique. Les épisodes de thrombose veineuse profonde ont été rapportés chez 3,9 % des patients recevant de l’erlotinib comparativement à 1,2 % n’en recevant pas [30]. • Les agents alkylants peuvent provoquer une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle, une myocardite, une arythmie cardiaque et de rares fibroses endomyocardiques.
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies Tableau 1 Incidence des épisodes d’insuffisance cardiaque en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Doxorubicine Épirubicine Idarubicine Cyclophosphamide Docétaxel Bévacizumab Sunitinib
3 à 26 % 0,9 à 3,3 % 5 à 18 % 7 à 28 % 2,3 à 8 % 1,7 à 3 % 2,7 à 11 %
Prise en charge de l’insuffisance cardiaque Le Tableau 1 décrit l’incidence cumulée des épisodes d’insuffisance cardiaque et des différentes molécules potentiellement responsables de cette toxicité. Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations des sociétés savantes de cardiologie ou de cancérologie quant à la prise en charge de l’insuffisance cardiaque symptomatique ou non chez un patient recevant une chimiothérapie par anthracycline ou anti-angiogénique. Les recommandations de l’ACC/AHA en l’absence de recommandation spécifiques dans ce domaine indiquent que la prise en charge doit être guidée par la classification NYHA [31].
Dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (NYHA 1) Selon les recommandations les plus récentes de l’ACC/AHA, les patients atteints de cancer et asymptomatiques recevant une chimiothérapie constituent un groupe à haut risque de développer une insuffisance cardiaque [31]. Il est conseillé dans cette population de traiter de manière intensive les facteurs de risque cardiovasculaire, de modifier le style de vie et de traiter l’hypertension artérielle [31]. Les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique durant un traitement par anthracycline ou thérapeutiques moléculaires ciblées doivent être adressés au cardiologue. Les patients développant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique inférieure à 50 % sous traitement anti-angiogénique ou anthracycline, doivent recevoir un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion. La chimiothérapie par anthracycline ou par une thérapie ciblée doit être arrêtée. La reprise de la chimiothérapie n’est pas recommandée en cas de prescription d’anthracyclines. Même si les données de la littérature sont relativement pauvres sur ce sujet, la reprise d’un traitement antiangiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC peut se discuter au cas par cas.
Patients symptomatiques avec dysfonction ventriculaire gauche (NYHA 2 à 4) Les patients présentant une insuffisance cardiaque durant un traitement par thérapies moléculaires ciblées ou anthracyclines doivent être adressés au cardiologue afin d’être évalué par une échographie cardiaque qui permettra de décrire la cardiopathie structurale sous-jacente
177 (ischémique, dilatée ou valvulaire) et de mesurer la fraction d’éjection du ventricule gauche. Lorsque le patient est en inflation hydrosodée, un traitement initial par voie intraveineuse associant diurétiques et dérivés nitrés sera prescrit. Une fois la rétention hydrosodée résolue, un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être débuté. Quatre semaines après la phase congestive, un bêtabloquant peut être associé à l’inhibiteur de l’enzyme de conversion et ce une fois que le patient est redevenu asymptomatique et apparaît stable. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les bêtabloquants doivent être débutés à faibles doses. La posologie doit être augmentée progressivement, le but étant d’atteindre une posologie maximale tolérée. La fonction rénale, la kaliémie, la pression artérielle, les signes d’insuffisance cardiaque doivent être monitorés de manière précise durant la titration des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des bêtabloquants. Les anti-aldostérone (spironolactone) sont indiqués en classe 3 et 4 de la NYHA en association avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les bêtabloquants et les diurétiques [31]. Même si les données de la littérature sont relativement pauvres sur ce sujet, il est possible de reprendre le traitement anti-angiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC et bêtabloquant [3]. Par contre, la prise d’une chimiothérapie par anthracycline n’est pas recommandée. • La prise en charge de l’insuffisance cardiaque survenant sous anthracycline ou anti-angiogénique doit être guidée par la classification NYHA. • Une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique durant un traitement par anthracycline ou thérapeutiques moléculaires ciblées doit être adressée au cardiologue. • Une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique inférieure à 50 % sous traitement antiangiogénique ou anthracycline, doit être traitée par inhibiteur de l’enzyme de conversion et arrêt de la chimiothérapie par anthracycline ou thérapeutique moléculaire ciblée. • Les insuffisances cardiaques survenant au cours d’un traitement par thérapies moléculaires ciblées ou anthracyclines doivent être adressées au cardiologue. • En cas de rétention hydrosodée, on administre un traitement initial associant diurétiques et dérivés nitrés IV, puis on débute un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. • On peut reprendre le traitement anti-angiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC et bêtabloquant, mais non une chimiothérapie par anthracycline.
Prise en charge de l’hypertension artérielle Le Tableau 2 décrit l’incidence de l’hypertension artérielle en fonction des différentes molécules potentiellement responsable de cette toxicité.
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Tableau 2 Incidence de l’hypertension artérielle en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Bévacizumab Sorafénib Sunitinib
4 à 35 % 17 à 43 % 5 à 47 %
Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations spécifiques quant a la prise en charge de l’HTA chez les patients recevant une thérapeutique moléculaire ciblée. L’incidence de l’HTA sous thérapeutique moléculaire ciblée est difficile a préciser car elle découle de la classification CTCAE et non des définitions retenues par les sociétés savantes (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg). Cette HTA est dose-dépendante, apparaît dès les premières semaines de traitement, est généralement asymptomatique et s’accompagne rarement de complications cardiovasculaire. Cependant, de rares cas d’encéphalopathie postérieure réversible ont été décrits. Idéalement, la mesure de la pression artérielle doit être effectuée dans le mois qui précède l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée soit au cabinet, soit par une MAPA. Ces mesures constituent la base de la prise en charge. Un traitement antihypertenseur peut être débuté si la PAS est ≥ 140 mmHg et/ou la PAS ≥ 90 mmHg [32]. Si la mesure de la pression artérielle n’a pu être effectuée que le jour de l’administration, les chiffres constatés ne peuvent servir ou guider la prise en charge. Ainsi, l’administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée ne doit pas être retardée ou différée sur la seule constations de chiffre tensionnels élevés le jour de l’administration. Cependant, la découverte d’une HTA symptomatique (angor, œdème aigu du poumon, AVC) constitue l’une des rares situations pour laquelle la thérapeutique moléculaire ciblée ne peut être administrée. L’ensemble des classes thérapeutiques des antihypertenseurs actuellement disponible peut être utilisé pour le traitement à l’exception des inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem) en raison de leurs interactions avec le cytochrome CYP3A4 [23]. Parallèlement, à la mesure de la pression artérielle, l’évaluation de la fonction rénale, la recherche d’une protéinurie et la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) est incontournable avant l’administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée et notamment du bévacizumab. L’existence d’une protéinurie ≥ 3 g/24 h ou d’un DFG < 30 mL/min contre-indique au moins transitoirement l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée sans avis préalable du néphrologue. Une protéinurie < 3 g/24 h et ou un DFG compris entre 30 et 60 mL/min permettent l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée sous couvert d’un avis néphrologique. Celle-ci peut être administrée sans avis néphrologique si le DFG est > 60 mL/min et la protéinurie < à 1 g/24 h [31].
• Si une HTA n’est détectée que le jour de l’administration, les chiffres tensionnels constatés ne peuvent servir ou guider la prise en charge et la thérapeutique moléculaire ciblée peut être administrée, sauf si l’HTA est symptomatique. • Parmi les antihypertenseurs, il faut éviter les inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem). • Avant administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée, il faut évaluer la fonction rénale, rechercher une protéinurie et mesurer le débit de filtration glomérulaire (DFG), pour adapter la prise en charge.
Prise en charge des événements thrombo-emboliques artériel et veineux Les Tableaux 3 et 4 décrivent l’incidence cumulée d’ischémie myocardique et thrombo-embolique en fonction des différentes molécules potentiellement responsables de cette toxicité. Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations des sociétés savantes ou de consensus quant au bilan cardiovasculaire préthérapeutique au type de surveillance et au rythme de la surveillance à réaliser chez un patient devant bénéficier d’une thérapeutique moléculaire ciblée associée à une majoration des accidents thrombotiques. Il n’existe aucun facteur prédictif clinique, biologique ou échocardiographique permettant d’identifier une population à risque de développer un accident thrombotique sous thérapeutique moléculaire ciblée. L’initiation des traitements anti-angiogéniques nécessite une évaluation préalable du rapport bénéfice/risque. L’évaluation cardiovasculaire préthérapeutique doit comprendre une anamnèse personnelle et familiale, la recherche de facteur de risque cardiovasculaire, un examen clinique complet avec prise de pression artérielle. Le bilan paraclinique doit comporter un ECG. Un dosage de la troponine ne peut être recommandé de manière systématique dans le bilan préthérapeutique.
Tableau 3 Incidence des épisodes d’ischémie myocardique en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Paclitaxel Docétaxel Bévacizumab Sorafénib Erlotinib
1à 5% 1,7 % 0,6 à 1,5 % 2,7 à 3 % 2,3
Tableau 4 Incidence des événements thromboemboliques en fonction de la chimiothérapie utilisée. Chimiothérapie
Incidence
Cisplatine Erlotinib
8,5 % 3,9 à 11 %
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies Un avis cardiologique est nécessaire avant de débuter une thérapeutique moléculaire ciblée pour les patients aux antécédents cardiovasculaires (cardiopathie ischémique, AVC, AOMI). Une thérapeutique moléculaire ciblée ne peut être débutée chez les patients symptomatiques au plan coronaire ou neurologique ou pour les patients présentant une anomalie de l’ECG. Ces patients représentent un groupe à risques de complications et doivent donc être évalués par un cardiologue avec l’objectif d’être stabilisé. Les patients déjà traités par aspirine peuvent bénéficier d’un traitement anti-angiogénique sans augmentation significative du risque hémorragique. • Il n’existe aucun facteur prédictif clinique, biologique ou échocardiographique permettant d’identifier une population à risque de développer un accident thrombotique sous thérapeutique moléculaire ciblée. • Il faut demander un avis cardiologique avant de débuter une thérapeutique moléculaire ciblée s’il existe des antécédents cardiovasculaires. • Tout symptôme coronarien ou neurologique et toute anomalie de l’ECG contre-indiquent la mise en œuvre d’une thérapeutique moléculaire ciblée et doivent d’abord être traités.
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POINTS ESSENTIELS • Tout antécédent cardiovasculaire nécessite un avis cardiologique avant administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée. • Les anthracyclines peuvent induire une insuffisance cardiaque en général irréversible, réfractaire et majorant la mortalité. • Sur le plan cardiovasculaire, les anti-angiogéniques peuvent provoquer une hypertension artérielle, une dysfonction ventriculaire gauche, des accidents thrombo-embolique artériels et veineux et un allongement de l’intervalle QT. • La prise en charge d’une insuffisance cardiaque doit se faire en coordination étroite avec les cardiologues. • La prise en charge d’une HTA n’a rien de particulier, mais il faut éviter les inhibiteurs calciques.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références Accidents thrombotiques artériels sous anti-angiogéniques Les patients présentant un syndrome coronaire aigu (SCA) doivent être dirigés vers un service de cardiologie. La prise en charge d’un SCA repose sur une prescription d’un traitement antithrombotique (aspirine, clopidogrel, HBPM) et anti-ischémique (bêtabloquant, dérivés nitrés). Les explorations complémentaires reposent essentiellement sur la réalisation d’une coronarographie réalisée soit en urgence (SCA avec sus-décalage du segment ST) ou de manière différée (SCA sans sus-décalage du ST). Ces explorations doivent faire l’objet d’une discussion entre l’équipe cardiologique et oncologique. Elles seront discutées au cas par cas en fonction de l’espérance de vie du patient et des comorbidités. La reprise d’un traitement par anti-angiogénique ayant entraîné une complication cardiovasculaire est possible après prise en charge cardiologique mais doit faire l’objet d’une discussion multidisciplinaire prenant en compte la gravité de l’événement cardiaque, sa réversibilité sous traitement cardiaque, l’espérance de vie du patient ainsi que l’efficacité attendue de la thérapeutique moléculaire ciblée. • L’existence d’un syndrome coronarien aigu nécessite une charge pluridisciplinaire entre cardiologues et oncologues. • Il en est de même de la reprise d’un traitement par anti-angiogénique ayant entraîné une complication cardiovasculaire.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « SOINS DE SUPPORT EN ONCOLOGIE PULMONAIRE » Coordonnée par C. Chouaid
Prise en charge des complications cardiovasculaires des traitements en oncologie thoracique Management of the cardiovascular complications of treatment in thoracic oncology S. Ederhy a, A. Hollebecque b, N. Haddour a, C. Massard b, G. Fleury a, C. Ferte b, S. Adavane a, B. Besse b, F. Boccara a, J.-C. Soria b, A. Cohen a,∗ a
Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, AP—HP, université Pierre-et-Marie-Curie [UPMC], Paris-Sorbonne, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France b SITEP, département de médecine, institut Gustave-Roussy, 114, rue Edouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France Rec ¸u le 22 juillet 2013 ; accepté le 3 septembre 2013 Disponible sur Internet le 31 janvier 2014
MOTS CLÉS Chimiothérapie ; Anti-angiogénique ; Hypertension artérielle ; Insuffisance cardiaque
∗
Résumé La prise en charge des patients atteints de tumeurs bronchopulmonaires repose sur des chimiothérapies conventionnelles et/ou thérapies moléculaires ciblées. La prescription de ces chimiothérapies peut s’accompagner de complications cardiovasculaires. L’insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle, les événements thrombo-emboliques veineux ou artériels représentent les principales complications dont la fréquence varie en fonction de la molécule administrée. La prise en charge de ces complications est actuellement peu codifiée et doit tenir compte du pronostic oncologique du patient. © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la SPLF.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Cohen).
0761-8425/$ — see front matter © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la SPLF. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.09.021
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KEYWORDS Chemotherapy; Anti-angiogenic; Arterial hypertension; Congestive heart failure
S. Ederhy et al.
Summary The management of patients suffering from bronchial and lung tumors depends on conventional chemotherapy and/or targeted molecular therapies. The prescription of these chemotherapies may be accompanied by cardiovascular complications, principally congestive heart failure, arterial hypertension and arterial or venous thrombo-embolism, the frequency of which varies with the molecule administered. The management of these complications is currently poorly standardized and should take account of the patient’s oncological prognosis. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of SPLF.
Introduction La prise en charge des patients atteints de cancers bronchopulmonaires a connu d’important progrès avec l’introduction successive des anthracyclines et plus récemment des anti-angiogéniques. Ces chimiothérapies s’accompagnent cependant d’une toxicité cardiaque et vasculaire non négligeable pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital [1]. L’insuffisance cardiaque liée aux anthracyclines, représente une des complications des plus préoccupantes car elle est en général irréversible, insensible au traitement et associée à une mortalité accrue [2]. Les anti-angiogéniques sont des molécules d’introduction plus récente et ont modifié la prise en charge des patients atteints de cancer bronchopulmonaire. Ces molécules, bien qu’ayant comme principale cible les récepteurs exprimés au niveau de la tumeur, ne sont pas dépourvus d’effets secondaires sur les lignées cellulaires non cancéreuses. De manière quasi constante et quel que soit l’anti-angiogénique considéré, une toxicité cutanée, digestive et hématologique sont notées [3,4]. La toxicité cardiaque, dont la fréquence varie en fonction de la molécule prescrite, peut s’exprimer par une hypertension artérielle [HTA], une dysfonction ventriculaire gauche symptomatique ou non, des événements thrombo-emboliques artériels et veineux et un allongement de l’intervalle QT [5]. Les molécules discutées correspondent à celles le plus souvent utilisées en oncologie thoracique.
Les anthracyclines L’efficacité des anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine, épirubicine et idarubicine) est établie pour la prise en charge d’une grande variété de tumeurs solides dont les cancers bronchopulmonaires. L’incidence de la cardiotoxicité varie entre 3 et 26 % dans les populations adultes mais peut atteindre dans la population pédiatrique 71 % des patients traités [2].
Toxicité cardiaque des anthracyclines La toxicité cardiaque des anthracyclines comporte quatre phases. La toxicité précoce ou aiguë survient chez moins de 1 % des patients, en général immédiatement après la perfusion de la chimiothérapie et se traduit par une dysfonction ventriculaire gauche aiguë réversible [6]. La toxicité cardiaque peut aussi apparaître dans la première année (phase
chronique) de traitement et touche environ 2 % des patients. La phase tardive survient au-delà d’un an après la fin du traitement, atteignant de 1 à 5 % des patients, et entraîne une cardiomyopathie dilatée associée ou non à des symptômes d’insuffisance cardiaque. Une toxicité cardiaque peut apparaître 10 à 20 ans (phase retardée) après la fin du traitement, peut être longtemps asymptomatique et/ou être révélée par une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche [6]. La dose cumulative d’anthracycline administrée joue un rôle important dans le risque d’apparition d’une insuffisance cardiaque. Selon Von Hoff [7], ce risque est de 3 % en dessous de 400 mg/m2 , de 7 % à la dose de 550 mg/m2 et de 18 % à la dose de 700 mg/m2 . Swain a réactualisé ces données, rapportant des incidences plus élevées d’événements variant de 26 % à la dose de 550 mg/m2 à 48 % pour une dose cumulée de 700 mg/m2 [8]. Outre la dose cumulée, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés tels que les âges extrêmes de la vie (< 15 ans, > 65 ans), le sexe féminin, une irradiation médiastinale préalable, une hypertension artérielle, une cardiopathie ischémique ou valvulaire [7]. Les recommandations actuelles [9] sont en faveur d’une limitation des doses administrées à moins de 550 mg/m2 .
Recommandations à propos des anthracyclines Alexander [10] a proposé, à partir d’une série rétrospective, des recommandations visant à diminuer l’incidence de l’insuffisance cardiaque sous anthracyclines. La Société franc ¸aise de cardiologie a, par ailleurs, publié des recommandations directement inspirées de ces premières données de la littérature [11]. La stratégie actuellement recommandée consiste à surveiller et mesurer de fac ¸on régulière la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients traités par anthracyclines et à proposer un arrêt du traitement lors de l’apparition d’une dysfonction VG, attestée par la combinaison d’une FEVG inférieure à 50 %, et une diminution d’au moins de 10 unités de la FEVG par rapport à la valeur initiale. La FEVG peut être mesurée par échocardiographie transthoracique ou par méthode isotopique. Les principaux éléments de ces recommandations sont les suivants : • tous les patients doivent bénéficier d’une échocardiographie à l’état basal ou avant la dose de 100 mg/m2 ; • les patients présentant une FEVG < 30 % ne doivent pas être traités par anthracyclines ; • les patients présentant une FEVG entre 30 et 50 % peuvent débuter un traitement par anthracyclines au prix d’une
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies surveillance rapprochée devant être effectuée à chaque cycle ; • les patients ayant une FEVG > 50 % peuvent débuter un traitement par anthracycline avec une surveillance régulière ; • une 2e évaluation de la FEVG est recommandée après des doses cumulées se situant entre 250 et 300 mg/m2 puis chez les patients présentant des facteurs de risque à 400 mg/m2 , et à une dose cumulée de 450 mg/m2 en l’absence de facteurs de risques. Au-delà de ces doses, une évaluation cardiaque est nécessaire à chaque cycle. Ces recommandations déjà anciennes sont très limitées dans leur champ d’application car elles ne fournissent aucune alternative en dehors de l’arrêt de la chimiothérapie, ne précisent pas la place des bêtabloquants, des IEC et de la troponine dans la prise en charge. Sept études évaluant la place de la troponine pour prédire la survenue d’une dysfonction VG sous anthracyclines ont été publiées [12]. Trente à trente-cinq pour cent des patients inclus ont présenté une élévation significative de la troponine au cours d’une chimiothérapie comportant des anthracyclines [12]. Ces études sont concordantes pour montrer qu’une élévation de la troponine précède de 3 à 4 mois l’altération de la FEVG et que le pic de troponine est corrélé à la sévérité de la dysfonction VG. Des dosages répétés de troponine négative permettent d’affirmer avec une très bonne valeur prédictive négative l’absence de complications cardiaque au cours du suivi [13]. Enfin, les patients présentant une élévation de troponine au cours d’une chimiothérapie par anthracyclines et recevant des IEC ont un taux d’événements cardiovasculaires et de dysfonction VG très faible comparativement aux patients ayant une élévation de la troponine et ne recevant pas d’IEC [14]. • La cardiotoxicité des anthracyclines est de 3 à 26 % chez l’adulte et peut atteindre 71 % chez l’enfant. • Elle est rarement précoce ou aiguë (immédiatement après la perfusion de la chimiothérapie) mais survient plutôt au-delà d’un an, avec cardiomyopathie dilatée (1 à 5 % des patients). • Elle peut aussi survenir de fac ¸on retardée, avec insuffisance cardiaque ou dysfonction ventriculaire gauche, 10 à 20 ans après la fin du traitement. • Le taux de troponine est un bon marqueur du risque de dysfonction cardiaque. Son élévation précède de 3 à 4 mois l’altération de la fraction d’ejction et son pic est corrélé à la sévérité de la dysfonction ventriculaire gauche. • L’administration d’inhibiteurs d’enzyme de conversion en présence d’une élévation de la troponine diminue notablement le risque de dysfonction ventriculaire gauche.
Étoposide L’hypotension artérielle et les épisodes d’ischémie myocardique sont les deux événements les plus fréquemment rencontrés au décours de la prescription d’étoposide [15].
175 Les modalités de l’injection (injection rapide), l’âge, une radiothérapie médiastinale ou une chimiothérapie concomitante semblent être à l’origine d’une majoration des événements coronariens au sein des patients recevant cette chimiothérapie [15]. • L’étoposide risque d’induire une hypotension artérielle et des épisodes d’ischémie myocardique
Les agents alkylants L’utilisation des agents alkylants peut se compliquer d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle, de myocardite, d’arythmie cardiaque et de rares cas de fibrose endomyocardique notamment pour le busulfan [16].
Cisplatine La toxicité cardiaque liée au cisplatine est caractérisée par des cas d’ischémie myocardique, d’hypertension artérielle ou d’insuffisance cardiaque. Les cas d’insuffisance cardiaque sont majorés chez les sujets âgés et après radiothérapie thoracique [17]. La prescription de cisplatine est associée à une majoration des événements thrombo-embolique. Dans une étude rétrospective portant sur 271 patients, 12,9 % des patients vont présenter une thrombose veineuse profonde, survenant dans 75 % des cas dans les deux semaines suivant le début de la chimiothérapie [17].
Moutarde à l’azote Bien que peu utilisé en oncologie thoracique, le cyclophosphamide peut entraîner une toxicité cardiaque. L’insuffisance cardiaque a été décrite chez 7 à 28 % des patients recevant cette molécule. En outre les manifestations cardiaques peuvent aller de l’épanchement péricardique à la myopéricardite. Le risque de toxicité cardiaque du cyclophosphamide semble être lié à la dose administrée et survient en général dans les 10 premiers jours de la chimiothérapie [18]. Les mécanismes de cette toxicité sont mal établis mais pourraient résulter de lésions endothéliales directes puis d’une extravasation de toxiques métaboliques entraînant des lésions du cardiomyocyte, une hémorragie interstitielle et un œdème. Des micro-embols capillaires ainsi que des spasmes coronaires ont aussi été décrits.
Poisons du fuseau Paclitaxel Les principales toxicités cardiaques survenant lors de la prescription de cette thérapie sont représentées par des épisodes de bradycardie, de troubles conductifs de haut degré, d’extrasystoles ventriculaires, de tachycardie ventriculaire et d’ischémie myocardique [19]. L’incidence des épisodes de bradycardie varie dans la littérature de 0,1 à 31 %, survenant en général dans la ou les premières heures de perfusion [19].
176
S. Ederhy et al.
Rowinski, dans une revue colligeant les événements cardiovasculaires survenant sous paclitaxel, a montré que l’ischémie myocardique survenait chez 5 % des patients. Les mécanismes et déterminants de cette toxicité ne sont pas clairement identifiés [19].
capillaire, une altération structurale des microvaisseaux et une augmentation de l’activité sympathique adrénergique [26].
Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
L’incidence de l’insuffisance cardiaque rapportée sous bévacizumab varie de 1,7 % à 3 %. La toxicité cardiaque du bévacizumab peut être potentialisée ou majorée par l’administration préalable de chimiothérapie telle que les anthracyclines, la mitoxantrone et la capécitabine. Dans une étude de phase 3, tous les cas de dysfonction ventriculaire gauche observée sous bévacizumab concernaient les patients ayant rec ¸u préalablement des anthracyclines (2,6 % des patients) [27]. Les mécanismes de l’insuffisance cardiaque sous bévacizumab peuvent être liés en partie à une HTA mal contrôlée et/ou à l’inhibition du VEGF.
Les vinca-alcaloïdes peuvent entraîner des modifications de l’ECG, des syndromes coronaires et des spasmes coronaires [20].
Anti-angiogéniques Les anti-angiogéniques actuellement utilisés en oncologique thoracique ont pour principale cible le VEGF circulant ou sont dirigés contre le récepteur au VEGF [21].
Bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le VEGF-A ayant démontré sa capacité d’inhibition de la croissance tumorale et de la dissémination métastatique [21]. Il entraîne dès les faibles doses une neutralisation du VEGF circulant. Les principaux effets secondaires et toxicités décrits sous bévacizumab sont avec des fréquences variables l’hypertension artérielle, une majoration des événements thrombo-emboliques veineux et artériels, et des épisodes d’ischémie myocardique.
Hypertension artérielle L’hypertension artérielle représente la principale complication du bévacizumab qui peut survenir dans 22 à 36 % des cas incluant 5 % de forme sévère. Le risque d’HTA est multiplié par 3 à faible dose et par 7,5 fois à forte dose [22]. De rares cas d’encéphalopathie hypertensive ou d’hémorragie méningée ont aussi été rapportés [22]. Il s’agit d’une HTA généralement dose-dépendante, apparaissant dès les premières semaines, rendant difficile le contrôle de l’HTA chez des patients déjà hypertendu [22]. Dans les études de phases 1 et 2 ayant évalué la sécurité d’administration du bévacizumab, l’hypertension artérielle est décrite à des paliers de 3 à 10 mg/kg. Près de 11 % des patients ont développé une HTA ≥ à un grade 3 selon la classification CTC [23]. Un cas d’encéphalopathie hypertensive entraînant le décès du patient a été décrit [24]. Dans les études de phases 2 ayant évalué le bévacizumab en association avec d’autres chimiothérapies conventionnelles ou anti-angiogéniques, la fréquence de l’hypertension artérielle est rapportée avec une fréquence variant de 0 à 28 %. Le délai médian d’apparition de l’hypertension artérielle est de 4,5 à 6 mois. L’inhibition du VEGF ou de ses voies de signalisation peut entraîner une hypertension par une inhibition des effets vasomoteurs du VEGF mais aussi par une raréfaction de la microcirculation [25]. De plus, l’inhibition de la NO synthase endothéliale entraîne une réduction de la libération de NO par les cellules endothéliales en réponse à différents stimulus se traduisant par une altération de la vasodilatation endothéliale dépendante, une raréfaction artériolaire et
Toxicité cardiaque
Événements thrombo-emboliques Les événements artériels thrombo-emboliques surviennent plus fréquemment chez les patients traités par bévacizumab. Dans une analyse regroupant 1745 patients issus de cinq études randomisées de phase 3 réalisées dans le cancer colique métastasé, le cancer pulmonaire et le cancer du sein métastasé, l’incidence globale des événements thrombo-emboliques était de 3,8 % [28]. L’incidence des syndromes coronaires aigus était de 1,5 % dans le groupe bévacizumab et de 1 % dans le groupe contrôle [29]. Ces événements peuvent survenir à n’importe quel moment avec cependant une médiane de survenue d’approximativement 3 mois, et ne sont pas liées à une dose ou une dose cumulée. Un âge > 65 ans et des antécédents d’événements artériels thrombo-emboliques ont été identifiés comme des facteurs de risque de survenue [29]. Une méta-analyse de 15 essais randomisés a démontré une majoration de l’incidence des événements thromboemboliques veineux (RR = 1,33, p < 0,001) [29]. La majoration des événements thrombo-emboliques sous bévacizumab serait liée à une diminution des capacités de régénération des cellules endothéliales, à une exposition du collagène sous-endothélial et une activation du facteur tissulaire.
VEGF trap La prescription de l’erlotinib est associée à une majoration des événements thrombo-emboliques et des épisodes d’ischémie myocardique. Les épisodes de thrombose veineuse profonde ont été rapportés chez 3,9 % des patients recevant de l’erlotinib comparativement à 1,2 % n’en recevant pas [30]. • Les agents alkylants peuvent provoquer une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle, une myocardite, une arythmie cardiaque et de rares fibroses endomyocardiques.
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies Tableau 1 Incidence des épisodes d’insuffisance cardiaque en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Doxorubicine Épirubicine Idarubicine Cyclophosphamide Docétaxel Bévacizumab Sunitinib
3 à 26 % 0,9 à 3,3 % 5 à 18 % 7 à 28 % 2,3 à 8 % 1,7 à 3 % 2,7 à 11 %
Prise en charge de l’insuffisance cardiaque Le Tableau 1 décrit l’incidence cumulée des épisodes d’insuffisance cardiaque et des différentes molécules potentiellement responsables de cette toxicité. Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations des sociétés savantes de cardiologie ou de cancérologie quant à la prise en charge de l’insuffisance cardiaque symptomatique ou non chez un patient recevant une chimiothérapie par anthracycline ou anti-angiogénique. Les recommandations de l’ACC/AHA en l’absence de recommandation spécifiques dans ce domaine indiquent que la prise en charge doit être guidée par la classification NYHA [31].
Dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (NYHA 1) Selon les recommandations les plus récentes de l’ACC/AHA, les patients atteints de cancer et asymptomatiques recevant une chimiothérapie constituent un groupe à haut risque de développer une insuffisance cardiaque [31]. Il est conseillé dans cette population de traiter de manière intensive les facteurs de risque cardiovasculaire, de modifier le style de vie et de traiter l’hypertension artérielle [31]. Les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique durant un traitement par anthracycline ou thérapeutiques moléculaires ciblées doivent être adressés au cardiologue. Les patients développant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique inférieure à 50 % sous traitement anti-angiogénique ou anthracycline, doivent recevoir un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion. La chimiothérapie par anthracycline ou par une thérapie ciblée doit être arrêtée. La reprise de la chimiothérapie n’est pas recommandée en cas de prescription d’anthracyclines. Même si les données de la littérature sont relativement pauvres sur ce sujet, la reprise d’un traitement antiangiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC peut se discuter au cas par cas.
Patients symptomatiques avec dysfonction ventriculaire gauche (NYHA 2 à 4) Les patients présentant une insuffisance cardiaque durant un traitement par thérapies moléculaires ciblées ou anthracyclines doivent être adressés au cardiologue afin d’être évalué par une échographie cardiaque qui permettra de décrire la cardiopathie structurale sous-jacente
177 (ischémique, dilatée ou valvulaire) et de mesurer la fraction d’éjection du ventricule gauche. Lorsque le patient est en inflation hydrosodée, un traitement initial par voie intraveineuse associant diurétiques et dérivés nitrés sera prescrit. Une fois la rétention hydrosodée résolue, un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être débuté. Quatre semaines après la phase congestive, un bêtabloquant peut être associé à l’inhibiteur de l’enzyme de conversion et ce une fois que le patient est redevenu asymptomatique et apparaît stable. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les bêtabloquants doivent être débutés à faibles doses. La posologie doit être augmentée progressivement, le but étant d’atteindre une posologie maximale tolérée. La fonction rénale, la kaliémie, la pression artérielle, les signes d’insuffisance cardiaque doivent être monitorés de manière précise durant la titration des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des bêtabloquants. Les anti-aldostérone (spironolactone) sont indiqués en classe 3 et 4 de la NYHA en association avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les bêtabloquants et les diurétiques [31]. Même si les données de la littérature sont relativement pauvres sur ce sujet, il est possible de reprendre le traitement anti-angiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC et bêtabloquant [3]. Par contre, la prise d’une chimiothérapie par anthracycline n’est pas recommandée. • La prise en charge de l’insuffisance cardiaque survenant sous anthracycline ou anti-angiogénique doit être guidée par la classification NYHA. • Une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique durant un traitement par anthracycline ou thérapeutiques moléculaires ciblées doit être adressée au cardiologue. • Une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique inférieure à 50 % sous traitement antiangiogénique ou anthracycline, doit être traitée par inhibiteur de l’enzyme de conversion et arrêt de la chimiothérapie par anthracycline ou thérapeutique moléculaire ciblée. • Les insuffisances cardiaques survenant au cours d’un traitement par thérapies moléculaires ciblées ou anthracyclines doivent être adressées au cardiologue. • En cas de rétention hydrosodée, on administre un traitement initial associant diurétiques et dérivés nitrés IV, puis on débute un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. • On peut reprendre le traitement anti-angiogénique après normalisation de la FEVG et sous couvert d’un traitement par IEC et bêtabloquant, mais non une chimiothérapie par anthracycline.
Prise en charge de l’hypertension artérielle Le Tableau 2 décrit l’incidence de l’hypertension artérielle en fonction des différentes molécules potentiellement responsable de cette toxicité.
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S. Ederhy et al.
Tableau 2 Incidence de l’hypertension artérielle en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Bévacizumab Sorafénib Sunitinib
4 à 35 % 17 à 43 % 5 à 47 %
Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations spécifiques quant a la prise en charge de l’HTA chez les patients recevant une thérapeutique moléculaire ciblée. L’incidence de l’HTA sous thérapeutique moléculaire ciblée est difficile a préciser car elle découle de la classification CTCAE et non des définitions retenues par les sociétés savantes (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg). Cette HTA est dose-dépendante, apparaît dès les premières semaines de traitement, est généralement asymptomatique et s’accompagne rarement de complications cardiovasculaire. Cependant, de rares cas d’encéphalopathie postérieure réversible ont été décrits. Idéalement, la mesure de la pression artérielle doit être effectuée dans le mois qui précède l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée soit au cabinet, soit par une MAPA. Ces mesures constituent la base de la prise en charge. Un traitement antihypertenseur peut être débuté si la PAS est ≥ 140 mmHg et/ou la PAS ≥ 90 mmHg [32]. Si la mesure de la pression artérielle n’a pu être effectuée que le jour de l’administration, les chiffres constatés ne peuvent servir ou guider la prise en charge. Ainsi, l’administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée ne doit pas être retardée ou différée sur la seule constations de chiffre tensionnels élevés le jour de l’administration. Cependant, la découverte d’une HTA symptomatique (angor, œdème aigu du poumon, AVC) constitue l’une des rares situations pour laquelle la thérapeutique moléculaire ciblée ne peut être administrée. L’ensemble des classes thérapeutiques des antihypertenseurs actuellement disponible peut être utilisé pour le traitement à l’exception des inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem) en raison de leurs interactions avec le cytochrome CYP3A4 [23]. Parallèlement, à la mesure de la pression artérielle, l’évaluation de la fonction rénale, la recherche d’une protéinurie et la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) est incontournable avant l’administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée et notamment du bévacizumab. L’existence d’une protéinurie ≥ 3 g/24 h ou d’un DFG < 30 mL/min contre-indique au moins transitoirement l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée sans avis préalable du néphrologue. Une protéinurie < 3 g/24 h et ou un DFG compris entre 30 et 60 mL/min permettent l’administration de la thérapeutique moléculaire ciblée sous couvert d’un avis néphrologique. Celle-ci peut être administrée sans avis néphrologique si le DFG est > 60 mL/min et la protéinurie < à 1 g/24 h [31].
• Si une HTA n’est détectée que le jour de l’administration, les chiffres tensionnels constatés ne peuvent servir ou guider la prise en charge et la thérapeutique moléculaire ciblée peut être administrée, sauf si l’HTA est symptomatique. • Parmi les antihypertenseurs, il faut éviter les inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem). • Avant administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée, il faut évaluer la fonction rénale, rechercher une protéinurie et mesurer le débit de filtration glomérulaire (DFG), pour adapter la prise en charge.
Prise en charge des événements thrombo-emboliques artériel et veineux Les Tableaux 3 et 4 décrivent l’incidence cumulée d’ischémie myocardique et thrombo-embolique en fonction des différentes molécules potentiellement responsables de cette toxicité. Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations des sociétés savantes ou de consensus quant au bilan cardiovasculaire préthérapeutique au type de surveillance et au rythme de la surveillance à réaliser chez un patient devant bénéficier d’une thérapeutique moléculaire ciblée associée à une majoration des accidents thrombotiques. Il n’existe aucun facteur prédictif clinique, biologique ou échocardiographique permettant d’identifier une population à risque de développer un accident thrombotique sous thérapeutique moléculaire ciblée. L’initiation des traitements anti-angiogéniques nécessite une évaluation préalable du rapport bénéfice/risque. L’évaluation cardiovasculaire préthérapeutique doit comprendre une anamnèse personnelle et familiale, la recherche de facteur de risque cardiovasculaire, un examen clinique complet avec prise de pression artérielle. Le bilan paraclinique doit comporter un ECG. Un dosage de la troponine ne peut être recommandé de manière systématique dans le bilan préthérapeutique.
Tableau 3 Incidence des épisodes d’ischémie myocardique en fonction de la chimiothérapie prescrite. Chimiothérapie
Incidence
Paclitaxel Docétaxel Bévacizumab Sorafénib Erlotinib
1à 5% 1,7 % 0,6 à 1,5 % 2,7 à 3 % 2,3
Tableau 4 Incidence des événements thromboemboliques en fonction de la chimiothérapie utilisée. Chimiothérapie
Incidence
Cisplatine Erlotinib
8,5 % 3,9 à 11 %
Complications cardiovasculaires et chimiothérapies Un avis cardiologique est nécessaire avant de débuter une thérapeutique moléculaire ciblée pour les patients aux antécédents cardiovasculaires (cardiopathie ischémique, AVC, AOMI). Une thérapeutique moléculaire ciblée ne peut être débutée chez les patients symptomatiques au plan coronaire ou neurologique ou pour les patients présentant une anomalie de l’ECG. Ces patients représentent un groupe à risques de complications et doivent donc être évalués par un cardiologue avec l’objectif d’être stabilisé. Les patients déjà traités par aspirine peuvent bénéficier d’un traitement anti-angiogénique sans augmentation significative du risque hémorragique. • Il n’existe aucun facteur prédictif clinique, biologique ou échocardiographique permettant d’identifier une population à risque de développer un accident thrombotique sous thérapeutique moléculaire ciblée. • Il faut demander un avis cardiologique avant de débuter une thérapeutique moléculaire ciblée s’il existe des antécédents cardiovasculaires. • Tout symptôme coronarien ou neurologique et toute anomalie de l’ECG contre-indiquent la mise en œuvre d’une thérapeutique moléculaire ciblée et doivent d’abord être traités.
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POINTS ESSENTIELS • Tout antécédent cardiovasculaire nécessite un avis cardiologique avant administration d’une thérapeutique moléculaire ciblée. • Les anthracyclines peuvent induire une insuffisance cardiaque en général irréversible, réfractaire et majorant la mortalité. • Sur le plan cardiovasculaire, les anti-angiogéniques peuvent provoquer une hypertension artérielle, une dysfonction ventriculaire gauche, des accidents thrombo-embolique artériels et veineux et un allongement de l’intervalle QT. • La prise en charge d’une insuffisance cardiaque doit se faire en coordination étroite avec les cardiologues. • La prise en charge d’une HTA n’a rien de particulier, mais il faut éviter les inhibiteurs calciques.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références Accidents thrombotiques artériels sous anti-angiogéniques Les patients présentant un syndrome coronaire aigu (SCA) doivent être dirigés vers un service de cardiologie. La prise en charge d’un SCA repose sur une prescription d’un traitement antithrombotique (aspirine, clopidogrel, HBPM) et anti-ischémique (bêtabloquant, dérivés nitrés). Les explorations complémentaires reposent essentiellement sur la réalisation d’une coronarographie réalisée soit en urgence (SCA avec sus-décalage du segment ST) ou de manière différée (SCA sans sus-décalage du ST). Ces explorations doivent faire l’objet d’une discussion entre l’équipe cardiologique et oncologique. Elles seront discutées au cas par cas en fonction de l’espérance de vie du patient et des comorbidités. La reprise d’un traitement par anti-angiogénique ayant entraîné une complication cardiovasculaire est possible après prise en charge cardiologique mais doit faire l’objet d’une discussion multidisciplinaire prenant en compte la gravité de l’événement cardiaque, sa réversibilité sous traitement cardiaque, l’espérance de vie du patient ainsi que l’efficacité attendue de la thérapeutique moléculaire ciblée. • L’existence d’un syndrome coronarien aigu nécessite une charge pluridisciplinaire entre cardiologues et oncologues. • Il en est de même de la reprise d’un traitement par anti-angiogénique ayant entraîné une complication cardiovasculaire.
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