Ubersichts- und Fortbildungsaufsätze 121
Mononukleäre Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren: Schrittmacher der proliferativen Vitreoretinopathie? M. Weller, K. Heimann, P. Wiedemann Universitats-Augenklinik KOIn
Mononuclear Phagocytes and Their Growth Factors — Pacemakers of Proliferative Vitreoretinopathy
Zusammenfassung
Phagozytierende Zellen stehen seit einiger Zeit im Mittelpunkt der Untersuchungen zur Pathogenese
der proliferativen Vitreoretinopathie (PVR). Die Herkunft dieser Zellen ist nicht bekannt, aber wahrscheinlich treten Monozyten des peripheren Blutes in der Initialphase der PVR auf, urn anschliel3end im weiteren Verlauf der
Erkrankung residenten Phagozyten zu weichen. In diesem Zusammenhang versuchen wir, etwas Kiarheit in die verwirrende Nomenklatur urn Monozyten, Makrophagen und Mikroglia zu bringen. Die Bedeutung und Funktion der Blut-Retina-Schranke (BRS) irn Hinblick auf die Pathogenese der PVR werden untersucht. Platelet-derived growth factor (PDGF) und transforming growth factor-n (TGF-13) Typ II werden auf molekularer Ebene fur die pathologischen Veranderungen im Rahmen der PVR verantwortlich gemacht. Beide Faktoren werden u. a. auch von Makrophagen synthetisiert, aber die Interpretation neuerer Befunde wird durch die Tatsache sehr erschwert, daa viele Wachsturnsfaktoren in Abhangigkeit von der Interaktion mit anderen bioaktiven Substanzen sehr unterschiedliche, oft entgegengesetzte Wirkungen entfalten konnen. Fin Zusammenhang zwischen TGF-3 aus Makrophagen oder Plasma, gesteigerter Fibronektinsynthese und resultierender Fibrosierung zellularer MembraI nen ist jedoch wahrscheinlich. Für die pharrnakologische Therapie der PYR solite em Zytostatikum wie Daunornycm mit Steroiden kombiniert werden, urn die fruhe Makrophagenaktivierung, die ihrerseits zu euler Funktionsstorung der BRS fUhrt, bei der PVR zu beherrschen.
Einleitung Umfangreiche klinische und experimentelle Studien haben das Verständnis der Pathogenese der proliferativen Vitreoretinopathie (PVR) in den letzten Jahren erheblich verbessert (Wiedemann, 1988a). Amotio, Traumata und chirurgische Eingriffe an Netzhaut und GlaskorKim. Mbl. Augenheilk. 196 (1990) 121—127
1990 F. Enke Verlag Stuttgart
Recent studies on the natural course of proliferative vitreoretinopathy (PVR) have focused on the mononuclear phagocyte system (MPS). Although the precise origin of these cells is not known, current evidence
indicates that peripheral blood monocytes infiltrate a lesion initially, subsequently giving way to resident phagocytic cells. In this context the authors try to clarify some aspects of the confusing nomenclature of phagocytic monocytes, macrophages, and microglia. The concept of the blood-retinal barrier (BRB) and its breakdown in PVR are presented and discussed. Platelet-derived growth factor (PDGF) and transforming growth factor-3 (TGF-3), both secretory products of macrophages, have recently been implicated in the development of vitreoretinal pathology. These studies, however, are difficult to evaluate because the biological effects of different growth factors are closely interrelated and vary widely, including both inhibition as well as stimulation of cell growth. The authors hypothesize that plasma of macrophage-derived TGF-13 provokes an increase in fibronectin synthesis, which in turn is responsible for the fibrotic rebuilding of the vitreoretinal interface in PVR. As an adjunct to the pharmacological treatment of PVR with Daunomycin the use of steroids is recommended to suppress the initial macrophage activation and related dysfunction of the BRB.
per verandern das Mikromilieu für die lokalen, residenten Zellpopulationen. In der Aktivierungsphase der Erkrankung werden diese Zellen chemotaktisch und mitogen stimuliert. Zusätzlich werden wahrscheinlich Monozyten aus dem peripheren Blut rekrutiert. Dies führt zur Ausbildung zellularer periretinaler Membranen, deren Kontraktilitat zu einer Traktionsamotio fUhren kann. Nach den fruheren groBen rnorphologischen Untersuchungen (Kampik und Mitarb., 1981), in denen die einzelnen Zelipopulationen charakterisiert wurden, werden die einzelnen Aspekte der
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Abt. fur Netzhaut- und Glaskorperchirurgie (Dir.: Prof. Dr. K. Heimann)
M. Weller und Mitarb.
Pathogenese nun auf molekularer Ebene verfolgt (Avery Werden die Zellen aus dem Blut rekrutiert, und Glaser, 1986) und mit immunologischen Mittein unter- so müssen die chemotaktischen Signale identifiziert und moglicherweise modifiziert werden. Hier kornrnt der Intesucht (Weller und Mitarb., 1989). gritat der Blut-Retina-Schranke sowie deren pharmakoloWhrend zunachst retinale Pigmentepi- gischer Stabilisierung besondere Bedeutung zu. theizellen (RPE), Fibroblasten, Glia und Makrophagen insgesarnt als wichtige Zeiltypen bei der PVR herausgestelit Wenn es sich jedoch um primar ortsansäswurden, haben sich viele neuere Untersuchungen speziell sige Zellen handelt, dann mull geklart werden, ob ruhende mit den phagozytierenden Zellen, Monozyten oder Makro- Exemplare einer ursprUnglich monozytären Zellreihe durch Alterationen im Mikromilieu geweckt werden oder, phagen sowie RPE-Zellen, beschaftigt. als Alternative, ob Fibroblasten und Pigmentepitheizellen Wir wollen im folgenden diese Zellen und der Retina (RPE) potentiell zu Makrophagen umdifferenihre Bedeutung fur die Pathogenese der PVR genauer ana- zieren konnen (Machemer und Laqua, 1975). Letzteres ist lysieren, unter besonderer BerUcksichtigung der Mikroglia bisher nicht hinreichend belegt worden, mull aber als Megdes Zentralnervensystems, die im Kontext vitreoretinaler lichkeit im Auge behalten werden. Spezifische phagozytiErkrankungen bisher kaurn beachtet worden ist. In diesern sche Funktionen vor allem im Rahmen des Metabolismus Zusammenhang wird das Konzept der BIut-Retina-Schran- der retinalen Rezeptoren werden ganz sicher durch RPEke in die Uberlegungen miteinbezogen, da Storungen die- Zellen erfUllt (Phi/p und Bernstein, 1981). Bei der Zuordser Barrierenfunktion essentiell fur die Auslosung der pa- nung einzelner Zeiltypen in periretinalen Membranen ist thologischen Veranderungen in der Glaskorper-Netz- den zum RHS gerechneten Mikrogliazellen, die ursprUnghaut-Region sind. Schlielllich untersuchen wir die bioche- lich von Del Rio-Hortega (1932) als residente phagozytiemischen Wirkungen, die von phagozytierenden Zellen rende Zelipopulation des Gehirns beschrieben wurden, erverursacht werden, und konzentrieren uns dabei auf weni- staunlich wenig Aufrnerksamkeit gewidmet worden, obge wesentliche Sekretionsprodukte der Makrophagen: wohi Mikrogliazellen auch die Retina besiedein (Perry und TGF-13, PDGF und Fibronektin. Gordon, 1988) und bereits vor fast 30 Jahren in einer histologischen Falistudie als Makrophagen des Glaskorpers im Krankheitsfallbeschrieben worden sind (Wolter, 1960). Es kOnnte also postuliert werden, dalI die in operativ gewonDas ,,Mononuclear Phagocyte System" nenen Membranen beschriebenen Makrophagen als resiPhagozytierende Zellen spielen eine bedeu- dente Makrophagen der Retina durch Arnotio oder perfotende Rolle in der Pathogenese der PVR und konnen mor- rierende Traumata aktiviert werden, traditionell daher als phologisch in periretinalen Membranen gut charakterisiert Mikrogliazellen zu bezeichnen sind. werden (Kampik und Mitarb., 1981). Die Frage der Herkunft dieser Zellen und damit verbundene NomenklaturGerade im Bezug auf die Eigenstandigkeit fragen sind bis heute nicht gek1rt worden (Weller und Mit- der Mikroglia innerhaib des MPS existieren aber gegenarb., 1988a), aber sprachlichlallt sich das Problem entwir- stz1iche Standpunkte, und es ist interessant, die experiren, um dann die wenigen wesentlichen Fragen gezielt zu mentellen Ansatze einiger Studien zu dieser Fragestellung verfolgen. Die mononukleären Phagozyten des peripheren nhher zu betrachten. Wie es bei den Untersuchungen zur Blutes (Monozyten), die morphologisch und biochernisch Pathogenese der PVR verschiedene experimentelle Modelgut charakterisiert werden kOnnen, könneri das Blut verlas- le mit Membranbildung nach kontrollierter Lasion gibt sen und werden dann als Makrophagen bezeichnet. Vertre- (Wiedemann, 1988a), so existiert eine entsprechende Liteter dieses Zelityps verbergen sich hinter einer Vielfalt von ratur zur Wundheilung nach experimenteller Him- und Narnen und werden zur Zeit als ,,mononuclear phagocyte RUckenmarkverletzung (Schelper und Adrian, 1986; Perry system" (MPS) zusammengefal3t. und Gordon, 1988). Im Konzept des MPS sind die älteren Begriffe eines retikuloendothelialen (RES) sowie retikulohistiozytaren Systems (RHS) gemeinsam aufgegangen. Zurn RES gehorten die Retikulumzellen, die phagozytierenden Endothelien der Lymphknoten und des Knochenmarks sowie auch die Kupfersche Sternzelle der Leber. Zum RHS wurden unter anderem die Gewebsmakrophagen oder Histiozyten, die Adventitialzellen der Gefälle und insbesondere auch die Mikroglia gezahit. Auch die in der uf3ersten Rindenschicht des Glaskorpers beschriebenen Hyalozyten sind ihrem Wesen nach mononukleäre Phagozyten (Balazs, 1973).
Handelt es sich nun speziell bei der PVR urn aus dem I3lut eingewanderte Monozyten (Gloor, 1974), die traditionell nach dern Verlassen der Blutbahn als Makrophagen angesprochen werden, oder beschreiben wir aktivierte Vertreter einer residenten, lokal ansssigen Phago-
Tm Rahmen ihrer Untersuchungen mit intravenös applizierten, radioaktiv markierten DNA-Bausteinen beobachteten Schelper und Adrian (1986), dalI markierte Zellen, die als Monozyten des Blutes identifiziert
wurden, akut den Ort einer experimentell gesetzten Ruckenmarkslasion besiedeln, daB aber diese fokale Ansammlung bereits nach vier Tagen wieder abgebaut wird. Diese Autoren postulieren grundsätzliche funktionelle Unterschiede zwischen Mikroglia und Makrophagen und zitieren viele fruhere Arbeiten, die diese Hypothese stützen. Insbesondere schlagen sie vor, dalI die Mikroglia eine Feinarbeit besonderer Art leistet, nämlich die Beseitigung synaptischer Endigungen an traumatisierten Neuronen, nicht aber an der unspezifischen Phagozytose aktivierter Makrophagen teilnimmt.
Andererseits gibt es aber experimentelle zytenpopulation? Wenn auch alle genannten Zellen zum Hinweise, dalI aktivierte Mikroglia ,,glia-promoting facMPS gehoren, so ist dennoch diese Frage von weitreichen- tors" sezerniert, die stimulierend auf die Astrogliaprolifeder Bedeutung fur Verständnis und Therapie der PVR. ration wirken (Giulian und Baker, 1985), und damit Ma-
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Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
KIm. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 123
krophagen ahnliche Funktionen bei der Defektheilung im läBt sich aber unter Vorbehalt schliel3en, daB im FruhstadiZentralnervensystem erfullt. Bei der Charakterisierung urn nach einer Verletzung auch bei der PVR residente Phaverschiedener Zeilpopulationen werden in zunehmendem gozyten (Mikroglia) eine untergeordnete Rolle gegenuber Ma!3e spezifische Antikorper benutzt, die zelltypische den Monozyten des peripheren Blutes spielen. Strukturen erkennen und markieren. Da die grot3en VorteiEs ist aber durchaus sehr gut rnoglich, dalI le dieser Technik recht offensichtlich sind, wollen wir uns hier darauf beschranken, auf eine Gefahr bei der Anwen- im weiteren Verlauf der Erkrankung unterschiedliche Zelldung und Interpretation immunologischer Nachweise hin- populationen rekrutiert und zur bestimmenden Kraft in zuweisen, besonders wenn sie als alleinige Informations- der Pathogenese werden. queue herangezogen werden. Die Expression immunologisch nachweisbarer zellularer Antigene unterliegt der DyBlut-Retina-Schranke namik des Zelizykius und des Aktivierungsrhythmus, die bei der Suche nach zellspezifischen Markern immer beDas Konzept einer Blut-Retina-Schranke rucksichtigt werden mull. Im Idealfall ware em Marker unabhangig von Aktivitätszustand und Zelizykiusphase der (BRS) und ihrer Bedeutung für die Pathogenese vitreoretiZelle immer exprimiert und kame bei keinem anderen Zell- naler Erkrankungen ist in der Literatur oft erwähnt worden, ohne dal3 jedoch die Pathophysiologie dieser Barriere typ vor. Dies ist jedoch nur selten der Fall.
genauer betrachtet wurde. Schon seit mehr als hundert Jahren war aus Farbinjektionsversuchen bekannt, dalI gewisse Farbstoffe nicht den gesamten Korper eines Tieres anfarben, sondern Gehirn, Netzhaut und Glaskorper ausweiche Antigene in der Zelle exprimiert werden, unterliegt sparen (Bradbury, 1979). Dies fUhrte zu dem Postulat, daB die Endothelien der zerebralen und retinalen Kapillaren eiden komplizierten Mechanismen der Genregulation. ne spezielle Differenzierung erfahren, und der mikroskopiAndererseits entstehen fruh in der Ontoge- sche Nachweis besonderer ,,tight junctions" (zonulae ocnese bestimmte Zellinien, die sich in charakteristischen Ei- cludentes) zwischen den Gefäfiendothelien brachte die Entgenschaften unterscheiden. So wird das ,,glial fibrillary deckung des morphologischen Substrats der BRS (Cunhaacidic protein" (GFAP) als sehr charakteristisch für Glia- Vaz und Mitarb., 1966). Mittels fluoreszierender Farbstofzellen angesehen, und die Beobachtung, daB Mikroglia fe konnte die genaue Lokalisation der Barrierenfunktion GFAP-negativ ist, sich aber durch einen Makrophagenan- bestimmt werden. Bei den retinalen Kapillaren wirkt betikorper (EMB/il) markieren laBt, schliellt die Zugehorig- rejts die luminale Zeilmembran als Schranke: innere BRS. keit der ,,Makroglia" zur Gliazellinie weitgehend aus (Esiri Obwohl die reichlich vaskularisierte Chound McGee, 1986) und macht die Namensgebung wahrscheinlich zu einem historisch bedingten Irrtum (Del Rio- roidea der nutritiven Versorgung der Stoffwechselwege der Hortega, 1932). Wahrend die Astroglia neuroektoderma- Retina dient, existiert auch auf dieser Transportstrecke eiler Herkunft ist, wird fur die Mikroglia eine mesenchymale iie Barriere, die Uber ,,zonulae occiudentes" an der retinalen Seite des Pigmentepithels die Interstitialflussigkeit der Stammlinie postuliert. Retina ausgrenzt: aullere BRS. Die Ubereinstimmung eines Antigens beAuch an der vorderen Glaskorperbegrenlegt selbstverständlich noch nicht die Identitat von Mikroglia und Makrophagen. Dennoch kann man sicherlich zung scheint em Schutz vor Diffusion zu bestehen, wenntrotz der biochemischen Unterschiede, die von Schelper gleich wegen der fehienden Vaskularisation des GlaskOrund Adrian (1986) dargestellt wurden, mit Perry und Gor- pers nach intravenöser Injektion prinzipiell keine Anfardon (1988) darin ubereinstimmen, daB es sich bei der Mi- hung zu erwarten ist. kroglia urn eine extreme Spezialisierung der MonozytenDiese Tatsache leitet sich auch unmittelbar Makrophagen handelt. Letztere Autoren beschreiben in einer sehr interessanten experimentellen Studie an der Maus, aus der vom Blut und von der Extrazellularflussigkeit sehr wie im Rahmen der embryonalen Entwicklung monozytäre verschiedenen biochemischen Konstitution des GlaskorPhagozyten Retina und Gehirn besiedein und allmahlich pers her. die morphologischen Charakteristika der Mikroglia anPharrnakologisch läBt sich der besondere nehmen (Perry und Mitarb., 1985). AIs gemeinsame Antigene beider Zeiltypen werden F4/80, Fc, CR3, CD4 Charakter zerebraler und retinaler Kapillaren dadurch be(= HIV-Rezeptor), LCA (Leukocyte Common Antigen), legen, dalI diese im Gegensatz zu alien anderen Kapillaren des Korpers auf eine Histamininjektion nicht mit einer der Transferrinrezeptor und das HLA-System genannt. Steigerung der Gefallpermeabilitat reagieren. UnterschieDie Herkunft und Zuordnung der von uns de zwischen BRS und Blut-Hirn-Schranke sind nicht bein periretinalen Membranen identifizierten mononukie- schrieben worden (Bradbury, 1979). Das Barrierensystem ären Phagozyten ist nicht geklart (Weller urid Mitarb., bildet nicht nur einen passiven Schutz gegenUber systemi1988a), da bei dem von uns verwendeten monokionalen schen Einflussen, sondern ist daruber hinaus in der Lage, Antikorper gegen menschliche Makrophagen das Zielanti- mitteis eines aktiven Transports intravitreal applizierten gen nach Angabe des Herstellers Dakopatts nicht identifi- Farbstoff zu eliminieren. ziert worden ist. Tm Hinblick auf die postulierte Bedeutung Aus den zuvor angesprochenen Läsionsver- euler gestorten Barrierenfunktion fur die Entwicklung der suchen von Schelper und Adrian (1986) am Ruckenmark PVR untersuchten Jaccoma und Mitarb. (1985) den Em-
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Die primäre genetische Information aller Zellen eines Korpers bleibt bis auf potentielle Mutationen im Laufe eines Lebens konstant, und die Entscheidung,
fluB der konventionellen Formen der Amotiotherapie, Kryotherapie und Argonlaserkoagulation, auf die Integritat der BRS und beobachteten schwere Storungen, die bei Kryotherapie starker ausgeprägt waren. In einer weiteren Studie wurden zu diesen zwei Methoden auch noch pharmakologische Mittel der SchrankenstOrung in Form von
Natriumiodat i.v. und Adrenalin intravitreal eingesetzt (Campochiaro und Mitarb., 1986a).
M. Weller und Mitarb.
So spielt eine Neovaskularisation bei der PVR (Jerdan und Mitarb., 1986) keine grofle Rolle, obwohi aktivierte Makrophagen irn experirnenteilen Modell der avaskularen Kornea potente Induktoren vaskularer Proliferation sind (Polverini und Mitarb., 1977) und das Wachsturn von Endotheizelikulturen fordern (Polverini und Leibovich, 1984).
Die Synthese des ,,Angiogenesefaktors" Drei Tage nach der Behandlung der Tiere wird unter hypoxischen Zellkulturbedingungen gesteigert war der Proteingehalt sowie die mitogene und chemotakti- (Knighton und Mitarb., 1983). Dies kann als sinnvoile biosche Potenz des Glaskorpers fur RPE-Zellen gegenuber logische Reaktion im Rahmen der Wundheilung angesehen Kontrollen stark erhOht. Da eine Kontroligruppe mit werden, da traumatisiertes Gewebe schlecht durchblutet Kochsalzlosung intravitreal behandelt wurde und nicht wird und durch die Aktion der Makrophagen die Einsprosdiese Veranderungen aufwies, kann der Effekt nicht auf sung neuer Kapillaren sowie die Ausbildung eines Granuladas rnechanische Trauma allein zurUckzufuhren sein, son- tionsgewebes gefordert werden konnten. Leibovich und dern scheint an der BRS lokalisiert zu sein. Mitarb. (1987) haben kürzlich TNF-a (Tumor Necrosis Factor) als einen Wachstumsfaktor für die Induktion neuSchliel3lich wurde auch der Zusammen- er BlutgefaBe identifiziert. Trotz des offensichtlichen Fehbruch der BRS im Zellinjektionsmodell der PVR mit Fi- lens der angiogenetischen Wirkung der Makrophagen bei broblasten beschrieben (Campochiaro und Mitarb., 1988), der PVR gibt es hinreichende Befunde, die für eine zentrale der zurnindest unter experimentellen Bedingungen bei der Rolle dieser Zellen zurnindest in der Initialphase der ErNeovaskularisation selektiv ist und nicht durch auffallige krankung sprechen (Weller und Mitarb., 1988a). morphologische Alterationen gekennzeichnet ist (de Juan und Mitarb., 1987). Wenn die Exsudation von SerumbeDie Analyse hinsichtlich Ursache und Efstandteilen aber em charakteristisches Merkrnal in dieser fekt wird im Rahrnen der vielschrittigen Pathogenese der Situation ist, gelangt eine Vielzahl hochaktiver mitogener PVR zusätzlich dadurch erschwert, daB Interaktionen zwiund chemotaktischer Faktoren in den Glaskorper. schen verschiedenen Faktoren — z. B. transforming growth Es handelt sich hier urn TGF-13, PDGF und
factor-Il (TGF-Il) und platelet-derived growth factor
(PDGF) (Assoian und Sporn, 1986) — das Wirkprofil emFibronektin, urn nur einige zu nennen, und bei alien fol- zelner Substanzen auch noch postsekretorisch modulieren genden Erorterungen der Interaktionen zwischen den Fak- konnen. Irn Rahmen der proliferativen Vitreoretinopathie toren und den Makrophagen, die alle diese Substanzen (PVR) sind vor allem drei funktionelle Substanzgruppen selbst synthetisieren können, bleibt das Problem bestehen, innerhalb der Syntheseprodukte von Makrophagen zu undalI zur Zeit nicht z. B. zwischen primarern Plasma-PDGrF terscheiden, nämlich Inhibitoren der Zellproliferation und sekundar aktiviertern Makrophagen-PDGF unter- (TGF-I3), Stimulatoren der Zellproliferation (PDGF, FGF, schieden werden kann. Die Bedeutung eines Zusammen- Interleukine, TNF-a, TGF-13) und chemotaktische Subbruchs der Blut-Retina-Schranke bleibt schwer abzuschät- stanzen (Leukotriene, PDGF, Fibronektine). zen. Schlielllich konnen aber auch die Makrophagen mitteis ihrer Sekretionsprodukte selbst die Perrneabilität der Interleukin-1 stirnuliert die Proliferation Barriere erhOhen. von Astroglia in vitro und wird erhöht in Hirngewebe nach experimentellem Trauma angetroffen (Giulian und LachDie Pathophysiologie der zweiten wichti- man, 1985). Ob eingewanderte Monozyten oder residente gen Abgrenzung der Retina an der Grenzflache zwischen Mikroglia als Quelle des Interleukins angesehen werden RPE und Choroidea ist von Poilack und Mitarb. (1986) mussen, konnte in dieser Studie nicht geklart werden. Es ist untersucht worden. Diese Autoren halten die Makropha- durchaus wahrscheinlich, daB em solcher Mechanismus gen für die entscheidende Kraft sowohl beim Zusarnrnen- auch für die Proliferation GFAP-positiver Zellen (Hiscott bruch als auch bei der Regeneration der choroidalen Basal- und Mitarb., 1984) bei der Membranbildung im Rahmen lamina nach Photokoagulation durch den Kryptonlaser. der PVR verantwortlich ist. In einer Untersuchung zur chemotaktischen Potenz verschiedener Faktoren gegenuber retinalen Gliazellen erwies sich PDGF als mit Abstand wirksamste Substanz (Harvey und Mitarb., 1987). Diese Biologische Aktivität phagozytierender Zellen Arbeit gibt einen Uberblick Uber die Bedeutung des PDGF als ,,Wundhormon" und weist ausdrücklich darauf hin, Die Liste der zahireichen Sekretionspro- daB vor allem Vertreter des MPS als Quelle des PDGF und dukte rnonozytärer Phagozyten wird standig erweitert damit als Ursache chemotaktisch wirksamer Gradienten in (Nathan, 1987), und die biologische Aktivitat der Makro- Frage kommen. phagen bei verschiedenen Situationen im Organismus vaniert stark (Adams und Hamilton, 1984). Es wird in Zukunft immer schwieriger werden, Uber den Nachweis der PDGF, TGF-J3, Fibronektin Beteiligung dieser Zellen bei einem bestimrnten Vorgang hinaus genau den oder die Faktoren zu identifizieren, die PDGF stimuliert das Wachstum vieler Zelfür eine beobachtete Wirkung kausal verantwortlich ist. len u.a. GefaBendothel und ist em potentes chemotaktisches Signal für RPE-Zellen (Campochiaro und Glaser, 1985), Fibroblasten (Seppa und Mitarb., 1982) und retinale
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Gliazellen (Harvey und Mitarb., 1987). Beide genannten Funktionen machen dieses Peptid zu einem moglichen Induktor der physiologischen Wundheilung. PDGF lost zusammen mit Fibronektin im Injektionsmodell der PVR eine Traktionsamotio aus (Hailer und Mitarb., 1986), wurde aber nur bei zwei von acht Patienten erhOht im GlaskOrperaspirat nachgewiesen (Liggett und Mitarb., 1986). Falls PDGF in vivo an der Entstehung der menschlichen PYR beteiligt ist, bleibt offen, zu weichen Anteilen der Faktor aus Thrombozytenzerfall stammt oder von aktivierten Ma-
krophagen produziert wird, obwohl letztere Hypothese von Harvey und Mitarb. (1987) favorisiert wird. PDGF erhOht die Dichte der zellulären Transferrinrezeptoren und damit die Bindungskapazitat für diesen wichtigen Wachstumsfaktor des Plasmas und des Glaskorpers. Die Expression dieses Rezeptors lällt sich immunhistochemisch an operativ gewonnenen periretinalen Membranen eindrucksyou nachweisen (Weller und Mitarb., 1988c).
TGF-f3 ist em Polypeptid mit zahireichen biologischen Funktionen, kann sowohi hemmend als auch stimulierend auf die Zeliproliferation wirken und moduliert die Aktionen verschiedener anderer Wachstumsfakto-
ren (Sporn und Mitarb., 1986). Bei der rheumatoiden Arthritis ist es moglicherweise für die fibrotischen Umbauprozesse mitverantwortlich (Brinckerhoff, 1983). Neuere Ergebnisse haben gezeigt, wie kompliziert die Wirkungen verschiedener Wachstumsfaktoren, insbesondere TGF-13 und PDGF, sind, die je nach Zeilkulturbedingung sowohi hemmend als auch fordernd in das Zellwachstum eingreifen kOnnen (Assoian und Sporn, 1986).
Fibronektin ist em multifunktionelles hochmolekulares Glykoprotein aus Plasma und ExtrazelIularsubstanz, das Zelladhasion, Zelimigration, Opsonisation vermittelt sowie die Ausbildung intrazellulärer Geruststrukturen induzieren kann (Akiyama und Yamada, 1987). Es ist auBerdem em wichtiges Zelloberflächenantigen bei Fibroblasten. Bei der PYR spielen Fibronektine eventuell eine wichtige Rolle, da sie stark erhOht in Glaskorperproben von PVR-Patienten nachgewiesen wurden (Campochiaro und Mitarb., 1985; Weller und Mitarb., 1988b). In einer grof3en immunhistochemischen Studie von Hiscott und Mitarb. (1985) ist bereits ausdrucklich auf die Präsenz des Fibronektins und dessen mogliche zentrale Bedeutung bei proliferativen Netzhauterkrankungen hingewiesen worden. Ignotz und Massagué (1986) und Varga und Mitarb. (1987) konnten eine gesteigerte Synthese von Kollagen I und III sowie Fibronektin durch Behandlung von Fibroblastenkulturen und anderen Zellen mit TGF-3 induzieren und wiesen auf die mogliche Bedeutung dieses Zusammenhangs bei gesteigerter fibrotischer Gewebsreaktion hin. Mustoe und Mitarb. (1987) schlieBlich konnten nach experimentellen Läsionen die Wundheilung durch die Applikation von TGF-13 verbessern und beobachteten eine verstärkte Ansammlung von Makrophagen und Fibrobla-
sten in traumatisiertem Gewebe. Hier schlieBt sich der Kreis, wenn wir an den Analogien zwischen PYR und physiologischer Wundheilung festhalten ( Wiedemann, 1988a).
Kim. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 125 Schiufifolgerungen 1. Welche positiven Hinweise gmbt es Oberhaupt für emne Beteiligung phagozytierender Zellen bei der P VR?
Eine initiale Entzundungsreaktion wird durch die Einwanderung monozytarer Phagozyten vermittelt (Pollack und Mitarb., 1986; Miller und Mitarb., 1986). Diese Zellen sind morphologisch und immunologisch be-
reits detailliert in epiretinalen Membranen beschrieben worden (Kampik und Mitarb., 1981; Weller und Mitarb., 1988a). Im Zellinjektionsmodell der PVR lällt sich durch die intravitreale Applikation von Makrophagen eine hintere GlaskOrperabhebung auslOsen (Hui und Mitarb., 1987) und die Invasion des Glaskorpers durch Makrophagen fuhrt zu einem Zusammenbruch der BRS (Burke und Twining, 1987). Makrophagen spielen eine groBe Rolle bei Defektheiuungen und Narbenbildung (Leibovich und Wiseman, 1988).
Nach experimenteller Ausschaltung von Makrophagen lassen sich beim WundheilungsprozeB zwei Konsequenzen beobachten (Leibovich und Ross, 1975):
a: Das Debridement einer Wunde ist deutlich gestOrt, der Makrophage als die wesentliche phagozytierende Zelle beim Wundheilungsprozell herausgesteilt. b: Daruberhinaus wird die fibrotische Urnwandlung des Gewebes verzOgert und in seiner Intensitat reduziert. Auf welche Art und Weise die Aktiyitat der Fibroblasten bei der Wundheilung reguliert wird, ist nicht genau bekannt, aber eine Interaktion mit Makrophagen, die einen ,,fibroblast growth factor" synthetisieren, wird
postuliert (Nathan, 1987). Neben der Vermittlung von Zelladhasion und Zelimigration (Campochiaro und Mitarb., 1984) verstrken Fibronektine sowohl die opsonisations-abhangige als auch die opsonisations-unabhangige phagozytische Aktivität der Monozyten/Makrophagen und konnen experimentell eine Amotio auslosen (Hailer und Mitarb., 1986). Aule drei genannten Prozesse — Zellad-
hasion, Zelimigration, Phagozytose — gehoren zu den
Kernvorgangen in der Fruhphase der proliferativen Vitreoretinopathie. Fibroblasten, RPE-Zellen und Monozyten tragen Fibronektinrezeptoren auf ihrer Zelloberflache und werden in ihrer Funktion durch Fibronektin beeinfluBt (Avery und Glaser, 1986; Campochiaro und Mitarb., 1986b; Mensing und Mitarb., 1983). Monozyten synthetisieren zumindest in vitro Fibronektin (Alilalo und Mitarb., 1980) und treten als erste Zelipopulation nach einem Trauma an den Ort der Lasion (Lembovmch und Ross, 1975; Mil-
ler und Mitarb., 1986). Somit kOnnte dort synthetisiertes Fibronektin als Leitschiene für die Adhasion und Migration weiterer Makrophagen und Fibroblasten dienen. Das Tetrapeptid arg-gly-asp-ser aus der zelibindenden Region des Fibronektins (A very und Glaser, 1986) gehort zu der groBen Gruppe der RGD-Sequenzen, die von zeilmembranstandigen Rezeptoren, den Integrinen, erkannt werden. Die Integrine wiederum stellen em bedeutendes Regulationssystem für Zellform, Zeliverankerung und Zeliwanderung dar (Ruoslahti und Pierschbacher, 1987).
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Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
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TGF-13 (Sporn und Mitarb., 1986) und
M. Weller und Mitarb. FGF Fibroblast Growth Factor
auch PDGF (Harvey und Mitarb., 1987) spielen in der Si- PDGF Platelet-derived Growth Factor gnalvermittlung zwischen verschiedenen Zellen und bei der TNF Tumor Necrosis Factor TGF Transforming Growth Factor Induktion der Fibrosierung sicher eine wichtige Rolle. MPS mononuclear phagocyte system
Gaudric und Mitarb. (1988) und Glaser RES retikuloendotheliales System
retikulohistiozytares System und Mitarb. (1988) haben kurzlich uber die Konzentratio- RHS GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein nen von TGF- in Glaskorperaspiraten berichtet und Ubereinstimmend eine mehr als dreifache Erhohung von TGF.-3 bei PVR-Patienten im Vergleich zu unkomplizierten AmoLiteratur tiones gefunden. Die amerikanische Studie ergab eine gute Korrelation zwischen dem Grad der Fibrosierung und den Adams, D. 0., T. A. Hamilton: The cell biology of macrophage activaSpiegein von TGF-13. In vitro Versuche zeigten, daB die tion. Aim. Rev. Immunol. 2 (1984) 283—318
uberwiegend vom Typ 2 des TGF- ausgeht, der nicht aiis dem Blut stammt, sondern lokal synthetisiert wird. Die Bedeutung solcher Ergebnisse ist allerdings problematisch, wenn man bedenkt, daB TGF-13 die Zeliproliferation bremsen oder fordern kann (Assoian und Sporn, 1986) und sogar Makrophagen, moglicherweise auch im Sinne eines negativen Feedback-Mechanismus, deaktivieren kann. Es ist im Zusammenhang mit den oben beschriebenen Ergebnissen interessant, daB die Hemmung der Makrophagenaktivität bei TGF-31 starker ausgepragt ist als bei TGF-132 (Tsunawaki und Mitarb., 1988).
Akiyama, S. K., K. M. Yamada: Fibronectin. Adv. Enzymol. 59 (1987) 1—57
Alitalo, K., T. Hovi, T. Vaheri: Fibronectin is produced by human macrophages. J. Exp. Med. 151 (1980) 602—613 Assoian, R. K., M. B. Sporn: Type b transforming growth factor in human
platelets: Release during platelet degranulation and action on vascular smooth muscle cells. J. Cell Biol. 102 (1986) 1217—1223 Avery, R. L., B. M. Glaser: Inhibition of retinal pigment epithelial cell attachment by a synthetic peptide derived from the cell-binding domain of fibronectin. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986) 1220—1222 Balazs, E. A.: The vitreous. Tnt. Ophthalmol. Clin. 13(1973)169—187 Bradbury, M.: The concept of a blood-brain barrier. John Wiley & Sons. Chichester 1979 Brinckerhoff, C. E.: Morphologic and mitogenic responses of rabbit syno-
vial fibroblasts to transforming growth factor b require transforming growth factor a or epidermal growth factor. Arthritis Rheum. 26 (1983) 1370—1379
2. Weiche therapeutischen Konsequenzen ergeben sich aus den letzten experimen tel/en Befunden?
Soilten sich die oben beschriebenen Vorgange als entscheidend in der FrUhpathogenese der PVR erweisen, dann muBten kunftige Anstrengungen darauf hinauslaufen, bereits bei der Aktivierung der Makropha-
.J. M., S. S. Twining: Vitreous macrophage elicitation: generation of stimulants for pigment epithelium in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis.
Burke,
Sci. 28 (1987) 1100—1107
Campochiaro, P. A., J. A. Bryan, B. P. Conway, E. H. Jaccoma: Intravitreal chemotactic and mitogenic activity. Implication of blood-retinal barrier breakdown. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986a) 1685—1687 Campochiaro, P. A., H. A. Gen, T. J. Robertson, B. P. Conway: The role of breakdown of the blood-retinal barrier (BRB) in cell injection models of proliferative vitreoretinopathy. International Symposium on PVR. KOln 1988
gen pharmakologisch zu intervenieren, bevor der sich selbst unterhaltende ProzeB fonder Proliferation mit zu-
Campochiaro, P. A., B. M. Glaser: Platelet-derived growth factor is chemotactic for human retinal pigment epithelial cells. Arch. Ophthalmol.
nehmender Traktion an der Retina groJlere Schaden verursacht hat.
Campochiaro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser: Serum contains chemoattractants for human retinal pigment epithelial cells. Arch. Ophthalmol.
Solange das komplizierte Geflecht von Interaktionen zwischen Zellen und ihren Sekretionsprodukten nicht entwirrt werden kann, ist eine selektive Beeinflussung der Makrophagenbiochemie unmoglich, und so bleibt die Suppression der Makrophagenaktivitat mittels Steroiden em wichtiger Bestandteil einer adjuvanten Pharmakotherapie der PVR. Obwohl eine klinische Studie zu oraler Prednisontherapie nur marginale Effekte zeigte (KOrner
und Mitarb., 1982), kann dies vielleicht auf den spaten
Therapiebeginn am funften postoperativen Tag zurUckgefuhrt werden. Mit praoperativer Steroidapplikation wurden in einer experimentellen Untersuchung bessere Ergebnisse erzielt (Chandler und Mitarb., 1987).
Diese antiinflammatorische Komponente sollte mit einem antiproliferativen Medikament wie Daunomycin kombiniert werden (Wiedemann, 1988b), das gleichzeitig migrationshemmend wirkt und sich bereits in einer kontrollierten Studie als Monotherapie bewährt hat (Wiedemann and Mitarb., 1987). Mit Unterstutzung durch die Retinovit-Stiftung. AbkUrzungen: PVR Proliferative Vitreoretinopathie RPE Pigmentepithel der Retina BRS Blut-Retina-Schranke
(Chicago) 103 (1985) 576—579
102 (1984) 1830—1833 Campoc/naro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser: The extracellular matrix
of human retinal pigment epithelial cells in vivo and its synthesis in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 27 (l986b) 1615—1621
Campochiaro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser, A. Cardin, R. G. Michels: Vitreous aspirates from patients with proliferative vitreoretinopathy stimulate retinal pigment epithelial cell migration. Arch. Ophthalmol. 103 (Chicago) (1985) 1403—1405
Chandler, D. B., T. Hida, S. Sheta, A. D. Proia, R. Machemer: Improvement in efficacy of corticosteroid therapy in an animal model of proliferative vitreoretinopathy by pretreatment. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 225 (1987) 259—265
Cunha- Vaz, J. G., M. Shakib, N. Ashton: Studies on the permeability of the blood-retinal barrier. I. On the existence, development, and site of a blood-retinal barrier. Br. J. Ophthalmol. 50 (1966) 441—453 Del Rio-Hortega, P.: Microglia. In: Penfield, W. (Hrsg.): Cytology and cellular pathology of the nervous system. New York. Harper and Row. 2 (1932) 482—534
Esiri, M. M., J. O'D. McGee: Monoclonal antibody to macrophages (EMB/il) labels macrophages and microglial cells in human brain. J.
Clin. Pathol. 39 (1986) 615—621 Gaudric, .4., G. Clement, A. Glacet, L. Falquerho, J. P. Caruelle, D. Bar-
ritaul!, G. Coscas: Transforming growth factor beta in vitreous from patients with epiretinal proliferation. International Symposium on PVR. KOln 1988
Giulian, D., T. J. Baker: Peptides released by ameboid microglia regulate astroglial proliferation. J. Cell Biol. 101 (1985) 2411—2415 Giulian, D., L. B. Lachman: Interleukin-l stimulation of astroglial proliferation after brain injury. Science 228 (1985) 497—499
Glaser, B. M., T. Connorjr., A. Roberts, M. Sporn, D. Danielpour, L. Dart, R. Michels, G. de Bustros, C. Enger: Correlation of fibrosis and transforming growth factor beta type II levels in the eye. International Symposium on PVR. KOln 1988
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
mitogene Wirkung des gewonnenen Glaskorpers ganz
KIm. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 127
Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
190 (1974) 183—194
Perry, V. H., S. Gordon: Macrophages and microglia in the nervous system. TINS 11(1988) 273—277
Perry, V. H., D. A. Hume, S. Gordon: Immunohistochemical localization of macrophages and microglia in the adult and developing mouse brain.
Yeo J., J. Sadeghi, P. A. Campochiaro, R. Green, B. M. Giaser: Intravitreous fibronectin and platelet-derived growth factor. New model for traction retinal detachment. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986)
Neurosci. 15 (1985) 313—326
417—421
Poilack, A., G. F. Korte, W. J. Heriot, P. Henkind: Ultrastructure of Bruch's membrane after krypton laser photocoagulation. II. Repair of
Hailer,
Harvey, A. K., F. Roberge, L. M. Hjeimeland: Chemotaxis of rat retinal glia to growth factors found in repairing wounds. Invest. Ophthalmol.
Philp, N. J., M. H. Bernstein: Phagocytosis by retinal pigment epithelium explants in culture. Exp. Eye Res. 33(1981) 47—53 Bruch's membrane and the role of macrophages. Arch. Ophthalmol. (Chi-
Vis. Sd. 28 (1987) 1092—1099
cago) 104 (1986) 1377—1382
Hiscott, P. S., I. Grierson, D. MeL eod: Natural history of fibrocellular epiretinal membranes: a quantitative, autoradiographic, and immunohistochemical study. Br. J. Ophthalmol. 69 (1985) 810—823 Hiscott, P. S., 1. Grierson, C. J. Trombetta, A. H. S. Rahi, J. Marshall, D. MeL eocl: Retinal and epiretinal glia — an immunohistochemical study.
Polverini, P. J., R. S. Cotran, M. A. Gimbrone, F. R. Unanue: Activated macrophages induce vascular proliferation. Nature 269 (1977) 804—806 Polverini, P. J., S. J. Leibovich: Induction of neovascularisation in vivo and endothelial proliferation in vitro by tumor-associated macrophages. Lab. Invest 51(1984) 635—642 Ruos/ahti, E., M. D. Pierschbacher: New perspectives in cell adhesion:
Br. J. Ophthalmol. 68 (1984) 698—707 Hui, Y. N., N. Sorgente, S. J. Ryan: Posterior vitreous separation and re-
tinal detachment induced by macrophages. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 225 (1987) 279—284
Ignotz, R. A., J. Massague: Transforming growth factor-3 stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J. Biol, Chem. 261 (1986) 4337—4345 Jaccoma, E. H., B. P. Conway, P. A. Campochiaro: Cryotherapy causes extensive breakdown of the blood-retinal barrier. A comparison with argon laser photocoagulation. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 103 (1985) 1728—1730
RGD and integrins. Science 238 (1987) 491 —497
Schelper, R. L., E. K. Adrian: Monoctes become macrophages; they do not become microglia: a light and electron microscopic autoradiographic study using l25-Iododeoxyuridine. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 45 (1986) 1—19
Seppa, H., G. Grotendorst, S. Seppa, E. Schiffmann, G. R. Martin: Platelet-derived growth factor is chemotactic for fibroblasts. J. Cell Biol. 92 (1982) 584—588
Sporn, M. B., A. B. Roberts, L. M. Wakefield, R. K. Assoian: Transforming growth factor-Il: biological function and chemical structure. Science
ferdan, J. A., R. G. Michels, B. M. Glaser: Diabetic preretinal membranes. An immunohistochemical study. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104
233 (1986) 532—534
(1986) 286—290
phages by transforming growth factor-Il. Nature 334 (1988) 260—262 Varga, J., J. Rosenbloom, S. A. Jimenez: Transforming growth factor 3 (TGFII) causes a persistent increase in steady-state amounts of type I and type Ill collagen and fibronectin mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem. J. 247 (1987) 597—604 Weller, M., K. Heimann, P. Wiedemann: Immunochemical studies of epiretinal membranes using APAAP complexes — Evidence for macrophage
Juan, E. dejr., D. Wilson, D. Hatchell: Breakdown of the blood-retinal barrier in a model of retinal neovascularisation. Invest. Ophthalmol. Vis. Sd. 28 (1987) 1108—1115
Kampik, A., K. R. Kenyon, R. G. Michels, W. R. Green, Z. C. de Ia Cruz:
Epiretinal and vitreous membranes. Arch. Ophihalmol. (Chicago) 99 (1981) 1445—1454
Tsunawaki, S., M. Sporn, A. Ding, C. Nathan: Deactivation of macro-
Knighton, D. R., T. K. Hunt, H. Scheuensluhl, B. J. Halliday, Z. Werb, M. J. Banda: Oxygen tension regulates the expression of angiogenesis fac-
involvement in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Int. Ophthal-
tor by macrophages. Science 221 (1983) 1283—1285 Koerner, F., A. Merz, B. Gloor, E. Wagner: Postoperative retinal fibrosis
Weller, M., P. Wiedemann, K. Heimann, K. Zilles: The significance of fibronectin in vitreoretinal pathology: a critical evaluation. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 226 (l988b) 294—298 Weller, M., P. Wiedemann, K. Heimann, K. Zilles: Macrophages, fibronectin, transferrin — major pathogenetic factors in PVR. International Symposium on PVR. KoIn 1988c Weller, M., K. Heimann, P. Wiedemann: Immunochemical analysis of pe-
—
a controlled clinical study of systemic steroid therapy. Graefe's Arch.
Clin. Exp. Ophthalmol. 219 (1982) 268—271 Leibovich, S. J., P. J. Polverini, H. M. Shepard, D. M. Wiseman, V. Shively, N. Nuseir: Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-n. Nature 329 (1987) 630—632
Leibovich, S. J., R. Ross: The role of the macrophage in wound repair. A study with hydrocortisone and anti-macrophage serum. Am. J. Pathol.
mol. 11 (1988a) 181—186
riretinal membranes. Review and outlook. Develop. Ophshalrnol. 16 (1989) 54—74
78 (1975) 71—100
Wiedemann, P.: Die medikamentOse Behandlung der proliferativen
Leibovich, S. J., D. M. Wiseman: Macrophages, woud repair and angiogenesis. Prog. Clin. Biol. Res. 266 (1988) 131—145 Liggett, P. R., T. Deuel, W. R. Freeman, R. Narsing, S. R. Ryan: Platelet-
Vitreoretinopathie. Enke, Stuttgart 1 988a Wiedemann, P.: Introduction to medical treatment of proliferative vitreoretinopathy (PVR): the selection of drugs for clinical trials. International Symposium on PVR. Kbln 1988b Wiedemann, P., K. Lemmen, R. Schmiedl, K. Heimann: Intraocular daunorubicin for the treatment and prophylaxis of traumatic proliferative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 104 (1987) 10—14
derived growth factor in choroidal melanoma. Invest Ophthalmol. Vis, Sd. Arvo abstracts 27 (1986) 132 Machemer, R., H. Laqua: Pigment epithelium proliferation in retinal detachment. Massive periretinal proliferation. Am. J. Ophthalmol. 80(1975) 1—23
Wolter, J. R.: The macrophages of the human vitreous body. Am. J.
Mensing, H., B. F. Ponlz, P. K. Muller, V. Gauss-Muller: A study on fibroblast chemotaxis using fibronectin and conditioned medium as chemoattractants. Eur. J. Cell Biol. 29 (1983) 268—273 Miller, B., H. Miller, R. Patterson, S. J. Ryan: Retinal wound healing. Cellular activity at the vitreoretinal interface. Arch. Ophthalmol. (Chica-
Ophthalmol. 49(1960)1185—1193
Manuskript erstmals eingereicht 6. 10. 1988, zur Publikation in der vorliegenden Form angenommen 17. 1. 1989.
go) 104 (1986) 281—285
Mustoe, T., G. F. Pierce, A. Thoniason, P. Gramates, M. B. Sporn, T. F. Deuel: Accelerated healing of incisional wounds in rats induced by transforming growth factor-3. Science 237 (1987) 1333—1336
Nathan, C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 79 (1987) 319—326
Dr. Peter Wiedemann Univ.-Augenklinik Joseph-Stelzmann-Str. 9 5000 Koln 41
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Gloor, B. P.: On the question of the origin of macrophages in the retina and the vitreous following photocoagulation. Autoradiographic investigations by means of 3H-Thymidine. Graefe's Arch. Gun. Exp. Ophthalmol.
Mononukleäre Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren: Schrittmacher der proliferativen Vitreoretinopathie? M. Weller, K. Heimann, P. Wiedemann Universitats-Augenklinik KOIn
Mononuclear Phagocytes and Their Growth Factors — Pacemakers of Proliferative Vitreoretinopathy
Zusammenfassung
Phagozytierende Zellen stehen seit einiger Zeit im Mittelpunkt der Untersuchungen zur Pathogenese
der proliferativen Vitreoretinopathie (PVR). Die Herkunft dieser Zellen ist nicht bekannt, aber wahrscheinlich treten Monozyten des peripheren Blutes in der Initialphase der PVR auf, urn anschliel3end im weiteren Verlauf der
Erkrankung residenten Phagozyten zu weichen. In diesem Zusammenhang versuchen wir, etwas Kiarheit in die verwirrende Nomenklatur urn Monozyten, Makrophagen und Mikroglia zu bringen. Die Bedeutung und Funktion der Blut-Retina-Schranke (BRS) irn Hinblick auf die Pathogenese der PVR werden untersucht. Platelet-derived growth factor (PDGF) und transforming growth factor-n (TGF-13) Typ II werden auf molekularer Ebene fur die pathologischen Veranderungen im Rahmen der PVR verantwortlich gemacht. Beide Faktoren werden u. a. auch von Makrophagen synthetisiert, aber die Interpretation neuerer Befunde wird durch die Tatsache sehr erschwert, daa viele Wachsturnsfaktoren in Abhangigkeit von der Interaktion mit anderen bioaktiven Substanzen sehr unterschiedliche, oft entgegengesetzte Wirkungen entfalten konnen. Fin Zusammenhang zwischen TGF-3 aus Makrophagen oder Plasma, gesteigerter Fibronektinsynthese und resultierender Fibrosierung zellularer MembraI nen ist jedoch wahrscheinlich. Für die pharrnakologische Therapie der PYR solite em Zytostatikum wie Daunornycm mit Steroiden kombiniert werden, urn die fruhe Makrophagenaktivierung, die ihrerseits zu euler Funktionsstorung der BRS fUhrt, bei der PVR zu beherrschen.
Einleitung Umfangreiche klinische und experimentelle Studien haben das Verständnis der Pathogenese der proliferativen Vitreoretinopathie (PVR) in den letzten Jahren erheblich verbessert (Wiedemann, 1988a). Amotio, Traumata und chirurgische Eingriffe an Netzhaut und GlaskorKim. Mbl. Augenheilk. 196 (1990) 121—127
1990 F. Enke Verlag Stuttgart
Recent studies on the natural course of proliferative vitreoretinopathy (PVR) have focused on the mononuclear phagocyte system (MPS). Although the precise origin of these cells is not known, current evidence
indicates that peripheral blood monocytes infiltrate a lesion initially, subsequently giving way to resident phagocytic cells. In this context the authors try to clarify some aspects of the confusing nomenclature of phagocytic monocytes, macrophages, and microglia. The concept of the blood-retinal barrier (BRB) and its breakdown in PVR are presented and discussed. Platelet-derived growth factor (PDGF) and transforming growth factor-3 (TGF-3), both secretory products of macrophages, have recently been implicated in the development of vitreoretinal pathology. These studies, however, are difficult to evaluate because the biological effects of different growth factors are closely interrelated and vary widely, including both inhibition as well as stimulation of cell growth. The authors hypothesize that plasma of macrophage-derived TGF-13 provokes an increase in fibronectin synthesis, which in turn is responsible for the fibrotic rebuilding of the vitreoretinal interface in PVR. As an adjunct to the pharmacological treatment of PVR with Daunomycin the use of steroids is recommended to suppress the initial macrophage activation and related dysfunction of the BRB.
per verandern das Mikromilieu für die lokalen, residenten Zellpopulationen. In der Aktivierungsphase der Erkrankung werden diese Zellen chemotaktisch und mitogen stimuliert. Zusätzlich werden wahrscheinlich Monozyten aus dem peripheren Blut rekrutiert. Dies führt zur Ausbildung zellularer periretinaler Membranen, deren Kontraktilitat zu einer Traktionsamotio fUhren kann. Nach den fruheren groBen rnorphologischen Untersuchungen (Kampik und Mitarb., 1981), in denen die einzelnen Zelipopulationen charakterisiert wurden, werden die einzelnen Aspekte der
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Abt. fur Netzhaut- und Glaskorperchirurgie (Dir.: Prof. Dr. K. Heimann)
M. Weller und Mitarb.
Pathogenese nun auf molekularer Ebene verfolgt (Avery Werden die Zellen aus dem Blut rekrutiert, und Glaser, 1986) und mit immunologischen Mittein unter- so müssen die chemotaktischen Signale identifiziert und moglicherweise modifiziert werden. Hier kornrnt der Intesucht (Weller und Mitarb., 1989). gritat der Blut-Retina-Schranke sowie deren pharmakoloWhrend zunachst retinale Pigmentepi- gischer Stabilisierung besondere Bedeutung zu. theizellen (RPE), Fibroblasten, Glia und Makrophagen insgesarnt als wichtige Zeiltypen bei der PVR herausgestelit Wenn es sich jedoch um primar ortsansäswurden, haben sich viele neuere Untersuchungen speziell sige Zellen handelt, dann mull geklart werden, ob ruhende mit den phagozytierenden Zellen, Monozyten oder Makro- Exemplare einer ursprUnglich monozytären Zellreihe durch Alterationen im Mikromilieu geweckt werden oder, phagen sowie RPE-Zellen, beschaftigt. als Alternative, ob Fibroblasten und Pigmentepitheizellen Wir wollen im folgenden diese Zellen und der Retina (RPE) potentiell zu Makrophagen umdifferenihre Bedeutung fur die Pathogenese der PVR genauer ana- zieren konnen (Machemer und Laqua, 1975). Letzteres ist lysieren, unter besonderer BerUcksichtigung der Mikroglia bisher nicht hinreichend belegt worden, mull aber als Megdes Zentralnervensystems, die im Kontext vitreoretinaler lichkeit im Auge behalten werden. Spezifische phagozytiErkrankungen bisher kaurn beachtet worden ist. In diesern sche Funktionen vor allem im Rahmen des Metabolismus Zusammenhang wird das Konzept der BIut-Retina-Schran- der retinalen Rezeptoren werden ganz sicher durch RPEke in die Uberlegungen miteinbezogen, da Storungen die- Zellen erfUllt (Phi/p und Bernstein, 1981). Bei der Zuordser Barrierenfunktion essentiell fur die Auslosung der pa- nung einzelner Zeiltypen in periretinalen Membranen ist thologischen Veranderungen in der Glaskorper-Netz- den zum RHS gerechneten Mikrogliazellen, die ursprUnghaut-Region sind. Schlielllich untersuchen wir die bioche- lich von Del Rio-Hortega (1932) als residente phagozytiemischen Wirkungen, die von phagozytierenden Zellen rende Zelipopulation des Gehirns beschrieben wurden, erverursacht werden, und konzentrieren uns dabei auf weni- staunlich wenig Aufrnerksamkeit gewidmet worden, obge wesentliche Sekretionsprodukte der Makrophagen: wohi Mikrogliazellen auch die Retina besiedein (Perry und TGF-13, PDGF und Fibronektin. Gordon, 1988) und bereits vor fast 30 Jahren in einer histologischen Falistudie als Makrophagen des Glaskorpers im Krankheitsfallbeschrieben worden sind (Wolter, 1960). Es kOnnte also postuliert werden, dalI die in operativ gewonDas ,,Mononuclear Phagocyte System" nenen Membranen beschriebenen Makrophagen als resiPhagozytierende Zellen spielen eine bedeu- dente Makrophagen der Retina durch Arnotio oder perfotende Rolle in der Pathogenese der PVR und konnen mor- rierende Traumata aktiviert werden, traditionell daher als phologisch in periretinalen Membranen gut charakterisiert Mikrogliazellen zu bezeichnen sind. werden (Kampik und Mitarb., 1981). Die Frage der Herkunft dieser Zellen und damit verbundene NomenklaturGerade im Bezug auf die Eigenstandigkeit fragen sind bis heute nicht gek1rt worden (Weller und Mit- der Mikroglia innerhaib des MPS existieren aber gegenarb., 1988a), aber sprachlichlallt sich das Problem entwir- stz1iche Standpunkte, und es ist interessant, die experiren, um dann die wenigen wesentlichen Fragen gezielt zu mentellen Ansatze einiger Studien zu dieser Fragestellung verfolgen. Die mononukleären Phagozyten des peripheren nhher zu betrachten. Wie es bei den Untersuchungen zur Blutes (Monozyten), die morphologisch und biochernisch Pathogenese der PVR verschiedene experimentelle Modelgut charakterisiert werden kOnnen, könneri das Blut verlas- le mit Membranbildung nach kontrollierter Lasion gibt sen und werden dann als Makrophagen bezeichnet. Vertre- (Wiedemann, 1988a), so existiert eine entsprechende Liteter dieses Zelityps verbergen sich hinter einer Vielfalt von ratur zur Wundheilung nach experimenteller Him- und Narnen und werden zur Zeit als ,,mononuclear phagocyte RUckenmarkverletzung (Schelper und Adrian, 1986; Perry system" (MPS) zusammengefal3t. und Gordon, 1988). Im Konzept des MPS sind die älteren Begriffe eines retikuloendothelialen (RES) sowie retikulohistiozytaren Systems (RHS) gemeinsam aufgegangen. Zurn RES gehorten die Retikulumzellen, die phagozytierenden Endothelien der Lymphknoten und des Knochenmarks sowie auch die Kupfersche Sternzelle der Leber. Zum RHS wurden unter anderem die Gewebsmakrophagen oder Histiozyten, die Adventitialzellen der Gefälle und insbesondere auch die Mikroglia gezahit. Auch die in der uf3ersten Rindenschicht des Glaskorpers beschriebenen Hyalozyten sind ihrem Wesen nach mononukleäre Phagozyten (Balazs, 1973).
Handelt es sich nun speziell bei der PVR urn aus dem I3lut eingewanderte Monozyten (Gloor, 1974), die traditionell nach dern Verlassen der Blutbahn als Makrophagen angesprochen werden, oder beschreiben wir aktivierte Vertreter einer residenten, lokal ansssigen Phago-
Tm Rahmen ihrer Untersuchungen mit intravenös applizierten, radioaktiv markierten DNA-Bausteinen beobachteten Schelper und Adrian (1986), dalI markierte Zellen, die als Monozyten des Blutes identifiziert
wurden, akut den Ort einer experimentell gesetzten Ruckenmarkslasion besiedeln, daB aber diese fokale Ansammlung bereits nach vier Tagen wieder abgebaut wird. Diese Autoren postulieren grundsätzliche funktionelle Unterschiede zwischen Mikroglia und Makrophagen und zitieren viele fruhere Arbeiten, die diese Hypothese stützen. Insbesondere schlagen sie vor, dalI die Mikroglia eine Feinarbeit besonderer Art leistet, nämlich die Beseitigung synaptischer Endigungen an traumatisierten Neuronen, nicht aber an der unspezifischen Phagozytose aktivierter Makrophagen teilnimmt.
Andererseits gibt es aber experimentelle zytenpopulation? Wenn auch alle genannten Zellen zum Hinweise, dalI aktivierte Mikroglia ,,glia-promoting facMPS gehoren, so ist dennoch diese Frage von weitreichen- tors" sezerniert, die stimulierend auf die Astrogliaprolifeder Bedeutung fur Verständnis und Therapie der PVR. ration wirken (Giulian und Baker, 1985), und damit Ma-
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122 Kim. MbL A ugenheilk. 196 (1990)
Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
KIm. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 123
krophagen ahnliche Funktionen bei der Defektheilung im läBt sich aber unter Vorbehalt schliel3en, daB im FruhstadiZentralnervensystem erfullt. Bei der Charakterisierung urn nach einer Verletzung auch bei der PVR residente Phaverschiedener Zeilpopulationen werden in zunehmendem gozyten (Mikroglia) eine untergeordnete Rolle gegenuber Ma!3e spezifische Antikorper benutzt, die zelltypische den Monozyten des peripheren Blutes spielen. Strukturen erkennen und markieren. Da die grot3en VorteiEs ist aber durchaus sehr gut rnoglich, dalI le dieser Technik recht offensichtlich sind, wollen wir uns hier darauf beschranken, auf eine Gefahr bei der Anwen- im weiteren Verlauf der Erkrankung unterschiedliche Zelldung und Interpretation immunologischer Nachweise hin- populationen rekrutiert und zur bestimmenden Kraft in zuweisen, besonders wenn sie als alleinige Informations- der Pathogenese werden. queue herangezogen werden. Die Expression immunologisch nachweisbarer zellularer Antigene unterliegt der DyBlut-Retina-Schranke namik des Zelizykius und des Aktivierungsrhythmus, die bei der Suche nach zellspezifischen Markern immer beDas Konzept einer Blut-Retina-Schranke rucksichtigt werden mull. Im Idealfall ware em Marker unabhangig von Aktivitätszustand und Zelizykiusphase der (BRS) und ihrer Bedeutung für die Pathogenese vitreoretiZelle immer exprimiert und kame bei keinem anderen Zell- naler Erkrankungen ist in der Literatur oft erwähnt worden, ohne dal3 jedoch die Pathophysiologie dieser Barriere typ vor. Dies ist jedoch nur selten der Fall.
genauer betrachtet wurde. Schon seit mehr als hundert Jahren war aus Farbinjektionsversuchen bekannt, dalI gewisse Farbstoffe nicht den gesamten Korper eines Tieres anfarben, sondern Gehirn, Netzhaut und Glaskorper ausweiche Antigene in der Zelle exprimiert werden, unterliegt sparen (Bradbury, 1979). Dies fUhrte zu dem Postulat, daB die Endothelien der zerebralen und retinalen Kapillaren eiden komplizierten Mechanismen der Genregulation. ne spezielle Differenzierung erfahren, und der mikroskopiAndererseits entstehen fruh in der Ontoge- sche Nachweis besonderer ,,tight junctions" (zonulae ocnese bestimmte Zellinien, die sich in charakteristischen Ei- cludentes) zwischen den Gefäfiendothelien brachte die Entgenschaften unterscheiden. So wird das ,,glial fibrillary deckung des morphologischen Substrats der BRS (Cunhaacidic protein" (GFAP) als sehr charakteristisch für Glia- Vaz und Mitarb., 1966). Mittels fluoreszierender Farbstofzellen angesehen, und die Beobachtung, daB Mikroglia fe konnte die genaue Lokalisation der Barrierenfunktion GFAP-negativ ist, sich aber durch einen Makrophagenan- bestimmt werden. Bei den retinalen Kapillaren wirkt betikorper (EMB/il) markieren laBt, schliellt die Zugehorig- rejts die luminale Zeilmembran als Schranke: innere BRS. keit der ,,Makroglia" zur Gliazellinie weitgehend aus (Esiri Obwohl die reichlich vaskularisierte Chound McGee, 1986) und macht die Namensgebung wahrscheinlich zu einem historisch bedingten Irrtum (Del Rio- roidea der nutritiven Versorgung der Stoffwechselwege der Hortega, 1932). Wahrend die Astroglia neuroektoderma- Retina dient, existiert auch auf dieser Transportstrecke eiler Herkunft ist, wird fur die Mikroglia eine mesenchymale iie Barriere, die Uber ,,zonulae occiudentes" an der retinalen Seite des Pigmentepithels die Interstitialflussigkeit der Stammlinie postuliert. Retina ausgrenzt: aullere BRS. Die Ubereinstimmung eines Antigens beAuch an der vorderen Glaskorperbegrenlegt selbstverständlich noch nicht die Identitat von Mikroglia und Makrophagen. Dennoch kann man sicherlich zung scheint em Schutz vor Diffusion zu bestehen, wenntrotz der biochemischen Unterschiede, die von Schelper gleich wegen der fehienden Vaskularisation des GlaskOrund Adrian (1986) dargestellt wurden, mit Perry und Gor- pers nach intravenöser Injektion prinzipiell keine Anfardon (1988) darin ubereinstimmen, daB es sich bei der Mi- hung zu erwarten ist. kroglia urn eine extreme Spezialisierung der MonozytenDiese Tatsache leitet sich auch unmittelbar Makrophagen handelt. Letztere Autoren beschreiben in einer sehr interessanten experimentellen Studie an der Maus, aus der vom Blut und von der Extrazellularflussigkeit sehr wie im Rahmen der embryonalen Entwicklung monozytäre verschiedenen biochemischen Konstitution des GlaskorPhagozyten Retina und Gehirn besiedein und allmahlich pers her. die morphologischen Charakteristika der Mikroglia anPharrnakologisch läBt sich der besondere nehmen (Perry und Mitarb., 1985). AIs gemeinsame Antigene beider Zeiltypen werden F4/80, Fc, CR3, CD4 Charakter zerebraler und retinaler Kapillaren dadurch be(= HIV-Rezeptor), LCA (Leukocyte Common Antigen), legen, dalI diese im Gegensatz zu alien anderen Kapillaren des Korpers auf eine Histamininjektion nicht mit einer der Transferrinrezeptor und das HLA-System genannt. Steigerung der Gefallpermeabilitat reagieren. UnterschieDie Herkunft und Zuordnung der von uns de zwischen BRS und Blut-Hirn-Schranke sind nicht bein periretinalen Membranen identifizierten mononukie- schrieben worden (Bradbury, 1979). Das Barrierensystem ären Phagozyten ist nicht geklart (Weller urid Mitarb., bildet nicht nur einen passiven Schutz gegenUber systemi1988a), da bei dem von uns verwendeten monokionalen schen Einflussen, sondern ist daruber hinaus in der Lage, Antikorper gegen menschliche Makrophagen das Zielanti- mitteis eines aktiven Transports intravitreal applizierten gen nach Angabe des Herstellers Dakopatts nicht identifi- Farbstoff zu eliminieren. ziert worden ist. Tm Hinblick auf die postulierte Bedeutung Aus den zuvor angesprochenen Läsionsver- euler gestorten Barrierenfunktion fur die Entwicklung der suchen von Schelper und Adrian (1986) am Ruckenmark PVR untersuchten Jaccoma und Mitarb. (1985) den Em-
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Die primäre genetische Information aller Zellen eines Korpers bleibt bis auf potentielle Mutationen im Laufe eines Lebens konstant, und die Entscheidung,
fluB der konventionellen Formen der Amotiotherapie, Kryotherapie und Argonlaserkoagulation, auf die Integritat der BRS und beobachteten schwere Storungen, die bei Kryotherapie starker ausgeprägt waren. In einer weiteren Studie wurden zu diesen zwei Methoden auch noch pharmakologische Mittel der SchrankenstOrung in Form von
Natriumiodat i.v. und Adrenalin intravitreal eingesetzt (Campochiaro und Mitarb., 1986a).
M. Weller und Mitarb.
So spielt eine Neovaskularisation bei der PVR (Jerdan und Mitarb., 1986) keine grofle Rolle, obwohi aktivierte Makrophagen irn experirnenteilen Modell der avaskularen Kornea potente Induktoren vaskularer Proliferation sind (Polverini und Mitarb., 1977) und das Wachsturn von Endotheizelikulturen fordern (Polverini und Leibovich, 1984).
Die Synthese des ,,Angiogenesefaktors" Drei Tage nach der Behandlung der Tiere wird unter hypoxischen Zellkulturbedingungen gesteigert war der Proteingehalt sowie die mitogene und chemotakti- (Knighton und Mitarb., 1983). Dies kann als sinnvoile biosche Potenz des Glaskorpers fur RPE-Zellen gegenuber logische Reaktion im Rahmen der Wundheilung angesehen Kontrollen stark erhOht. Da eine Kontroligruppe mit werden, da traumatisiertes Gewebe schlecht durchblutet Kochsalzlosung intravitreal behandelt wurde und nicht wird und durch die Aktion der Makrophagen die Einsprosdiese Veranderungen aufwies, kann der Effekt nicht auf sung neuer Kapillaren sowie die Ausbildung eines Granuladas rnechanische Trauma allein zurUckzufuhren sein, son- tionsgewebes gefordert werden konnten. Leibovich und dern scheint an der BRS lokalisiert zu sein. Mitarb. (1987) haben kürzlich TNF-a (Tumor Necrosis Factor) als einen Wachstumsfaktor für die Induktion neuSchliel3lich wurde auch der Zusammen- er BlutgefaBe identifiziert. Trotz des offensichtlichen Fehbruch der BRS im Zellinjektionsmodell der PVR mit Fi- lens der angiogenetischen Wirkung der Makrophagen bei broblasten beschrieben (Campochiaro und Mitarb., 1988), der PVR gibt es hinreichende Befunde, die für eine zentrale der zurnindest unter experimentellen Bedingungen bei der Rolle dieser Zellen zurnindest in der Initialphase der ErNeovaskularisation selektiv ist und nicht durch auffallige krankung sprechen (Weller und Mitarb., 1988a). morphologische Alterationen gekennzeichnet ist (de Juan und Mitarb., 1987). Wenn die Exsudation von SerumbeDie Analyse hinsichtlich Ursache und Efstandteilen aber em charakteristisches Merkrnal in dieser fekt wird im Rahrnen der vielschrittigen Pathogenese der Situation ist, gelangt eine Vielzahl hochaktiver mitogener PVR zusätzlich dadurch erschwert, daB Interaktionen zwiund chemotaktischer Faktoren in den Glaskorper. schen verschiedenen Faktoren — z. B. transforming growth Es handelt sich hier urn TGF-13, PDGF und
factor-Il (TGF-Il) und platelet-derived growth factor
(PDGF) (Assoian und Sporn, 1986) — das Wirkprofil emFibronektin, urn nur einige zu nennen, und bei alien fol- zelner Substanzen auch noch postsekretorisch modulieren genden Erorterungen der Interaktionen zwischen den Fak- konnen. Irn Rahmen der proliferativen Vitreoretinopathie toren und den Makrophagen, die alle diese Substanzen (PVR) sind vor allem drei funktionelle Substanzgruppen selbst synthetisieren können, bleibt das Problem bestehen, innerhalb der Syntheseprodukte von Makrophagen zu undalI zur Zeit nicht z. B. zwischen primarern Plasma-PDGrF terscheiden, nämlich Inhibitoren der Zellproliferation und sekundar aktiviertern Makrophagen-PDGF unter- (TGF-I3), Stimulatoren der Zellproliferation (PDGF, FGF, schieden werden kann. Die Bedeutung eines Zusammen- Interleukine, TNF-a, TGF-13) und chemotaktische Subbruchs der Blut-Retina-Schranke bleibt schwer abzuschät- stanzen (Leukotriene, PDGF, Fibronektine). zen. Schlielllich konnen aber auch die Makrophagen mitteis ihrer Sekretionsprodukte selbst die Perrneabilität der Interleukin-1 stirnuliert die Proliferation Barriere erhOhen. von Astroglia in vitro und wird erhöht in Hirngewebe nach experimentellem Trauma angetroffen (Giulian und LachDie Pathophysiologie der zweiten wichti- man, 1985). Ob eingewanderte Monozyten oder residente gen Abgrenzung der Retina an der Grenzflache zwischen Mikroglia als Quelle des Interleukins angesehen werden RPE und Choroidea ist von Poilack und Mitarb. (1986) mussen, konnte in dieser Studie nicht geklart werden. Es ist untersucht worden. Diese Autoren halten die Makropha- durchaus wahrscheinlich, daB em solcher Mechanismus gen für die entscheidende Kraft sowohl beim Zusarnrnen- auch für die Proliferation GFAP-positiver Zellen (Hiscott bruch als auch bei der Regeneration der choroidalen Basal- und Mitarb., 1984) bei der Membranbildung im Rahmen lamina nach Photokoagulation durch den Kryptonlaser. der PVR verantwortlich ist. In einer Untersuchung zur chemotaktischen Potenz verschiedener Faktoren gegenuber retinalen Gliazellen erwies sich PDGF als mit Abstand wirksamste Substanz (Harvey und Mitarb., 1987). Diese Biologische Aktivität phagozytierender Zellen Arbeit gibt einen Uberblick Uber die Bedeutung des PDGF als ,,Wundhormon" und weist ausdrücklich darauf hin, Die Liste der zahireichen Sekretionspro- daB vor allem Vertreter des MPS als Quelle des PDGF und dukte rnonozytärer Phagozyten wird standig erweitert damit als Ursache chemotaktisch wirksamer Gradienten in (Nathan, 1987), und die biologische Aktivitat der Makro- Frage kommen. phagen bei verschiedenen Situationen im Organismus vaniert stark (Adams und Hamilton, 1984). Es wird in Zukunft immer schwieriger werden, Uber den Nachweis der PDGF, TGF-J3, Fibronektin Beteiligung dieser Zellen bei einem bestimrnten Vorgang hinaus genau den oder die Faktoren zu identifizieren, die PDGF stimuliert das Wachstum vieler Zelfür eine beobachtete Wirkung kausal verantwortlich ist. len u.a. GefaBendothel und ist em potentes chemotaktisches Signal für RPE-Zellen (Campochiaro und Glaser, 1985), Fibroblasten (Seppa und Mitarb., 1982) und retinale
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124 Kim. Mbl. A ugenheilk. 196 (1990)
Gliazellen (Harvey und Mitarb., 1987). Beide genannten Funktionen machen dieses Peptid zu einem moglichen Induktor der physiologischen Wundheilung. PDGF lost zusammen mit Fibronektin im Injektionsmodell der PVR eine Traktionsamotio aus (Hailer und Mitarb., 1986), wurde aber nur bei zwei von acht Patienten erhOht im GlaskOrperaspirat nachgewiesen (Liggett und Mitarb., 1986). Falls PDGF in vivo an der Entstehung der menschlichen PYR beteiligt ist, bleibt offen, zu weichen Anteilen der Faktor aus Thrombozytenzerfall stammt oder von aktivierten Ma-
krophagen produziert wird, obwohl letztere Hypothese von Harvey und Mitarb. (1987) favorisiert wird. PDGF erhOht die Dichte der zellulären Transferrinrezeptoren und damit die Bindungskapazitat für diesen wichtigen Wachstumsfaktor des Plasmas und des Glaskorpers. Die Expression dieses Rezeptors lällt sich immunhistochemisch an operativ gewonnenen periretinalen Membranen eindrucksyou nachweisen (Weller und Mitarb., 1988c).
TGF-f3 ist em Polypeptid mit zahireichen biologischen Funktionen, kann sowohi hemmend als auch stimulierend auf die Zeliproliferation wirken und moduliert die Aktionen verschiedener anderer Wachstumsfakto-
ren (Sporn und Mitarb., 1986). Bei der rheumatoiden Arthritis ist es moglicherweise für die fibrotischen Umbauprozesse mitverantwortlich (Brinckerhoff, 1983). Neuere Ergebnisse haben gezeigt, wie kompliziert die Wirkungen verschiedener Wachstumsfaktoren, insbesondere TGF-13 und PDGF, sind, die je nach Zeilkulturbedingung sowohi hemmend als auch fordernd in das Zellwachstum eingreifen kOnnen (Assoian und Sporn, 1986).
Fibronektin ist em multifunktionelles hochmolekulares Glykoprotein aus Plasma und ExtrazelIularsubstanz, das Zelladhasion, Zelimigration, Opsonisation vermittelt sowie die Ausbildung intrazellulärer Geruststrukturen induzieren kann (Akiyama und Yamada, 1987). Es ist auBerdem em wichtiges Zelloberflächenantigen bei Fibroblasten. Bei der PYR spielen Fibronektine eventuell eine wichtige Rolle, da sie stark erhOht in Glaskorperproben von PVR-Patienten nachgewiesen wurden (Campochiaro und Mitarb., 1985; Weller und Mitarb., 1988b). In einer grof3en immunhistochemischen Studie von Hiscott und Mitarb. (1985) ist bereits ausdrucklich auf die Präsenz des Fibronektins und dessen mogliche zentrale Bedeutung bei proliferativen Netzhauterkrankungen hingewiesen worden. Ignotz und Massagué (1986) und Varga und Mitarb. (1987) konnten eine gesteigerte Synthese von Kollagen I und III sowie Fibronektin durch Behandlung von Fibroblastenkulturen und anderen Zellen mit TGF-3 induzieren und wiesen auf die mogliche Bedeutung dieses Zusammenhangs bei gesteigerter fibrotischer Gewebsreaktion hin. Mustoe und Mitarb. (1987) schlieBlich konnten nach experimentellen Läsionen die Wundheilung durch die Applikation von TGF-13 verbessern und beobachteten eine verstärkte Ansammlung von Makrophagen und Fibrobla-
sten in traumatisiertem Gewebe. Hier schlieBt sich der Kreis, wenn wir an den Analogien zwischen PYR und physiologischer Wundheilung festhalten ( Wiedemann, 1988a).
Kim. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 125 Schiufifolgerungen 1. Welche positiven Hinweise gmbt es Oberhaupt für emne Beteiligung phagozytierender Zellen bei der P VR?
Eine initiale Entzundungsreaktion wird durch die Einwanderung monozytarer Phagozyten vermittelt (Pollack und Mitarb., 1986; Miller und Mitarb., 1986). Diese Zellen sind morphologisch und immunologisch be-
reits detailliert in epiretinalen Membranen beschrieben worden (Kampik und Mitarb., 1981; Weller und Mitarb., 1988a). Im Zellinjektionsmodell der PVR lällt sich durch die intravitreale Applikation von Makrophagen eine hintere GlaskOrperabhebung auslOsen (Hui und Mitarb., 1987) und die Invasion des Glaskorpers durch Makrophagen fuhrt zu einem Zusammenbruch der BRS (Burke und Twining, 1987). Makrophagen spielen eine groBe Rolle bei Defektheiuungen und Narbenbildung (Leibovich und Wiseman, 1988).
Nach experimenteller Ausschaltung von Makrophagen lassen sich beim WundheilungsprozeB zwei Konsequenzen beobachten (Leibovich und Ross, 1975):
a: Das Debridement einer Wunde ist deutlich gestOrt, der Makrophage als die wesentliche phagozytierende Zelle beim Wundheilungsprozell herausgesteilt. b: Daruberhinaus wird die fibrotische Urnwandlung des Gewebes verzOgert und in seiner Intensitat reduziert. Auf welche Art und Weise die Aktiyitat der Fibroblasten bei der Wundheilung reguliert wird, ist nicht genau bekannt, aber eine Interaktion mit Makrophagen, die einen ,,fibroblast growth factor" synthetisieren, wird
postuliert (Nathan, 1987). Neben der Vermittlung von Zelladhasion und Zelimigration (Campochiaro und Mitarb., 1984) verstrken Fibronektine sowohl die opsonisations-abhangige als auch die opsonisations-unabhangige phagozytische Aktivität der Monozyten/Makrophagen und konnen experimentell eine Amotio auslosen (Hailer und Mitarb., 1986). Aule drei genannten Prozesse — Zellad-
hasion, Zelimigration, Phagozytose — gehoren zu den
Kernvorgangen in der Fruhphase der proliferativen Vitreoretinopathie. Fibroblasten, RPE-Zellen und Monozyten tragen Fibronektinrezeptoren auf ihrer Zelloberflache und werden in ihrer Funktion durch Fibronektin beeinfluBt (Avery und Glaser, 1986; Campochiaro und Mitarb., 1986b; Mensing und Mitarb., 1983). Monozyten synthetisieren zumindest in vitro Fibronektin (Alilalo und Mitarb., 1980) und treten als erste Zelipopulation nach einem Trauma an den Ort der Lasion (Lembovmch und Ross, 1975; Mil-
ler und Mitarb., 1986). Somit kOnnte dort synthetisiertes Fibronektin als Leitschiene für die Adhasion und Migration weiterer Makrophagen und Fibroblasten dienen. Das Tetrapeptid arg-gly-asp-ser aus der zelibindenden Region des Fibronektins (A very und Glaser, 1986) gehort zu der groBen Gruppe der RGD-Sequenzen, die von zeilmembranstandigen Rezeptoren, den Integrinen, erkannt werden. Die Integrine wiederum stellen em bedeutendes Regulationssystem für Zellform, Zeliverankerung und Zeliwanderung dar (Ruoslahti und Pierschbacher, 1987).
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Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
126 K/in. Mb!. Augenheilk. 196 (1990)
TGF-13 (Sporn und Mitarb., 1986) und
M. Weller und Mitarb. FGF Fibroblast Growth Factor
auch PDGF (Harvey und Mitarb., 1987) spielen in der Si- PDGF Platelet-derived Growth Factor gnalvermittlung zwischen verschiedenen Zellen und bei der TNF Tumor Necrosis Factor TGF Transforming Growth Factor Induktion der Fibrosierung sicher eine wichtige Rolle. MPS mononuclear phagocyte system
Gaudric und Mitarb. (1988) und Glaser RES retikuloendotheliales System
retikulohistiozytares System und Mitarb. (1988) haben kurzlich uber die Konzentratio- RHS GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein nen von TGF- in Glaskorperaspiraten berichtet und Ubereinstimmend eine mehr als dreifache Erhohung von TGF.-3 bei PVR-Patienten im Vergleich zu unkomplizierten AmoLiteratur tiones gefunden. Die amerikanische Studie ergab eine gute Korrelation zwischen dem Grad der Fibrosierung und den Adams, D. 0., T. A. Hamilton: The cell biology of macrophage activaSpiegein von TGF-13. In vitro Versuche zeigten, daB die tion. Aim. Rev. Immunol. 2 (1984) 283—318
uberwiegend vom Typ 2 des TGF- ausgeht, der nicht aiis dem Blut stammt, sondern lokal synthetisiert wird. Die Bedeutung solcher Ergebnisse ist allerdings problematisch, wenn man bedenkt, daB TGF-13 die Zeliproliferation bremsen oder fordern kann (Assoian und Sporn, 1986) und sogar Makrophagen, moglicherweise auch im Sinne eines negativen Feedback-Mechanismus, deaktivieren kann. Es ist im Zusammenhang mit den oben beschriebenen Ergebnissen interessant, daB die Hemmung der Makrophagenaktivität bei TGF-31 starker ausgepragt ist als bei TGF-132 (Tsunawaki und Mitarb., 1988).
Akiyama, S. K., K. M. Yamada: Fibronectin. Adv. Enzymol. 59 (1987) 1—57
Alitalo, K., T. Hovi, T. Vaheri: Fibronectin is produced by human macrophages. J. Exp. Med. 151 (1980) 602—613 Assoian, R. K., M. B. Sporn: Type b transforming growth factor in human
platelets: Release during platelet degranulation and action on vascular smooth muscle cells. J. Cell Biol. 102 (1986) 1217—1223 Avery, R. L., B. M. Glaser: Inhibition of retinal pigment epithelial cell attachment by a synthetic peptide derived from the cell-binding domain of fibronectin. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986) 1220—1222 Balazs, E. A.: The vitreous. Tnt. Ophthalmol. Clin. 13(1973)169—187 Bradbury, M.: The concept of a blood-brain barrier. John Wiley & Sons. Chichester 1979 Brinckerhoff, C. E.: Morphologic and mitogenic responses of rabbit syno-
vial fibroblasts to transforming growth factor b require transforming growth factor a or epidermal growth factor. Arthritis Rheum. 26 (1983) 1370—1379
2. Weiche therapeutischen Konsequenzen ergeben sich aus den letzten experimen tel/en Befunden?
Soilten sich die oben beschriebenen Vorgange als entscheidend in der FrUhpathogenese der PVR erweisen, dann muBten kunftige Anstrengungen darauf hinauslaufen, bereits bei der Aktivierung der Makropha-
.J. M., S. S. Twining: Vitreous macrophage elicitation: generation of stimulants for pigment epithelium in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis.
Burke,
Sci. 28 (1987) 1100—1107
Campochiaro, P. A., J. A. Bryan, B. P. Conway, E. H. Jaccoma: Intravitreal chemotactic and mitogenic activity. Implication of blood-retinal barrier breakdown. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986a) 1685—1687 Campochiaro, P. A., H. A. Gen, T. J. Robertson, B. P. Conway: The role of breakdown of the blood-retinal barrier (BRB) in cell injection models of proliferative vitreoretinopathy. International Symposium on PVR. KOln 1988
gen pharmakologisch zu intervenieren, bevor der sich selbst unterhaltende ProzeB fonder Proliferation mit zu-
Campochiaro, P. A., B. M. Glaser: Platelet-derived growth factor is chemotactic for human retinal pigment epithelial cells. Arch. Ophthalmol.
nehmender Traktion an der Retina groJlere Schaden verursacht hat.
Campochiaro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser: Serum contains chemoattractants for human retinal pigment epithelial cells. Arch. Ophthalmol.
Solange das komplizierte Geflecht von Interaktionen zwischen Zellen und ihren Sekretionsprodukten nicht entwirrt werden kann, ist eine selektive Beeinflussung der Makrophagenbiochemie unmoglich, und so bleibt die Suppression der Makrophagenaktivitat mittels Steroiden em wichtiger Bestandteil einer adjuvanten Pharmakotherapie der PVR. Obwohl eine klinische Studie zu oraler Prednisontherapie nur marginale Effekte zeigte (KOrner
und Mitarb., 1982), kann dies vielleicht auf den spaten
Therapiebeginn am funften postoperativen Tag zurUckgefuhrt werden. Mit praoperativer Steroidapplikation wurden in einer experimentellen Untersuchung bessere Ergebnisse erzielt (Chandler und Mitarb., 1987).
Diese antiinflammatorische Komponente sollte mit einem antiproliferativen Medikament wie Daunomycin kombiniert werden (Wiedemann, 1988b), das gleichzeitig migrationshemmend wirkt und sich bereits in einer kontrollierten Studie als Monotherapie bewährt hat (Wiedemann and Mitarb., 1987). Mit Unterstutzung durch die Retinovit-Stiftung. AbkUrzungen: PVR Proliferative Vitreoretinopathie RPE Pigmentepithel der Retina BRS Blut-Retina-Schranke
(Chicago) 103 (1985) 576—579
102 (1984) 1830—1833 Campoc/naro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser: The extracellular matrix
of human retinal pigment epithelial cells in vivo and its synthesis in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 27 (l986b) 1615—1621
Campochiaro, P. A., J. A. Jerdan, B. M. Glaser, A. Cardin, R. G. Michels: Vitreous aspirates from patients with proliferative vitreoretinopathy stimulate retinal pigment epithelial cell migration. Arch. Ophthalmol. 103 (Chicago) (1985) 1403—1405
Chandler, D. B., T. Hida, S. Sheta, A. D. Proia, R. Machemer: Improvement in efficacy of corticosteroid therapy in an animal model of proliferative vitreoretinopathy by pretreatment. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 225 (1987) 259—265
Cunha- Vaz, J. G., M. Shakib, N. Ashton: Studies on the permeability of the blood-retinal barrier. I. On the existence, development, and site of a blood-retinal barrier. Br. J. Ophthalmol. 50 (1966) 441—453 Del Rio-Hortega, P.: Microglia. In: Penfield, W. (Hrsg.): Cytology and cellular pathology of the nervous system. New York. Harper and Row. 2 (1932) 482—534
Esiri, M. M., J. O'D. McGee: Monoclonal antibody to macrophages (EMB/il) labels macrophages and microglial cells in human brain. J.
Clin. Pathol. 39 (1986) 615—621 Gaudric, .4., G. Clement, A. Glacet, L. Falquerho, J. P. Caruelle, D. Bar-
ritaul!, G. Coscas: Transforming growth factor beta in vitreous from patients with epiretinal proliferation. International Symposium on PVR. KOln 1988
Giulian, D., T. J. Baker: Peptides released by ameboid microglia regulate astroglial proliferation. J. Cell Biol. 101 (1985) 2411—2415 Giulian, D., L. B. Lachman: Interleukin-l stimulation of astroglial proliferation after brain injury. Science 228 (1985) 497—499
Glaser, B. M., T. Connorjr., A. Roberts, M. Sporn, D. Danielpour, L. Dart, R. Michels, G. de Bustros, C. Enger: Correlation of fibrosis and transforming growth factor beta type II levels in the eye. International Symposium on PVR. KOln 1988
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
mitogene Wirkung des gewonnenen Glaskorpers ganz
KIm. Mb!. Augenheilk. 196 (1990) 127
Mononukleare Phagozyten und ihre Wachstumsfaktoren
190 (1974) 183—194
Perry, V. H., S. Gordon: Macrophages and microglia in the nervous system. TINS 11(1988) 273—277
Perry, V. H., D. A. Hume, S. Gordon: Immunohistochemical localization of macrophages and microglia in the adult and developing mouse brain.
Yeo J., J. Sadeghi, P. A. Campochiaro, R. Green, B. M. Giaser: Intravitreous fibronectin and platelet-derived growth factor. New model for traction retinal detachment. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104 (1986)
Neurosci. 15 (1985) 313—326
417—421
Poilack, A., G. F. Korte, W. J. Heriot, P. Henkind: Ultrastructure of Bruch's membrane after krypton laser photocoagulation. II. Repair of
Hailer,
Harvey, A. K., F. Roberge, L. M. Hjeimeland: Chemotaxis of rat retinal glia to growth factors found in repairing wounds. Invest. Ophthalmol.
Philp, N. J., M. H. Bernstein: Phagocytosis by retinal pigment epithelium explants in culture. Exp. Eye Res. 33(1981) 47—53 Bruch's membrane and the role of macrophages. Arch. Ophthalmol. (Chi-
Vis. Sd. 28 (1987) 1092—1099
cago) 104 (1986) 1377—1382
Hiscott, P. S., I. Grierson, D. MeL eod: Natural history of fibrocellular epiretinal membranes: a quantitative, autoradiographic, and immunohistochemical study. Br. J. Ophthalmol. 69 (1985) 810—823 Hiscott, P. S., 1. Grierson, C. J. Trombetta, A. H. S. Rahi, J. Marshall, D. MeL eocl: Retinal and epiretinal glia — an immunohistochemical study.
Polverini, P. J., R. S. Cotran, M. A. Gimbrone, F. R. Unanue: Activated macrophages induce vascular proliferation. Nature 269 (1977) 804—806 Polverini, P. J., S. J. Leibovich: Induction of neovascularisation in vivo and endothelial proliferation in vitro by tumor-associated macrophages. Lab. Invest 51(1984) 635—642 Ruos/ahti, E., M. D. Pierschbacher: New perspectives in cell adhesion:
Br. J. Ophthalmol. 68 (1984) 698—707 Hui, Y. N., N. Sorgente, S. J. Ryan: Posterior vitreous separation and re-
tinal detachment induced by macrophages. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 225 (1987) 279—284
Ignotz, R. A., J. Massague: Transforming growth factor-3 stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J. Biol, Chem. 261 (1986) 4337—4345 Jaccoma, E. H., B. P. Conway, P. A. Campochiaro: Cryotherapy causes extensive breakdown of the blood-retinal barrier. A comparison with argon laser photocoagulation. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 103 (1985) 1728—1730
RGD and integrins. Science 238 (1987) 491 —497
Schelper, R. L., E. K. Adrian: Monoctes become macrophages; they do not become microglia: a light and electron microscopic autoradiographic study using l25-Iododeoxyuridine. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 45 (1986) 1—19
Seppa, H., G. Grotendorst, S. Seppa, E. Schiffmann, G. R. Martin: Platelet-derived growth factor is chemotactic for fibroblasts. J. Cell Biol. 92 (1982) 584—588
Sporn, M. B., A. B. Roberts, L. M. Wakefield, R. K. Assoian: Transforming growth factor-Il: biological function and chemical structure. Science
ferdan, J. A., R. G. Michels, B. M. Glaser: Diabetic preretinal membranes. An immunohistochemical study. Arch. Ophthalmol. (Chicago) 104
233 (1986) 532—534
(1986) 286—290
phages by transforming growth factor-Il. Nature 334 (1988) 260—262 Varga, J., J. Rosenbloom, S. A. Jimenez: Transforming growth factor 3 (TGFII) causes a persistent increase in steady-state amounts of type I and type Ill collagen and fibronectin mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem. J. 247 (1987) 597—604 Weller, M., K. Heimann, P. Wiedemann: Immunochemical studies of epiretinal membranes using APAAP complexes — Evidence for macrophage
Juan, E. dejr., D. Wilson, D. Hatchell: Breakdown of the blood-retinal barrier in a model of retinal neovascularisation. Invest. Ophthalmol. Vis. Sd. 28 (1987) 1108—1115
Kampik, A., K. R. Kenyon, R. G. Michels, W. R. Green, Z. C. de Ia Cruz:
Epiretinal and vitreous membranes. Arch. Ophihalmol. (Chicago) 99 (1981) 1445—1454
Tsunawaki, S., M. Sporn, A. Ding, C. Nathan: Deactivation of macro-
Knighton, D. R., T. K. Hunt, H. Scheuensluhl, B. J. Halliday, Z. Werb, M. J. Banda: Oxygen tension regulates the expression of angiogenesis fac-
involvement in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Int. Ophthal-
tor by macrophages. Science 221 (1983) 1283—1285 Koerner, F., A. Merz, B. Gloor, E. Wagner: Postoperative retinal fibrosis
Weller, M., P. Wiedemann, K. Heimann, K. Zilles: The significance of fibronectin in vitreoretinal pathology: a critical evaluation. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 226 (l988b) 294—298 Weller, M., P. Wiedemann, K. Heimann, K. Zilles: Macrophages, fibronectin, transferrin — major pathogenetic factors in PVR. International Symposium on PVR. KoIn 1988c Weller, M., K. Heimann, P. Wiedemann: Immunochemical analysis of pe-
—
a controlled clinical study of systemic steroid therapy. Graefe's Arch.
Clin. Exp. Ophthalmol. 219 (1982) 268—271 Leibovich, S. J., P. J. Polverini, H. M. Shepard, D. M. Wiseman, V. Shively, N. Nuseir: Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-n. Nature 329 (1987) 630—632
Leibovich, S. J., R. Ross: The role of the macrophage in wound repair. A study with hydrocortisone and anti-macrophage serum. Am. J. Pathol.
mol. 11 (1988a) 181—186
riretinal membranes. Review and outlook. Develop. Ophshalrnol. 16 (1989) 54—74
78 (1975) 71—100
Wiedemann, P.: Die medikamentOse Behandlung der proliferativen
Leibovich, S. J., D. M. Wiseman: Macrophages, woud repair and angiogenesis. Prog. Clin. Biol. Res. 266 (1988) 131—145 Liggett, P. R., T. Deuel, W. R. Freeman, R. Narsing, S. R. Ryan: Platelet-
Vitreoretinopathie. Enke, Stuttgart 1 988a Wiedemann, P.: Introduction to medical treatment of proliferative vitreoretinopathy (PVR): the selection of drugs for clinical trials. International Symposium on PVR. Kbln 1988b Wiedemann, P., K. Lemmen, R. Schmiedl, K. Heimann: Intraocular daunorubicin for the treatment and prophylaxis of traumatic proliferative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 104 (1987) 10—14
derived growth factor in choroidal melanoma. Invest Ophthalmol. Vis, Sd. Arvo abstracts 27 (1986) 132 Machemer, R., H. Laqua: Pigment epithelium proliferation in retinal detachment. Massive periretinal proliferation. Am. J. Ophthalmol. 80(1975) 1—23
Wolter, J. R.: The macrophages of the human vitreous body. Am. J.
Mensing, H., B. F. Ponlz, P. K. Muller, V. Gauss-Muller: A study on fibroblast chemotaxis using fibronectin and conditioned medium as chemoattractants. Eur. J. Cell Biol. 29 (1983) 268—273 Miller, B., H. Miller, R. Patterson, S. J. Ryan: Retinal wound healing. Cellular activity at the vitreoretinal interface. Arch. Ophthalmol. (Chica-
Ophthalmol. 49(1960)1185—1193
Manuskript erstmals eingereicht 6. 10. 1988, zur Publikation in der vorliegenden Form angenommen 17. 1. 1989.
go) 104 (1986) 281—285
Mustoe, T., G. F. Pierce, A. Thoniason, P. Gramates, M. B. Sporn, T. F. Deuel: Accelerated healing of incisional wounds in rats induced by transforming growth factor-3. Science 237 (1987) 1333—1336
Nathan, C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 79 (1987) 319—326
Dr. Peter Wiedemann Univ.-Augenklinik Joseph-Stelzmann-Str. 9 5000 Koln 41
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Gloor, B. P.: On the question of the origin of macrophages in the retina and the vitreous following photocoagulation. Autoradiographic investigations by means of 3H-Thymidine. Graefe's Arch. Gun. Exp. Ophthalmol.
