L’Encéphale (2013) 39, S162-S166
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
États mixtes et neuroimagerie Mixed states and neuroimaging A. Kaladjiana*, R. Belzeauxb, J.A. Micoulaud-Franchib, M. Cermolacceb, E. Fakrab, J.-M. Azorinb Pôle de psychiatrie des adultes, CHU Robert-Debré, Avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex, France Pôle universitaire de psychiatrie, Hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 09, France
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MOTS CLÉS État mixte ; Bipolaire ; Neuroimagerie
Résumé Malgré le nombre croissant d’études de neuroimagerie dans le trouble bipolaire au cours des dernières années, les régions cérébrales impliquées dans les dérèglements de l’humeur rencontrés dans cette maladie sont encore mal connues. Si certaines anomalies neurofonctionnelles semblent indépendantes de l’état thymique, d’autres ont été associées préférentiellement aux états maniaques ou dépressifs, impliquant notamment la région amygdalienne et d’autres régions limbiques ainsi que les régions frontales ventrales, avec une vraisemblable latéralisation hémisphérique de ces anomalies selon l’état thymique examiné. Très peu de travaux d’imagerie ont impliqué des patients bipolaires présentant un état mixte, ce qui rend plus difÀcile de relier des perturbations cérébrales fonctionnelles à un état thymique particulier. Néanmoins, les données obtenues jusqu’à présent étayent l’hypothèse d’une latéralisation des anomalies cérébrales en rapport avec la symptomatologie bipolaire, suggérant que des anomalies neurofonctionnelles préférentiellement situées dans les régions frontales ventrales et limbiques droites pourraient sous-tendre la composante dépressive, en association à des anomalies des régions analogues gauches pour la composante maniaque. L’identiÀcation de dysfonctionnements cérébraux qui pourraient expliquer l’émergence des symptômes mixtes apportera vraisemblablement des informations utiles pour mieux comprendre les rôles respectifs de chacun des hémisphères dans la physiopathologie du trouble bipolaire. © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Kaladjian). © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés.
États mixtes et neuroimagerie
KEYWORDS Mixed state; Bipolar; Neuroimaging
S163 Summary Despite the growing number of neuroimaging studies in bipolar disorder over the past years, the brain regions involved in mood dysregulation in this disease are still poorly understood. If some neurofunctional abnormalities seem to be independent of mood state, others were preferentially associated with mania or depression, involving the amygdala and other limbic regions as well as ventral frontal regions, with a likely hemispheric lateralization of these abnormalities according to the thymic state that was examined. Very few imaging studies became interested in bipolar patients in a mixed state, making it harder to connect brain malfunction to a given mood state. However, data obtained so far support the hypothesis of a lateralization of brain abnormalities in relation to bipolar symptomatology, suggesting that neurofonctional abnormalities preferentially located in the right ventral frontal and limbic areas may underlie the depressive component, associated with abnormalities of the left similar regions for the manic component. IdentiÀcation of brain dysfunctions that may explain the emergence of mixed symptoms will likely provide useful information to better understand the respective roles of each hemisphere in the pathophysiology of bipolar disorder. © L’Encéphale, Paris, 2013. All rights reserved.
Introduction Le concept d’état mixte dans la maladie bipolaire, état dans lequel coexistent des symptômes maniaques et dépressifs, soulève depuis plusieurs décennies de nombreuses questions sur la nature et les mécanismes de cette maladie. En effet, la présence simultanée de symptômes rapprochant manie et dépression, deux pôles qui s’opposent a priori par leur expression clinique, représente un des paradoxes fondamentaux de cette maladie. Les tentatives de classiÀcation successives se sont heurtées à cet écueil, sans pouvoir véritablement le surmonter, que l’approche adoptée soit catégorielle, où l’état mixte formerait un groupe d’expression clinique pouvant se distinguer des autres états de la maladie, ou bien dimensionnelle, où les différents états sont représentés sur un ou plusieurs axes avec possibilité d’une gradation entre ces états (voir article de Pringuey et coll. dans ce même numéro). La récente remise en cause des états mixtes en tant qu’entité nosographique à part entière dans le DSM 5, et les débats que cela suscite, en sont le reÁet le plus contemporain. Face aux difÀcultés auxquelles sont confrontées les approches classiques de classiÀcation en psychiatrie, qui reposent essentiellement sur la description clinique et épidémiologique, une question intéressante est de savoir si la neuroimagerie est d’un apport quelconque pour mieux répertorier les états mixtes au sein d’une nosographie. S’il semble légitime d’imaginer qu’une meilleure compréhension, au niveau cérébral, des mécanismes morbides des différentes maladies psychiatriques en faciliterait leur représentation conceptuelle, les différentes tentatives dans ce sens restent pour l’heure assez peu fructueuses, en raison probablement de la complexité des phénomènes étudiés et de l’absence de modèle clair sur le fonctionnement des circuits cérébraux qui contrôlent notre psychisme, nos émotions ou
nos comportements. Néanmoins, l’accumulation récente de données d’imagerie dans le trouble bipolaire favorise l’élaboration d’hypothèses sur les mécanismes cérébraux qui seraient en cause dans cette maladie. De nombreux travaux réalisés en neuroimagerie anatomique avaient déjà permis d’identiÀer des anomalies structurales, en rapport avec des modiÀcations pérennes du parenchyme cérébral [1]. Mais c’est surtout le développement de l’imagerie fonctionnelle qui a permis d’explorer les mécanismes en cause dans la maladie, en offrant la possibilité d’appréhender directement l’activité cérébrale liée aux perturbations cliniques qui y sont caractéristiques. Cette approche a également permis de distinguer les anomalies neurofonctionnelles selon les états de la maladie bipolaire, à savoir l’euthymie, l’état dépressif et la manie. Néanmoins, très peu de ces travaux se sont intéressés aux processus en cause dans les états mixtes. En outre, malgré leur originalité et l’intérêt de chacun de ces travaux lorsqu’il s’agit de rechercher des perturbations neurofontionnelles spéciÀques à un processus cognitif ou un état thymique particulier, leurs résultats restent difÀcilement interprétables lorsqu’ils sont considérés dans leur ensemble, ce qui entrave les tentatives de compréhension des mécanismes qui sont directement liées aux changements de l’humeur. Les résultats issus de ces travaux sont en effet très hétérogènes, impliquant différentes structures cérébrales avec des patterns d’anomalies d’activation ou de connectivité très variés, ce qui reÁète probablement la multiplicité des méthodologies et des paradigmes cognitifs utilisés. Dans un effort de synthèse, plusieurs méta-analyses portant sur les travaux de neuroimagerie dans le trouble bipolaire ont été réalisées, mettant en évidence des régions cérébrales dont les dysfonctions semblent préférentiellement associées à un ou plusieurs états thymiques [2-3]. Ainsi, il est fréquemment retrouvé une diminution d’activation du gyrus frontal inférieur droit dans le trouble bipolaire,
S164 indépendamment du processus cognitif étudié, même si elle semble plus marquée pendant la manie. En revanche, il existerait, au cours de l’état maniaque, et également en période euthymique, une hyperactivation des régions limbiques, notamment au sein du noyau amygdalien et du striatum limbique. De façon remarquable, malgré la grande disparité des résultats entre les études visées par ces métaanalyses, l’hyperactivation des régions limbiques semble préférentiellement latéralisée dans l’hémisphère gauche alors que le déÀcit d’activation frontale inférieure se situe plutôt à droite. Les anomalies fonctionnelles sont également plus soulignées dans l’état maniaque que dans la dépression, ceci en raison probablement du peu de travaux réalisés au cours de cette dernière, ainsi que de l’hétérogénéité de leurs résultats. Dans ce contexte, il reste difÀcile de repérer des changements neurofonctionnels en rapport avec chaque état thymique, euthymie, manie et dépression. De plus, très peu d’études de neuroimagerie se sont intéressées aux états mixtes, alors que l’exploration de cet état pourrait permettre de faire le lien entre les anomalies observées dans chacun des autres. Il est en effet tentant d’imaginer de façon spéculative que, du fait que l’état mixte est conçu comme la combinaison d’un état maniaque et d’un état dépressif, il pourrait associer les perturbations cérébrales fonctionnelles respectives de ces deux états.
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des états maniaques Plusieurs types de paradigme cognitif ont été utilisés en neuroimagerie pour détecter des anomalies cérébrales fonctionnelles chez les patients maniaques. Ces paradigmes se distinguent par leur capacité à solliciter les processus neuronaux qui sous-tendent les perturbations cliniques observées dans la manie. Ainsi, des paradigmes d’inhibition comportementale ou cognitive ont été utilisés pour explorer les mécanismes neurofonctionnels qui sous-tendent la désinhibition et l’impulsivité des patients maniaques, comme par exemple la tâche de Stroop ou les paradigmes de Go/ NoGo. L’utilisation de ces paradigmes en IRMf a notamment permis de révéler un déÀcit d’activation des régions frontales inférieures, impliquant assez régulièrement la région frontale ventrale droite [4-6]. De même, plusieurs travaux ayant utilisé des paradigmes émotionnels, comme ceux qui consistent à induire des émotions à l’aide d’expressions faciales, ont retrouvé des anomalies neurofonctionnelles qui pourraient sous-tendre la dysrégulation émotionnelle de ces patients. Les anomalies retrouvées impliquent plusieurs régions limbiques, striatales et frontales, avec une variabilité régionale vraisemblablement dépendante de celle de la valence émotionnelle des stimuli utilisés [7-9]. Parmi ces régions, celle correspondant au noyau amygdalien gauche semble jouer un rôle important, dans la mesure où l’activation y est plus importante chez les patients maniaques
A. Kaladjian, et al. comparativement aux sujets sains [7]. L’hypothèse d’une hyperactivation amygdalienne gauche au cours de l’épisode maniaque est renforcée par d’autres résultats qui montrent que la rémission maniaque sur le plan clinique est associée à une diminution de l’activation de cette région [10].
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des dépressions bipolaires À considérer uniquement les résultats de neuroimagerie fonctionnelle qui concernent l’activation amygdalienne dans la manie, on pourrait imaginer que le niveau d’activation de cette région varie avec le niveau de l’humeur dans la maladie. Une telle hypothèse nécessite cependant d’être conÀrmée par les résultats d’études analogues réalisées dans la dépression bipolaire. Or, parmi ces dernières, certaines mettent également en évidence une augmentation de l’activation amygdalienne gauche chez les patients bipolaires déprimés comparativement aux sujets sains, lorsqu’il s’agit de reconnaître des émotions exprimées par des visages [11]. De façon remarquable, cette hyperactivation distingue également les patients bipolaires déprimés des patients qui font des dépressions unipolaires. Une récente méta-analyse a conÀrmé la présence d’une hyperactivation limbique chez les patients souffrant de dépression bipolaire comparativement aux sujets sains [12]. Ces résultats tendent à suggérer que l’hyperactivation amygdalienne serait un marqueur d’état dans le trouble bipolaire, présent au cours des états maniaques mais également dépressifs, ces deux pôles ne pouvant être opposés sur le plan des mécanismes neurobiologiques. En faveur de cette hypothèse, il semble également exister une diminution d’activation des régions frontales ventrales dans la dépression bipolaire [12] assez similaire à celle observée dans l’état maniaque [4-6]. Venant compléter ces études d’activation cérébrale, les études d’imagerie fonctionnelle adoptant une approche de connectivité apportent des informations utiles pour mieux comprendre les patterns d’activations fronto- limbiques dysfonctionnels dans le trouble bipolaire [13-14]. Ainsi, chez des patients bipolaires en phase dépressive à qui on demande de reconnaître les émotions exprimées par des visages, il a été montré une diminution de connectivité effective fronto-limbique, impliquant plus particulièrement la région amygdalienne, et ce de façon asymétrique [13]. À gauche, il s’agit d’une diminution de connectivité top-down qui traduit un défaut de contrôle des émotions positives par les régions fronto-orbitaires, diminution pouvant être considérée comme marqueur de vulnérabilité à la manie, alors qu’à droite existe une connectivité bottom-up négative, reÁet d’un probable défaut d’activation des régions frontoorbitaires par les régions limbiques. De façon remarquable, le caractère bilatéral de ces anomalies semble spéciÀque de la dépression bipolaire. Il est intéressant de noter que ces anomalies de connectivité semblent reposer sur des
États mixtes et neuroimagerie anomalies de la microstructure des faisceaux de substance blanche qui relient les régions concernées, telles que mises en évidence par des techniques d’imagerie du tenseur de diffusion [15-17], et qui pourraient être réversibles avec la rémission symptomatique [18].
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des états mixtes Les travaux de neuroimagerie se sont à ce jour très peu intéressés aux états mixtes bipolaires. À notre connaissance, une seule étude de neuroimagerie fonctionnelle a été réalisée pour tenter d’identiÀer des corrélats neurofonctionnels liés à cet état [19]. Au moyen d’un paradigme de Go/NoGo chez un petit groupe de sujets, cette étude montre que les patients bipolaires en état mixte présentent une activation plus importante au sein de l’amygdale droite que les sujets sains. D’autres régions sont également plus activées chez les patients mixtes, comme la région frontale inférieure droite ou le thalamus gauche comparativement aux patients bipolaires déprimés. Les hyperactivations dans les régions frontales ventrales et amygdaliennes droites lors de la suppression de la réponse motrice pourraient être en rapport avec un traitement émotionnel inapproprié lors de cette tâche, en lien avec l’impulsivité des patients. Devant la pauvreté de données de neuroimagerie dans l’état mixte bipolaire, il est intéressant de regarder les données acquises avec des groupes de patients hétérogènes dont certains ont des caractéristiques de mixité. Ainsi, dans une étude comparant patients maniaques / mixtes à des patients dépressifs et des sujets sains, l’activation du globus pallidus externe gauche est retrouvée plus importante dans le groupe manie / mixte comparativement aux sujet sains ou bipolaires dépressifs [20]. En outre, la sévérité maniaque, à score de dépression égal, augmente avec l’activité de cette structure à gauche alors qu’elle diminue à droite. Cela tend à suggérer un recrutement neural plus important à gauche avec apparition de symptômes maniaques dans l’état mixte, probablement en compensation de défaillances droites, alors que les anomalies restent contenues à droite au cours de la dépression pure chez les patients bipolaires. L’hypothèse de défaillances primitives à droite dans l’apparition de symptômes maniaques est confortée par les études de connectivité fonctionnelle. Avec cette approche, il a été montré que la disparition des symptômes maniaques chez des patients bipolaires évoluant d’un état initialement mixte vers un état dépressif, est associée à une augmentation de la connectivité entre l’amygdale et l’insula à droite [21]. En revanche, les anomalies de connectivité impliquant l’hémisphère gauche, et plus particulièrement le gyrus frontal inférieur gauche, ne semblent survenir que chez les patients présentant des symptômes maniaques. Chez les patients maniaques, d’autres auteurs mettent également en évidence un défaut de connectivité impliquant la région frontale ventrale et l’amygdale gauche, ce qui traduirait un défaut de régulation de la région amygdalienne gauche
S165 par les régions frontales ipsilatérales [22]. Les anomalies de connectivité entre amygdale et cortex cingulaire semblent également latéralisées selon l’état de la maladie, à gauche dans la manie et à droite dans la dépression bipolaire [23]. Ces données suggèrent que l’état mixte est associé à des perturbations neurofonctionnelles impliquant les deux hémisphères, situées dans les régions frontales ventrales et l’amygdale, et qui semblent reÁéter un défaut de régulation limbique par les structures corticales. Il semble possible de proposer l’existence d’un mode de fonctionnement de ces régions qui traduirait une asymétrie inter-hémisphérique dans le traitement des émotions, les anomalies situées à droite seraient associées à la composante dépressive de l’état mixte, alors que celles impliquant les régions gauches sous-tendraient l’émergence de symptômes maniaques. Dans ce contexte, l’existence de perturbations dans le fonctionnement préfrontal ventral-amygdale droit, en rapport avec l’état dépressif, auxquels s’associent des anomalies similaires à gauche liées à l’état maniaque, représente une piste d’exploration intéressante pour mieux comprendre les mécanismes en œuvre dans les états mixtes. Cette hypothèse nécessite bien évidemment d’être conÀrmée, de même que l’existence de phénomènes de bascule entre perturbations droites et gauches à la faveur de changements thymiques.
Conclusion Le nombre très réduit de travaux d’imagerie portant sur l’état mixte bipolaire n’a pour l’heure pas permis d’explorer de façon sufÀsante les structures cérébrales impliquées dans l’émergence de la symptomatologie mixte. C’est donc de façon assez spéculative, et surtout à partir des résultats de travaux portant sur l’état maniaque et l’état dépressif, que l’on peut imaginer des mécanismes en œuvre dans la maladie bipolaire lors de changements ou de juxtaposition d’états thymiques. Or, les corrélats neurofonctionnels de ces états renvoient largement à l’idée d’une latéralisation préférentielle des anomalies, à gauche dans la manie et à droite dans la dépression bipolaire. Ils complètent l’abondante littérature existante sur la spécialisation hémisphérique dans le traitement des émotions [24]. Plus particulièrement, parmi les théories proposées, certaines stipulent que l’hémisphère droit serait impliqué dans le traitement des émotions négatives et les comportements d’évitement, alors que l’hémisphère gauche le serait dans celui des émotions positives et les comportements d’approche. Ces dernières s’accordent assez bien avec l’idée d’une latéralisation des anomalies neurofonctionnelles liées à l’état thymique dans le trouble bipolaire. La coexistence des deux états thymiques dans la symptomatologie mixte, tout en introduisant un degré de complexité supplémentaire dans notre effort de compréhension des mécanismes de la maladie bipolaire, apporte un nouvel éclairage qui étaye, au minimum, l’hypothèse que l’impact des anomalies fonctionnelles cérébrales sur la symptomatologie bipolaire diffère selon l’hémisphère cérébral dans lequel elles sont observées.
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Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet article.
Références [1] Kaladjian A, Mazzola-Pomietto P, Jeanningros R, et al. Brain structural abnormalities of bipolar disorder. Encephale. 2006;32:421-36. [2] Chen CH, Suckling J, Lennox BR, et al. A quantitative metaanalysis of fMRI studies in bipolar disorder. Bipolar Disord 2011;13:1-15. [3] Houenou J, Frommberger J, Carde S, et al. Neuroimagingbased markers of bipolar disorder: evidence from two metaanalyses. J Affect Disord 2011;132:344-55. [4] Altshuler LL, Bookheimer SY, Townsend J, et al. Blunted activation in orbitofrontal cortex during mania: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 2005;58:763-9. [5] Blumberg HP, Leung HC, Skudlarski P, et al. A functional magnetic resonance imaging study of bipolar disorder: state- and trait-related dysfunction in ventral prefrontal cortices. Arch Gen Psychiatry 2003;60:601-9. [6] Mazzola-Pomietto P, Kaladjian A, Azorin JM, et al. Bilateral decrease in ventrolateral prefrontal cortex activation during motor response inhibition in mania. J Psychiatr Res 2009;43:432-41. [7] Altshuler L, Bookheimer S, Proenza MA, et al. Increased amygdala activation during mania: a functional magnetic resonance imaging study. Am J Psychiatry 2005;162:1211-3. [8] Bermpohl F, Dalanay U, Kahnt T, et al. A preliminary study of increased amygdala activation to positive affective stimuli in mania. Bipolar Disord 2009;11:70-5. [9] Chen CH, Lennox B, Jacob R, et al. Explicit and implicit facial affect recognition in manic and depressed States of bipolar disorder: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 2006;59:31-9. [10] Kaladjian A, Jeanningros R, Azorin JM, et al. Remission from mania is associated with a decrease in amygdala activation during motor response inhibition. Bipolar Disord 2009;11:530-8. [11] Almeida JR, Versace A, Hassel S, et al. Elevated amygdala activity to sad facial expressions: a state marker of bipolar but not unipolar depression. Biol Psychiatry 2010;67:414-21.
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États mixtes et neuroimagerie Mixed states and neuroimaging A. Kaladjiana*, R. Belzeauxb, J.A. Micoulaud-Franchib, M. Cermolacceb, E. Fakrab, J.-M. Azorinb Pôle de psychiatrie des adultes, CHU Robert-Debré, Avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex, France Pôle universitaire de psychiatrie, Hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 09, France
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MOTS CLÉS État mixte ; Bipolaire ; Neuroimagerie
Résumé Malgré le nombre croissant d’études de neuroimagerie dans le trouble bipolaire au cours des dernières années, les régions cérébrales impliquées dans les dérèglements de l’humeur rencontrés dans cette maladie sont encore mal connues. Si certaines anomalies neurofonctionnelles semblent indépendantes de l’état thymique, d’autres ont été associées préférentiellement aux états maniaques ou dépressifs, impliquant notamment la région amygdalienne et d’autres régions limbiques ainsi que les régions frontales ventrales, avec une vraisemblable latéralisation hémisphérique de ces anomalies selon l’état thymique examiné. Très peu de travaux d’imagerie ont impliqué des patients bipolaires présentant un état mixte, ce qui rend plus difÀcile de relier des perturbations cérébrales fonctionnelles à un état thymique particulier. Néanmoins, les données obtenues jusqu’à présent étayent l’hypothèse d’une latéralisation des anomalies cérébrales en rapport avec la symptomatologie bipolaire, suggérant que des anomalies neurofonctionnelles préférentiellement situées dans les régions frontales ventrales et limbiques droites pourraient sous-tendre la composante dépressive, en association à des anomalies des régions analogues gauches pour la composante maniaque. L’identiÀcation de dysfonctionnements cérébraux qui pourraient expliquer l’émergence des symptômes mixtes apportera vraisemblablement des informations utiles pour mieux comprendre les rôles respectifs de chacun des hémisphères dans la physiopathologie du trouble bipolaire. © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Kaladjian). © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés.
États mixtes et neuroimagerie
KEYWORDS Mixed state; Bipolar; Neuroimaging
S163 Summary Despite the growing number of neuroimaging studies in bipolar disorder over the past years, the brain regions involved in mood dysregulation in this disease are still poorly understood. If some neurofunctional abnormalities seem to be independent of mood state, others were preferentially associated with mania or depression, involving the amygdala and other limbic regions as well as ventral frontal regions, with a likely hemispheric lateralization of these abnormalities according to the thymic state that was examined. Very few imaging studies became interested in bipolar patients in a mixed state, making it harder to connect brain malfunction to a given mood state. However, data obtained so far support the hypothesis of a lateralization of brain abnormalities in relation to bipolar symptomatology, suggesting that neurofonctional abnormalities preferentially located in the right ventral frontal and limbic areas may underlie the depressive component, associated with abnormalities of the left similar regions for the manic component. IdentiÀcation of brain dysfunctions that may explain the emergence of mixed symptoms will likely provide useful information to better understand the respective roles of each hemisphere in the pathophysiology of bipolar disorder. © L’Encéphale, Paris, 2013. All rights reserved.
Introduction Le concept d’état mixte dans la maladie bipolaire, état dans lequel coexistent des symptômes maniaques et dépressifs, soulève depuis plusieurs décennies de nombreuses questions sur la nature et les mécanismes de cette maladie. En effet, la présence simultanée de symptômes rapprochant manie et dépression, deux pôles qui s’opposent a priori par leur expression clinique, représente un des paradoxes fondamentaux de cette maladie. Les tentatives de classiÀcation successives se sont heurtées à cet écueil, sans pouvoir véritablement le surmonter, que l’approche adoptée soit catégorielle, où l’état mixte formerait un groupe d’expression clinique pouvant se distinguer des autres états de la maladie, ou bien dimensionnelle, où les différents états sont représentés sur un ou plusieurs axes avec possibilité d’une gradation entre ces états (voir article de Pringuey et coll. dans ce même numéro). La récente remise en cause des états mixtes en tant qu’entité nosographique à part entière dans le DSM 5, et les débats que cela suscite, en sont le reÁet le plus contemporain. Face aux difÀcultés auxquelles sont confrontées les approches classiques de classiÀcation en psychiatrie, qui reposent essentiellement sur la description clinique et épidémiologique, une question intéressante est de savoir si la neuroimagerie est d’un apport quelconque pour mieux répertorier les états mixtes au sein d’une nosographie. S’il semble légitime d’imaginer qu’une meilleure compréhension, au niveau cérébral, des mécanismes morbides des différentes maladies psychiatriques en faciliterait leur représentation conceptuelle, les différentes tentatives dans ce sens restent pour l’heure assez peu fructueuses, en raison probablement de la complexité des phénomènes étudiés et de l’absence de modèle clair sur le fonctionnement des circuits cérébraux qui contrôlent notre psychisme, nos émotions ou
nos comportements. Néanmoins, l’accumulation récente de données d’imagerie dans le trouble bipolaire favorise l’élaboration d’hypothèses sur les mécanismes cérébraux qui seraient en cause dans cette maladie. De nombreux travaux réalisés en neuroimagerie anatomique avaient déjà permis d’identiÀer des anomalies structurales, en rapport avec des modiÀcations pérennes du parenchyme cérébral [1]. Mais c’est surtout le développement de l’imagerie fonctionnelle qui a permis d’explorer les mécanismes en cause dans la maladie, en offrant la possibilité d’appréhender directement l’activité cérébrale liée aux perturbations cliniques qui y sont caractéristiques. Cette approche a également permis de distinguer les anomalies neurofonctionnelles selon les états de la maladie bipolaire, à savoir l’euthymie, l’état dépressif et la manie. Néanmoins, très peu de ces travaux se sont intéressés aux processus en cause dans les états mixtes. En outre, malgré leur originalité et l’intérêt de chacun de ces travaux lorsqu’il s’agit de rechercher des perturbations neurofontionnelles spéciÀques à un processus cognitif ou un état thymique particulier, leurs résultats restent difÀcilement interprétables lorsqu’ils sont considérés dans leur ensemble, ce qui entrave les tentatives de compréhension des mécanismes qui sont directement liées aux changements de l’humeur. Les résultats issus de ces travaux sont en effet très hétérogènes, impliquant différentes structures cérébrales avec des patterns d’anomalies d’activation ou de connectivité très variés, ce qui reÁète probablement la multiplicité des méthodologies et des paradigmes cognitifs utilisés. Dans un effort de synthèse, plusieurs méta-analyses portant sur les travaux de neuroimagerie dans le trouble bipolaire ont été réalisées, mettant en évidence des régions cérébrales dont les dysfonctions semblent préférentiellement associées à un ou plusieurs états thymiques [2-3]. Ainsi, il est fréquemment retrouvé une diminution d’activation du gyrus frontal inférieur droit dans le trouble bipolaire,
S164 indépendamment du processus cognitif étudié, même si elle semble plus marquée pendant la manie. En revanche, il existerait, au cours de l’état maniaque, et également en période euthymique, une hyperactivation des régions limbiques, notamment au sein du noyau amygdalien et du striatum limbique. De façon remarquable, malgré la grande disparité des résultats entre les études visées par ces métaanalyses, l’hyperactivation des régions limbiques semble préférentiellement latéralisée dans l’hémisphère gauche alors que le déÀcit d’activation frontale inférieure se situe plutôt à droite. Les anomalies fonctionnelles sont également plus soulignées dans l’état maniaque que dans la dépression, ceci en raison probablement du peu de travaux réalisés au cours de cette dernière, ainsi que de l’hétérogénéité de leurs résultats. Dans ce contexte, il reste difÀcile de repérer des changements neurofonctionnels en rapport avec chaque état thymique, euthymie, manie et dépression. De plus, très peu d’études de neuroimagerie se sont intéressées aux états mixtes, alors que l’exploration de cet état pourrait permettre de faire le lien entre les anomalies observées dans chacun des autres. Il est en effet tentant d’imaginer de façon spéculative que, du fait que l’état mixte est conçu comme la combinaison d’un état maniaque et d’un état dépressif, il pourrait associer les perturbations cérébrales fonctionnelles respectives de ces deux états.
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des états maniaques Plusieurs types de paradigme cognitif ont été utilisés en neuroimagerie pour détecter des anomalies cérébrales fonctionnelles chez les patients maniaques. Ces paradigmes se distinguent par leur capacité à solliciter les processus neuronaux qui sous-tendent les perturbations cliniques observées dans la manie. Ainsi, des paradigmes d’inhibition comportementale ou cognitive ont été utilisés pour explorer les mécanismes neurofonctionnels qui sous-tendent la désinhibition et l’impulsivité des patients maniaques, comme par exemple la tâche de Stroop ou les paradigmes de Go/ NoGo. L’utilisation de ces paradigmes en IRMf a notamment permis de révéler un déÀcit d’activation des régions frontales inférieures, impliquant assez régulièrement la région frontale ventrale droite [4-6]. De même, plusieurs travaux ayant utilisé des paradigmes émotionnels, comme ceux qui consistent à induire des émotions à l’aide d’expressions faciales, ont retrouvé des anomalies neurofonctionnelles qui pourraient sous-tendre la dysrégulation émotionnelle de ces patients. Les anomalies retrouvées impliquent plusieurs régions limbiques, striatales et frontales, avec une variabilité régionale vraisemblablement dépendante de celle de la valence émotionnelle des stimuli utilisés [7-9]. Parmi ces régions, celle correspondant au noyau amygdalien gauche semble jouer un rôle important, dans la mesure où l’activation y est plus importante chez les patients maniaques
A. Kaladjian, et al. comparativement aux sujets sains [7]. L’hypothèse d’une hyperactivation amygdalienne gauche au cours de l’épisode maniaque est renforcée par d’autres résultats qui montrent que la rémission maniaque sur le plan clinique est associée à une diminution de l’activation de cette région [10].
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des dépressions bipolaires À considérer uniquement les résultats de neuroimagerie fonctionnelle qui concernent l’activation amygdalienne dans la manie, on pourrait imaginer que le niveau d’activation de cette région varie avec le niveau de l’humeur dans la maladie. Une telle hypothèse nécessite cependant d’être conÀrmée par les résultats d’études analogues réalisées dans la dépression bipolaire. Or, parmi ces dernières, certaines mettent également en évidence une augmentation de l’activation amygdalienne gauche chez les patients bipolaires déprimés comparativement aux sujets sains, lorsqu’il s’agit de reconnaître des émotions exprimées par des visages [11]. De façon remarquable, cette hyperactivation distingue également les patients bipolaires déprimés des patients qui font des dépressions unipolaires. Une récente méta-analyse a conÀrmé la présence d’une hyperactivation limbique chez les patients souffrant de dépression bipolaire comparativement aux sujets sains [12]. Ces résultats tendent à suggérer que l’hyperactivation amygdalienne serait un marqueur d’état dans le trouble bipolaire, présent au cours des états maniaques mais également dépressifs, ces deux pôles ne pouvant être opposés sur le plan des mécanismes neurobiologiques. En faveur de cette hypothèse, il semble également exister une diminution d’activation des régions frontales ventrales dans la dépression bipolaire [12] assez similaire à celle observée dans l’état maniaque [4-6]. Venant compléter ces études d’activation cérébrale, les études d’imagerie fonctionnelle adoptant une approche de connectivité apportent des informations utiles pour mieux comprendre les patterns d’activations fronto- limbiques dysfonctionnels dans le trouble bipolaire [13-14]. Ainsi, chez des patients bipolaires en phase dépressive à qui on demande de reconnaître les émotions exprimées par des visages, il a été montré une diminution de connectivité effective fronto-limbique, impliquant plus particulièrement la région amygdalienne, et ce de façon asymétrique [13]. À gauche, il s’agit d’une diminution de connectivité top-down qui traduit un défaut de contrôle des émotions positives par les régions fronto-orbitaires, diminution pouvant être considérée comme marqueur de vulnérabilité à la manie, alors qu’à droite existe une connectivité bottom-up négative, reÁet d’un probable défaut d’activation des régions frontoorbitaires par les régions limbiques. De façon remarquable, le caractère bilatéral de ces anomalies semble spéciÀque de la dépression bipolaire. Il est intéressant de noter que ces anomalies de connectivité semblent reposer sur des
États mixtes et neuroimagerie anomalies de la microstructure des faisceaux de substance blanche qui relient les régions concernées, telles que mises en évidence par des techniques d’imagerie du tenseur de diffusion [15-17], et qui pourraient être réversibles avec la rémission symptomatique [18].
Anomalies cérébrales fonctionnelles au cours des états mixtes Les travaux de neuroimagerie se sont à ce jour très peu intéressés aux états mixtes bipolaires. À notre connaissance, une seule étude de neuroimagerie fonctionnelle a été réalisée pour tenter d’identiÀer des corrélats neurofonctionnels liés à cet état [19]. Au moyen d’un paradigme de Go/NoGo chez un petit groupe de sujets, cette étude montre que les patients bipolaires en état mixte présentent une activation plus importante au sein de l’amygdale droite que les sujets sains. D’autres régions sont également plus activées chez les patients mixtes, comme la région frontale inférieure droite ou le thalamus gauche comparativement aux patients bipolaires déprimés. Les hyperactivations dans les régions frontales ventrales et amygdaliennes droites lors de la suppression de la réponse motrice pourraient être en rapport avec un traitement émotionnel inapproprié lors de cette tâche, en lien avec l’impulsivité des patients. Devant la pauvreté de données de neuroimagerie dans l’état mixte bipolaire, il est intéressant de regarder les données acquises avec des groupes de patients hétérogènes dont certains ont des caractéristiques de mixité. Ainsi, dans une étude comparant patients maniaques / mixtes à des patients dépressifs et des sujets sains, l’activation du globus pallidus externe gauche est retrouvée plus importante dans le groupe manie / mixte comparativement aux sujet sains ou bipolaires dépressifs [20]. En outre, la sévérité maniaque, à score de dépression égal, augmente avec l’activité de cette structure à gauche alors qu’elle diminue à droite. Cela tend à suggérer un recrutement neural plus important à gauche avec apparition de symptômes maniaques dans l’état mixte, probablement en compensation de défaillances droites, alors que les anomalies restent contenues à droite au cours de la dépression pure chez les patients bipolaires. L’hypothèse de défaillances primitives à droite dans l’apparition de symptômes maniaques est confortée par les études de connectivité fonctionnelle. Avec cette approche, il a été montré que la disparition des symptômes maniaques chez des patients bipolaires évoluant d’un état initialement mixte vers un état dépressif, est associée à une augmentation de la connectivité entre l’amygdale et l’insula à droite [21]. En revanche, les anomalies de connectivité impliquant l’hémisphère gauche, et plus particulièrement le gyrus frontal inférieur gauche, ne semblent survenir que chez les patients présentant des symptômes maniaques. Chez les patients maniaques, d’autres auteurs mettent également en évidence un défaut de connectivité impliquant la région frontale ventrale et l’amygdale gauche, ce qui traduirait un défaut de régulation de la région amygdalienne gauche
S165 par les régions frontales ipsilatérales [22]. Les anomalies de connectivité entre amygdale et cortex cingulaire semblent également latéralisées selon l’état de la maladie, à gauche dans la manie et à droite dans la dépression bipolaire [23]. Ces données suggèrent que l’état mixte est associé à des perturbations neurofonctionnelles impliquant les deux hémisphères, situées dans les régions frontales ventrales et l’amygdale, et qui semblent reÁéter un défaut de régulation limbique par les structures corticales. Il semble possible de proposer l’existence d’un mode de fonctionnement de ces régions qui traduirait une asymétrie inter-hémisphérique dans le traitement des émotions, les anomalies situées à droite seraient associées à la composante dépressive de l’état mixte, alors que celles impliquant les régions gauches sous-tendraient l’émergence de symptômes maniaques. Dans ce contexte, l’existence de perturbations dans le fonctionnement préfrontal ventral-amygdale droit, en rapport avec l’état dépressif, auxquels s’associent des anomalies similaires à gauche liées à l’état maniaque, représente une piste d’exploration intéressante pour mieux comprendre les mécanismes en œuvre dans les états mixtes. Cette hypothèse nécessite bien évidemment d’être conÀrmée, de même que l’existence de phénomènes de bascule entre perturbations droites et gauches à la faveur de changements thymiques.
Conclusion Le nombre très réduit de travaux d’imagerie portant sur l’état mixte bipolaire n’a pour l’heure pas permis d’explorer de façon sufÀsante les structures cérébrales impliquées dans l’émergence de la symptomatologie mixte. C’est donc de façon assez spéculative, et surtout à partir des résultats de travaux portant sur l’état maniaque et l’état dépressif, que l’on peut imaginer des mécanismes en œuvre dans la maladie bipolaire lors de changements ou de juxtaposition d’états thymiques. Or, les corrélats neurofonctionnels de ces états renvoient largement à l’idée d’une latéralisation préférentielle des anomalies, à gauche dans la manie et à droite dans la dépression bipolaire. Ils complètent l’abondante littérature existante sur la spécialisation hémisphérique dans le traitement des émotions [24]. Plus particulièrement, parmi les théories proposées, certaines stipulent que l’hémisphère droit serait impliqué dans le traitement des émotions négatives et les comportements d’évitement, alors que l’hémisphère gauche le serait dans celui des émotions positives et les comportements d’approche. Ces dernières s’accordent assez bien avec l’idée d’une latéralisation des anomalies neurofonctionnelles liées à l’état thymique dans le trouble bipolaire. La coexistence des deux états thymiques dans la symptomatologie mixte, tout en introduisant un degré de complexité supplémentaire dans notre effort de compréhension des mécanismes de la maladie bipolaire, apporte un nouvel éclairage qui étaye, au minimum, l’hypothèse que l’impact des anomalies fonctionnelles cérébrales sur la symptomatologie bipolaire diffère selon l’hémisphère cérébral dans lequel elles sont observées.
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Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet article.
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