Journal français d’ophtalmologie (2014) 37, 557—565

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Prolifération vitréo-rétinienne : physiopathologie et diagnostic clinique Proliferative vitreoretinopathy: Pathophysiology and clinical diagnosis F. Rouberol a, C. Chiquet b,∗ a

Centre d’ophtalmologie Kléber, 50, cours Franklin-Roosevelt, 69006 Lyon, France Clinique universitaire d’ophtalmologie, université J.-Fourier, CHU de Grenoble, CS 2017, 38043 Grenoble cedex 09, France

b

Rec ¸u le 8 octobre 2013 ; accepté le 23 avril 2014 Disponible sur Internet le 2 juillet 2014

MOTS CLÉS Prolifération vitréo-rétinienne ; Décollement de rétine ; Cytokines ; Facteurs de croissance ; Physiopathologie

KEYWORDS Proliferative vitreoretinopathy; Retinal detachment;

∗

Résumé La prolifération vitréo-rétinienne (PVR) reste une des causes les plus fréquentes d’échec de la chirurgie du décollement de rétine (DR). De nombreuses études histologiques et cliniques ont permis de mettre en évidence la cascade aboutissant à la PVR : migration cellulaire dans la cavité vitréenne, différenciation cellulaire, prolifération et activation des myofibroblastes, synthèse des protéines de la matrice extracellulaire, puis contraction des tissus prérétiniens. Le développement de la PVR peut s’expliquer schématiquement par l’exposition des cellules aux facteurs de croissance et aux cytokines (notamment cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien(EPR), cellules gliales), dans un contexte de rupture de la barrière hématorétinienne (inflammation, décollement choroïdien, effet iatrogène de la cryothérapie et de la chirurgie) et de contact cellulaire avec le vitré. Même si sa physiopathologie est mieux comprise, la gravité de la PVR est toujours d’actualité. La recherche systématique des facteurs de risque de PVR préopératoire permet d’orienter le choix thérapeutique le plus adapté. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Proliferative vitreoretinopathy (PVR) remains one of the most common causes of failed retinal detachment (RD) surgery. Many histological and clinical studies have highlighted the chain of events leading to PVR: cellular migration into the vitreous cavity, cellular differentiation, myofibroblast proliferation and activation, synthesis of extracellular matrix proteins,

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Chiquet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2014.04.001 0181-5512/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Cytokines; Growth factors; Pathophysiology

F. Rouberol, C. Chiquet then contraction of preretinal tissues. The development of PVR can be explained schematically by cellular exposure to growth factors and cytokines (particularly retinal pigment epithelial cells and glial cells), in the context of break-down of the blood-retinal barrier (inflammation, choroidal detachment, iatrogenic effect of cryotherapy and surgery) and of cellular contact with the vitreous. Although the pathophysiology of PVR is now better understood, its severity remains an issue. A systematic search for preoperative PVR risk factors allows the most suitable therapeutic option to be chosen. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La prolifération vitréo-rétinienne (PVR) est un processus complexe à l’origine de membranes fibrocellulaires contractiles s’opposant à la réapplication de la rétine. La PVR reste une des complications les plus graves du décollement de rétine (DR) rhegmatogène et une des causes les plus fréquentes d’échec de la chirurgie (50—75 %) [1—5]. La PVR est impliquée dans les récidives précoces de DR alors que la survenue secondaire d’une déchirure est plutôt impliquée dans les récidives tardives. L’incidence de la PVR dans les DR rhegmatogènes est estimée entre 5 à 11 % [1,2] et est plus élevée dans certains types de DR comme les déchirures géantes (16 à 41 %) [2,6—9] ou les traumatismes perforants (10 à 45 %) [10—20]. Au cours des deux dernières décennies, des progrès importants ont été accomplis dans la compréhension de la pathogenèse de la PVR et dans son traitement chirurgical [1,4,5,21—23]. La prévention repose actuellement principalement sur l’identification des facteurs de risque et la stratégie thérapeutique adaptée. De nouvelles molécules et de nouvelles galéniques à l’essai laisse espérer des progrès rapides pour réduire la survenue de la PVR. Cette revue de la littérature a pour objectif de synthétiser les dernières données concernant la physiopathologie, l’identification des facteurs de risque et le diagnostic clinique dans une première partie, puis la prévention et le traitement curatif de la PVR dans les DR rhegmatogènes dans deux autres articles.

Physiopathologie de la prolifération vitréo-rétinienne Histologie Indépendamment du processus de PVR, le DR induit des modifications ultrastructurales importantes de la rétine, dont certaines peuvent être des éléments initiateurs de la PVR : il existe une dédifférenciation partielle et une prolifération dès le troisième jour des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) avec des zones d’hyperplasie notamment à la jonction entre la rétine décollée et non décollée [24—26]. Au niveau de la rétine neurosensorielle, une dégénérescence des segments externes et internes des photorécepteurs et des terminaisons synaptiques [24] est observée. Chez l’homme, l’apoptose des photorécepteurs survient majoritairement au deuxième jour du DR [24,27] avec une dégénérescence des bâtonnets plus rapide que celle des cônes [24,28]. Dans un modèle animal, 80 % des

photorécepteurs sont définitivement altérés après trois mois [24,29]. La régénération des photorécepteurs est plus rapide lorsque la partie basale des cellules de l’EPR est adhérente au segment externe des photorécepteurs [24,30]. La couche nucléaire externe est également atteinte avec une diminution du nombre de corps cellulaires, la présence de noyaux pycnotiques et/ou une pâleur nucléaire avec chromatine agglutinée traduisant l’apoptose [1]. Une activation des cellules gliales est observée dans les premières 24 heures du décollement, avec une prolifération des astrocytes, des cellules de Müller, de la microglie, et des cellules endothéliales capillaires [24]. Expérimentalement, la réponse gliale est caractérisée aussi par une prolifération précoce des cellules gliales dans la rétine [1,31] avec une synthèse importante de médiateurs dont le glial fibrillary acid protein (GFAP) et la vimentine.

Médiateurs de la PVR La PVR, le plus souvent observée après une chirurgie initiale de DR, est liée à la formation de membranes cellulaires contractiles sous ou à la surface de la rétine et dans la cavité vitréenne [32]. Les mécanismes physiopathogéniques n’en sont pas encore complètement élucidés. Les déhiscences de pleine épaisseur (déchirure ou trou rétinien) autorisent un contact direct entre les cellules rétiniennes, les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et le vitré. De nombreux facteurs de croissance et cytokines de la cavité vitréenne ont la capacité de promouvoir les réponses cellulaires intrinsèques à la PVR : migration, prolifération, survie cellulaire, production des protéines de la matrice extracellulaire et contraction cellulaire. Les travaux réalisés chez animaux [33,34] ont apporté d’importantes données sur divers aspects du DR, mais la relation de l’atteinte observée avec l’atteinte rétinienne humaine a toujours été incertaine. Lors de la chirurgie rétinienne, les échantillons provenant de rétinectomie ou de pelage de MER [21] sont une source d’analyse histologique plus fiable que les prélèvements issus de globes énucléés (altération rétinienne liée à la pathologie chronique et aux différentes chirurgies) [35—37]. Ainsi, l’analyse ultrastructurale et immuno-histochimique des MER et du vitré a permis de définir les éléments cellulaires en jeu dans la PVR et de mieux en comprendre la physiopathogénie. De nombreux facteurs de croissance ont été identifiés dans le vitré et les membranes épirétiniennes (MER) de

Prolifération vitréo-rétinienne : physiopathologie et diagnostic clinique patients atteints de PVR. Ces facteurs ont également été impliqués dans la réponse in vitro des cellules gliales et des cellules d’EPR (action autocrine). Ces facteurs sont le platelet derived growth factor (PDGF), le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), facteur de croissance épidermique (EGF), le transforming growth factor alpha (TGF␣) ou bêta (TGFß), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), fibroblast growth factor (basic FGF, acidic FGF), insulin-like growth factor -1 (IGF-1) et connective tissue growth factor (CTGF) [38—54]. Le PDGF et son récepteur (PDGFR) présents dans les membranes épirétiniennes [44,55] et dans le vitré [38,51] des patients atteints de PVR sont synthétisés par les cellules de l’EPR et les cellules gliales [55,56] lorsque les cellules de l’EPR sont séparées des photorécepteurs. Le PDGF qui stimule leur propre prolifération via son propre récepteur [32], est un puissant agent chémotactique et mitogène pour les cellules gliales. Lors de la réapplication rétinienne, le taux de PDGF diminue ainsi que la prolifération des cellules de l’EPR. Il existerait ainsi une véritable inhibition des photorécepteurs sur la prolifération des cellules de l’EPR [32]. Les cytokines ont elles aussi un rôle essentiel dans l’activation et la migration cellulaire lors de la PVR. Les principales cytokines mises en évidences sont l’interleukine 1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-10, tumor necrosis factor alpha et bêta (TNF␣, TNF␤ régulant normalement les facteurs de survie protégeant l’EPR de l’apoptose), interferon gamma (IFN␥), protéine chimiotactique des monocytes et de stimulation des macrophages [32,49,53,57—62]. La présence d’ARNm encodant pour IL6, IL1, IL8 et TNF␣ dans le vitré suggère une production locale de ces cytokines [63]. En conséquence, le développement de la PVR peut s’expliquer schématiquement (Fig. 1) par une cascade d’évènements impliquant les cellules exposées aux facteurs de croissance et aux cytokines (notamment cellules de l’EPR, cellules gliales), dans un contexte de rupture de la barrière hémato-rétinienne (inflammation, décollement choroïdien, effet iatrogène de la cryothérapie et de la chirurgie) et de contact cellulaire avec le vitré. La PVR peut être schématisée en 5 étapes cellulaires successives.

Migration dans la cavité vitréenne L’une des cellules clé de la PVR est la cellule de l’EPR, multifonctionnelle et multipotente [4,23,64]. Les cellules de l’EPR perdent le contact avec les photorécepteurs et leur membrane basale puis migrent au sein de l’interface vitréo-rétinienne suite aux signaux inter-cellulaires (fibronectine, bFGF, IGF1, CTGF, PDGF, TNF␣, IL1 via l’activation de système protéolytique comme l’urokinase plasminogen activator receptor, collagénases, élastases). Le chimiotactisme intéresse également les astrocytes et fibroblastes (via PDGF, IGF1), les monocytes, lymphocytes et les polynucléaires basophiles (via MCP1, monocyte chemoattractant protein 1).

Différenciation cellulaire La croissance des cellules EPR est favorisée par l’IL1␤, INF1␤, IFN␥␣ et TNF␣ [65]. Par métaplasie, les cellules EPR se dédifférencient en macrophages et/ou fibroblastes

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(cellules fibroblast-like), responsables de la synthèse du collagène et de la matrice extracellulaire. Sous l’effet du TGF-␤1 (production autocrine), les cellules de l’EPR sont également capables de produire de l’actine et de la fibronectine, leur attribuant les mêmes propriétés contractiles que les myofibroblastes. Les myofibroblastes qui expriment l’actine sont l’élément prédominant de la prolifération cellulaire [66].

Prolifération et l’activation des myofibroblastes La prolifération et l’activation des myofibroblastes sont liées à de nombreux médiateurs comme le TGF ␤, la protéine Snail [66—70], fibroblast activation protein (FAP) [66,71], le CD44 [66,72—77], hydrogen peroxide-inducible clone-5 (Hic5) [78], la galectine-3 [79,80], l’interleukine-13 récepteur ␣2 (IL-13R␣2) [66,81] et le receptor for advanced glycation end products (RAGE) [66,82,83]. La prolifération des cellules de l’EPR et des cellules gliales est associée aux facteurs bFGF, PDGF (produit par ces mêmes cellules), CTGF, IGF-1, et EGF. Ces fibroblastes, présents dans toutes les MER matures, fabriquent les éléments de la matrice extracellulaire.

Synthèse des protéines de la matrice extracellulaire Cette synthèse est favorisée par le CTGF et le TGFß. La matrice extracellulaire contient principalement la fibronectine, et en moindre quantité l’actine, la laminine, les héparanes sulfates, la transferrine, la vitronectine, et des métalloprotéinases de type MMP-2 et MMP-9. Les fibres collagènes sont surtout de type I et III, à moindre degré II, IV et V [21,22,84]. La production de collagène est principalement assurée par des cellules de l’EPR [64,85]. Cette matrice extracellulaire joue un rôle important dans la régulation cellulaire elle-même [4].

La contraction des tissus prérétiniens La contraction rétinienne est liée à la traction exercée par les cellules EPR transformées en myofibroblastes (jusqu’à 4 mm en 24 heures) sur les fibrilles de collagène. Des connections entre les cellules gliales et MER ont été décrites dans les MER idiopathiques [1,86] et secondaires [1,87] mais également dans un modèle primate de PVR [1,88]. Le rôle des cellules gliales (cellules de Müller, astrocytes, glie périvasculaire, microglie) n’est pas encore très bien clarifié. L’activation et la multiplication des cellules gliales pourrait être induite par le décollement postérieur du vitré (DPV) entraînant des traumatismes rétiniens à minima. Un autre mécanisme possible est la rupture de la limitante interne par les cellules gliales elles-mêmes [1,86]. Les ponts gliaux intrarétiniens en contact direct avec les MER, sont capables de transmettre la force contractile de la MER vers la rétine. D’un point de vue chirurgical, ces ponts rendent difficile le pelage de MER, les îlots résiduels de PVR seraient alors de véritables foyers de reprolifération. La propriété contractile des MER provoque ensuite la réouverture des déchirures préopératoires ou la création de nouvelles déchirures. Le DR initialement rhegmatogène devient mixte, tractionnel et rhegmatogène. Les phénomènes inflammatoires associés et stimulant la PVR sont liés à la rupture de la barrière hémato-rétinienne

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F. Rouberol, C. Chiquet

Déhiscence rétinienne avec libération cellulaire (EPR et gliales) dans le vitré contenant les facteurs de croissances et les cytokines.

bFGF PDGF CTGF IGF-1 EGF

Fibronectine bFGF IGF1 CTGF PDGF TNF IL1

IL1 INF1 IFN TNF

Prolifération des cellules de l’EPR et gliales

Migration cellulaire

Inflammation : rupture de la membrane de Bruch/ cryothérapie

Différenciation cellulaire

TGF SNAIL CD44 Galactine 3 RAGE IL-13R 2

Prolifération et activation des myofibroblastes

PDGF TGF IL1 IL6

Macrophages, lymphocytes, fibroblastes MCP1 TNF IL1

CTGF TGF

Synthèse des protéines de la matrice extracellulaire

Contraction des tissus prérétiniens

Prolifération vitréorétinienne

Figure 1.

Physiopathologie de la prolifération vitréo-rétinienne.

et à la présence de lymphocytes (T et B) [89,90] et macrophages, sécrétant également des facteurs de croissance (MCP1, TNF␣, IL-1). Des macrophages, jouant un rôle important dans l’inflammation de la PVR, et provenant de

monocytes plasmatiques [4,91,92] ont été retrouvés dans la rétine. Ces macrophages, dont l’origine est encore source de controverse (circulation systémique, cellules EPR) participent à la PVR intra-rétinienne, en initiant la réaction

Prolifération vitréo-rétinienne : physiopathologie et diagnostic clinique inflammatoire via la production de cytokines et de facteurs de croissance (PDGF, TGF␤, IL1, IL6) et la phagocytose cellulaire. L’activation du système immunitaire est également illustrée par une expression anormale de marqueurs immunitaires (antigène HLA de classe II : HLA DR et DQ) par l’EPR, jouant un rôle fondamental au cours de la présentation d’un antigène aux lymphocytes T.

Aspects cliniques et classification de la PVR Environ 77 % des formes post-chirurgicales de PVR se développent dans le mois suivant la chirurgie et 95 % dans les 45 jours [4]. La PVR est caractérisée cliniquement par : • l’existence d’amas pigmentaires dans le vitré (dispersion des cellules EPR, stade A). La présence d’EPR dans le vitré n’est pas spécifique de la PVR puisqu’elle est classique dans les DR évoluant depuis plusieurs semaines. Ce sont les amas de cellules EPR au niveau de la surface rétinienne qui feront suspecter un début de PVR ; • l’apparition de plis fixes au sein de toute l’épaisseur de la rétine. Initialement, il existe un enroulement des bords des déchirures et un aspect plissé des couches internes de la rétine (donnant un aspect pâle à la rétine, avec une tortuosité vasculaire marquée, stade B). Puis, les plis rétiniens fixes et de pleine épaisseur sont provoqués par la prolifération et la rétraction des membranes dans la cavité vitréenne et dans l’espace pré- et sous-rétinien [93—95] ; • la PVR antérieure se caractérise par la présence de MER au sein de la rétine périphérique, avec une prolifération en avant de l’insertion postérieure de la base du vitré, pouvant évoluer vers un engainement du corps ciliaire (entraînant une hypotonie) et une rétraction irienne. Sa fréquence est importante, notamment dans les yeux avec récidive de DR : 79 % des yeux de la Silicone Study présentaient une PVR antérieure et postérieure [96] ; • dans le cas d’une PVR de survenue postopératoire, l’examen clinique permettra d’analyser les déhiscences primaires (celles présentes initialement et traitées lors de la première chirurgie, avec le risque de réouverture s’il existe une contraction tangentielle d’une MER et/ou une traction antérieure vitréenne), les déhiscences secondaires (déhiscences souvent petites et multiples à la limite postérieure de la base du vitré, ou déhiscences en arrière de l’équateur, le plus souvent inférieures et paravasculaires) et les possibles déhiscences iatrogènes. La première classification de la PVR a été réalisée en 1983 par la Retina Society [95] mais présentait comme défaut de sous-estimer la PVR antérieure. Depuis, différentes classifications ont été proposées par le Silicone Study Group [97] en 1989 et par la Retina Society en 1991 [94] (Tableau 1). Cette dernière classification est actuellement utilisée et tient compte du siège de la PVR, de son type et son extension. L’intérêt d’une classification est de permettre au chirurgien d’appréhender et notifier de fac ¸on reproductible les éléments constitutifs de la PVR, de partager les mêmes informations avec d’autres chirurgiens et de participer aux protocoles de recherche clinique.

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Tableau 1 [94].

Stades de la prolifération vitréo-rétinienne

Stade A

Trouble vitréen, pigments vitréens

Stade B

Plissement de la rétine interne, enroulement des bords de la déchirure

Stade C Postérieure (P) Type 1 Type 2 Type 3 P1 P2 P3 P4 Antérieure (A) Type 4 Type 5 A1 A2 A3 A4

Plis stellaire Rétraction diffuse de la rétine en arrière de l’équateur Prolifération sous-rétinienne 1 quadrant 2 quadrants 3 quadrants 4 quadrants Rétraction circonférentielle Perpendiculaire et/ou traction antérieure en avant de l’équateur 1 quadrant 2 quadrants 3 quadrants 4 quadrants

Épidémiologie et facteurs de risque de la PVR Il est important de connaître précisément les facteurs de risque (FDR) préopératoires de la PVR, surtout les plus discrets, afin de mieux adapter le traitement chirurgical. La fréquence de la PVR préopératoire peut atteindre 10 % [93] et s’observe essentiellement dans les DR secondaires à une déchirure lors du DPV (notamment si celui-ci est incomplet, sans collapsus). Les DR rétinogènes par trou atrophique ou par dialyse, en absence de DPV, ne se compliquent pas de PVR [93,98,99] ce qui confirme le rôle prépondérant de l’interface vitréo-rétinien dans l’apparition des MER. De nombreux FDR préopératoires ont été mis en évidence : • l’acuité visuelle préopératoire [100,101] ; • le sexe masculin (15,8 % vs 3,5 %) [93] ; • l’aphaquie (13,7 % vs 2,5 %) [102—104] (par le biais d’échecs chirurgicaux plus fréquents liés aux déchirures de petite taille, et de la rupture de la barrière hématooculaire plus importante) [105]. La pseudophaquie n’est pas considérée comme un facteur de risque de PVR [5,106,107]. Chez le patient aphaque, le risque de PVR est également associé au décollement choroïdien, à la durée du DR, la durée de l’aphaquie, et la présence d’une issue de vitré lors de la chirurgie de la cataracte ; • le soulèvement choroïdien préopératoire [32,108—111] ; • les FDR liés au DR : ATCD de PVR ou présence de PVR préopératoire (à partir du stade B) [5,93,104], ancienneté du DR > 1 mois (risque probable de dispersion des cellules EPR et d’atteinte gliale) [103,112], étendue du DR et soulèvement de la macula [112,113], DPV incomplet [114—116] (36 % des DR sans PVR préopératoire) [117] ;

562 • les FDR liés aux déchirures vitréogènes : la forme (les déchirures à lambeaux, en fer à cheval), l’extension et nombre de déchirures > 90◦ ou 3 diamètres papillaires [93,103,113,114]. À extension circonférentielle égale, la somme de multiples déchirures à lambeau a la même valeur vis-à-vis du risque de PVR qu’une déchirure unique [93] ; • le traumatisme pénétrant, notamment si incarcération rétinienne, hémorragie intravitréenne, et absence de DPV ; • la concentration intravitréenne de protéines [104], de métalloprotéinases MMP2 et 9, et IL6 [118], et intercellular adhésion molécule 1 (ICAM-1) [119] ; • les profils génétiques favorisant la survenue de PVR (gène de la lymphotoxine alpha situé au niveau locus TNF [120], gènes codant pour IL10, IL1, NF␬B, TGF-␤1) [121—123]. Les FDR per et post-opératoires sont liés : • aux gestes chirurgicaux : interventions multiples [103, 124], la cryothérapie [125—128], notamment appliquée sur les déchirures à clapet (avec PVR B et/ou de taille supérieure à 180◦ ) [129]. La cryothérapie est responsable de la libération dans la cavité vitréenne des cellules de l’EPR via la déchirure et entraîne une rupture de la barrière hémato-oculaire avec diffusion des médiateurs de la PVR. La cryothérapie n’est pas un FDR de PVR dans les DR avec déhiscences rétinogènes (dialyse, trou atrophique) ; • à la survenue de complications chirurgicales : hyphéma, hémorragie sous-rétinienne, hématome ou décollement choroïdien [5], déchirures postérieures [130].

F. Rouberol, C. Chiquet

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L’hémorragie intravitréenne ne semble pas être un FDR significatif de la PVR postopératoire. L’injection de gaz intravitréen [93] n’est pas un FDR de la PVR.

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Modélisation des FDR

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L’équipe du Moorfields Eye Hospital [131] a proposé une modélisation du risque de PVR évalué par la formule : 2,88 × (grade C PVR) + 1,85 (grade B PVR) + 2,92 × (aphaquie) + 1,77 × (uvéite antérieure) + 1,23 × (nombre de quadrants décollés) + 0,83 × (hémorragie intravitréenne) + 1,23 × (antécédent de cryothérapie). Chaque item est coté 0 (absent) ou 1 (présent), le nombre de quadrants décollés est indiqué, et un risque important de PVR est associé à un score supérieur à 6,33. Une autre étude prospective sur les DR traités par vitrectomie [104] a également permis de modéliser le risque de PVR à l’aide de trois FDR indépendants : 1 / (1 + e2,0918 − 0,9993(preop pvr) − 1,1029(aphaquie) − 0,1029 (concentration protéine vitréenne, mg/mL) ). La PVR préopératoire, l’aphaquie et la concentration vitréenne de protéines augmentent respectivement le risque de PVR par 2,7 ; 3 et de 1,1 par mg.

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Déclaration d’intérêts

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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