Leitthema Urologe 2013 · 52:1534–1540 DOI 10.1007/s00120-013-3249-7 Online publiziert: 8. November 2013 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
C.-H. Ohlmann1 · M. De Santis2 1 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar 2 3. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie und Angewandte Krebsforschung –
Institution für Translationale Forschung Wien (ACR-ITR VIEnna), Kaiser Franz Josef Spital - SMZ Süd, Wien
Neoadjuvante, induktive oder adjuvante Chemotherapie des Blasenkarzinoms
Das Urothelkarzinom gilt als chemosensitive Erkrankung. Nichts desto trotz wird Chemotherapie zu selten angeboten, insbesondere im perioperativen Setting [1, 2]. Innerhalb von 2 Jahren nach radikaler Zystektomie und Lymphadenektomie entwickeln, wenn auch stadienabhängig, bis zu 50% der Patienten Fernmetastasen [3]. Diese Problematik konnte auch durch optimierte Lokaltherapie nicht überwunden werden. Idealerweise sollten Patienten also zusätzlich zur Operation eine perioperative Chemotherapie zur Eradikation von Mikrometastasen erhalten, entweder vor (neoadjuvant) oder nach (adjuvant) dem chirurgischen Eingriff. Die Daten, Unterschiede, Vorund Nachteile sowie die Machbarkeit des Konzeptes werden in der Folge diskutiert.
Neoadjuvante Chemotherapie Definition Neoadjuvante Chemotherapie wird defi nitionsgemäß und nach den vorliegenden Studien bei operablen Harnblasenkarzi nomen durchgeführt, die klinisch einen negativen Lymphknotenstatus haben. Wenn ein Patient inoperabel oder in der Bildgebung lymphknotenpositiv ist, und es um Downstaging oder bessere Opera bilität geht, wird von primärer oder in duktiver Chemotherapie gesprochen. In
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Der Urologe 11 · 2013
einem solchen Fall ist der Patient schon manifest lokal fortgeschritten bzw. metas tasiert.
Neoadjuvante Chemotherapie Mehrere randomisierte Studien liegen zum Thema vor, die den Einsatz von neo adjuvanter Chemotherapie plus Zyst ektomie mit der alleinigen Zystektomie vergleichen [4]. In den zwei wichtigsten, großen und gut durchgeführten rando misierten Phase-III-Studien wurde ein kleiner, jedoch statistisch signifikanter Überlebensvorteil gefunden. Dieser Über lebensvorteil entspricht durchaus einem Unterschied, den wir auch bei anderen Tumorentitäten wie z. B. dem Mamma karzinom oder Kolorektalkarzinom fin den. Die „Intergroup Studie 0080“ der „Southwest Oncology Group“ (SWOG) randomisierte insgesamt 307 Patienten mit T2- bis T4a-Urothelkarzinomen der Harnblase. Patienten mit 3 Zyklen neoad juvant M-VAC (Methotrexat, Adriblastin, Vinblastin, Cyclophosphamid) hatten eine höhere komplette Remissionsrate (pathologisch komplette Remissionsrate, pCR 38% vs. 15%) und ein signifikant län geres Überleben (Median 77 vs. 46 Mona te; p=0,06). Die Risikoreduktion zu ver sterben war bei einer relativ kleinen Pa tientenzahl 25% [Hazard Ratio (HR): 1,33; einseitiger Test für die Signifikanz]. Das 5-Jahres-Überleben war ebenfalls besser mit Chemotherapie (57% vs. 43%; p=0,06 [5]). Es gab in dieser Studie keine chemo
therapieinduzierten Todesfälle und keine speziellen Nebenwirkungen, die das Er gebnis der Zystektomie beeinträchtigten. Positive Faktoren für ein längeres Über leben waren in Post-hoc-Analysen der selben Studie ein negativer Resektions rand (HR=0,37; p=0,0007) und die Quali tät der Operation, gemessen anhand der entfernten Lymphkoten [Entfernung von ≥10 Lymphknoten (HR=0,51; p=0,000) [6]]. Die größte Studie mit 976 randomi sierten Patienten wurde von der „Interna tional Collaboration of Trialists“ durchge führt. Es wurden Harnblasenkarzinom patienten (cT2–T4cN0cM0) mit 3 Zyk len neoadjuvant Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin (CMV) gefolgt von Zystekto mie oder Radiatio verglichen mit alleini ger definitiver Lokaltherapie. Die Ergeb nisse bestätigten die der SWOG-Studie, obwohl die statistische Hypothese, durch neoadjuvante Chemotherapie eine 10%ige Verlängerung des Überlebens zu induzie ren, nicht erreicht wurde. Bei einem medianen Follow-up von 7 Jahren fand sich ein 5,5%iger Unter schied im 3-Jahres-Überleben [HR=0,85; 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) =0,71– 1,02] zugunsten der neoadjuvanten Che motherapie. Der 5-Jahres-Überlebens vorteil für neoadjuvante Chemotherapie war 56% vs. 50%, das 10-Jahres-Über leben 36% vs. 30% (HR=0,84; p=0,037 und p=0,03). Diese kleinen, aber statis tisch signifikanten Vorteile waren nur be züglich des fernmetastasenfreien Überle bens, nicht jedoch für das lokoregionäre
Tab. 1 Vorteile/Nachteile der neoadju-
vanten Chemotherapie Pro Überlebensverlängerung nachgewiesen (Level-1-Evidenz) Sofortige Therapie von Mikrometastasen In-vivo-Testung der Chemotherapie und prognostische Information: 91% mit ≤pT1 nach neoadjuvanter Chemotherapie waren nach 25 Monaten noch am Leben (vs. 33% mit >pT1) [30] Bessere Verträglichkeit der Chemotherapie vor der Operation als danach Bessere Compliance der Patienten vor als nach der Operation Höhere Wahrscheinlichkeit, perioperative Chemotherapie vor der Operation zu erhalten als danach [1, 11, 31] Kontra Verspätete Operation, die potentiell kurativ ist (v. a. wenn kein Ansprechen auf Chemotherapie [32]) Klinisches Staging ungenau („accuracy“ 70% [33]) Schwierige Beurteilung des Ansprechen Übertherapie: alle Patienten erhalten Chemotherapie, unabhängig vom Metastasenrisiko
rezidivfreie Überleben zu sehen. Darüber hinaus erreichten 32,5% der Patienten eine pCR [7, 8]. Aufgrund zahlreicher anderer kleine rer Studien mit unterschiedlichem De sign und widersprüchlichen Ergebnissen wurden 3 Metaanalysen durchgeführt [9– 11], von einer 4. liegt noch keine Vollpub likation vor [12]. Die größte dieser Metaanalyse, die auf individuellen Patientendaten basiert (3005 Patienten aus 11 randomisierten Studien) erbrachte eine 14%ige Risikore duktion zu versterben und einen Unter schied im 5-Jahres-Überleben von 5% (95%-KI=1–7%; 45% vs. 50%) zugunsten der neoadjuvanten Chemotherapie [11]. In einer ähnlichen Metaanalyse war der Unterschied für neoadjuvante Cisplatin- basierte Kombinationschemotherapie 6,5% (95%-KI=2–11%) von 50 auf 56,5% [10]. Die neoadjuvante Chemotherapie bringt also einen kleinen, aber signifi kanten Überlebensvorteil für Patien ten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase. Die Vor- und Nachteile der neoadjuvanten Chemotherapie sind in . Tab. 1 zusammengefasst.
Zusammenfassung · Abstract
Überlegungen für den klinischen Alltag
1 der Patient lehnt die Chemothera pie ab.
Urologe 2013 · 52:1534–1540 DOI 10.1007/s00120-013-3249-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
Die Prämisse des Konzepts ist, möglichst viele Patienten perioperativ mit Chemo therapie zu behandeln. Neben den theo retischen Überlegungen und der wissen schaftlichen Datenlage gibt es auch ganz praktische Argumente abzuwägen: 1. Ein Überlebensvorteil konnte nur mit Cisplatin-haltiger Kombinationsche motherapie, und nicht mit Monothe rapie oder anderen Kombinationen gezeigt werden. 2. Über 40% der Patienten >70 Jahre sind a priori „nicht fit“ für eine Cis platin-haltige Chemotherapie und kommen dadurch auch für eine peri operative Chemotherapie nicht in Frage [13]. 3. Nach der Zystektomie/Lymphade nektomie ist ein höherer Prozentsatz an Patienten nicht (mehr) fit für die Cisplatin-haltige Chemotherapie als vor der Operation (Verschlechterung des Performance Status, der Nieren funktion, der Komorbiditäten, Ope rationskomplikationen verzögern den Chemotherapiestart über 90 Tage hi naus [1, 14]). 4. Nur sehr selten findet keine Zystek tomie nach neoadjuvanter Chemo therapie statt [7]. Dies war bei 13% (76/561) der Patienten in der größten Studie der Fall. Die Gründe waren: 1 Tumorprogression (n=35), 1 Patientenwunsch (n=15), 1 Tod (weder am Tumor noch an To xizität, n=5), 1 Chemotherapie Toxizität (n=4), 1 andere (n=17). 5. Häufiger (30–50%) erhalten Patienten postoperativ keine Chemotherapie, obwohl sie präoperativ fit genug scheinen [1, 14, 15]. Gründe dafür: 1 Verschlechterung des Performance Status (PS), 1 Operationskomplikationen, 1 Erholung nach Operation dauert >90 Tage (ca. 33% der Patienten), 1 psychische Probleme der Patienten, 1 Verschlechterung der Nierenfunk tion (bis 40% der Patienten), 1 der Patient erscheint dem behan delnden Arzt „plötzlich“ zu alt,
Adjuvante Chemotherapie
C.-H. Ohlmann · M. De Santis
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Der in den Leitlinien empfohlenen neo adjuvanten Chemotherapie steht das Konzept der adjuvanten Chemotherapie nach erfolgter radikaler Zystektomie gegenüber. Die Rationale für eine adju vante Chemotherapie besteht v. a. in der besseren Selektion der Patienten nach er folgter Zystektomie für eine systemische Therapie (. Tab. 2). Neben dem exakten histopathologischen Tumorstaging (v. a. T- und N-Stadium) bei lege artis durch geführter Zystektomie können histologi sche (wie z. B. Lymphgefäßinvasion) und molekularbiologische Marker (z. B. p53 und andere) potentiell für die Identifika tion von Patienten dienen, die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen bzw. auf eine Cisplatin-haltige adjuvante Chemothera pie erwartungsgemäß nicht ansprechen werden [16]. Darüber hinaus besticht eine adjuvante Chemotherapie prinzipiell da durch, in einem Stadium mit minima ler Tumorlast eingesetzt zu werden, was eine bessere Effektivität ermöglichen soll te. Diese Aspekte mögen der Grund da für sein, dass die adjuvante Chemothera pie häufiger als die neoadjuvante Chemo therapie im klinischen Alltag Anwendung findet [17].
Metaanalysen Die 2005 publizierte Metaanalyse der „Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration“ stellt weiterhin die wohl bekannteste Auswertung adjuvanter Che motherapiestudien mit dem höchsten Evi denzlevel dar [18]. In dieser Metaanalyse wurden 491 Patienten aus 6 unterschied lichen prospektiven Studien ausgewertet, die entweder randomisiert eine Cisplatinhaltige Chemotherapie (Cis-Mono, CAP, CM, CMV, MVAC, MVEC) erhielten, oder zunächst nur nachbeobachtet und dann im Falle eines Progress behandelt wurden [18]. Die Analyse erbrachte eine Reduktion des Sterberisiko um 25% zu gunsten der adjuvanten Chemotherapie (HR=0,75; 95%-KI=0,60–0,96), gleich bedeutend mit einem Überlebensvorteil von 9% nach 3 Jahren. Die Anzahl der
Neoadjuvante, induktive oder adjuvante Chemotherapie des Blasenkarzinoms Zusammenfassung Die perioperative Chemotherapie ist ein Teil des Standardprocedere in der Behandlung des invasiven Harnblasenkarzinoms geworden. Ein direkter Vergleich von adjuvanter und neoadjuvanter Chemotherapie gemeinsam mit der Zystektomie und Lymphaden ektomie fehlen jedoch. Die evidenzbasierte Datenlage sowie die Machbarkeit in der klinischen Praxis favorisieren den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie, die jedoch im klinischen Alltag weiterhin nur selten Anwendung findet. Wenn keine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde und der Patient fit für Cisplatin ist, wird bei pT3/4- und pN+-Patienten der Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie auf individueller Basis empfohlen. Schlüsselwörter Cisplatin · Chemotherapie, perioperative · Zystektomie · Lymphadenektomie · Mikrometastasen
Neoadjuvant, inductive or adjuvant chemotherapy of bladder cancer Abstract Perioperative chemotherapy is a standard treatment for patients with muscle-invasive bladder carcinoma undergoing radical cyst ectomy; however, direct comparisons of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy are lacking. Evidence-based data and implementation into daily clinical practice favor neoadjuvant chemotherapy; nevertheless, neoadjuvant chemotherapy is still underused in daily practice compared to adjuvant chemotherapy. If neoadjuvant chemotherapy has not been used and patients are fit enough to receive cisplatin, adjuvant chemotherapy should be considered in patients with pT3-pT4 and/or lymph node metastases. Keywords Cisplatin · Chemotherapy, perioperative · Cystectomy · Lymphadenectomy · Micrometastases
Tab. 2 Einsatz der adjuvanten Chemo-
therapie Vorteile Behandlung einer frühen Metastasierung im Gegensatz zur späteren Chemotherapie bei Nachweis von Metastasen Nach Zystektomie liegt ein exaktes histopathologisches Staging vor Integration histopathologischer oder molekularbiologischer Marker möglich Gezielte Identifikation einer Behandlungspopulation Empfohlene Therapieoption auch bei lymphknotenpositiven Patienten [29] Nachteile Schlechtere Organfunktionen nach im Vergleich zu vor der Zystektomie Höhere Nebenwirkungsrate als bei neoadjuvanter Therapie Chemotherapie bei älteren Patienten und bei Komorbiditäten schwierig Nur ein Teil der Patienten kann postoperativ eine Chemotherapie erhalten In klinischen Studien kein sicher nachgewiesener Überlebensvorteil
analysierten Patienten erlaubt statistisch jedoch nur die Detektion eines Über lebensunterschiedes von 15% (Power 80%, α=0,05), ein Grund, weshalb in den Leit linien bisher keine Empfehlung für eine routinemäßige Anwendung der adjuvan ten Chemotherapie gegeben wird. Eine aktuelle Metaanalyse, basierend auf den Daten von 908 Patienten aus 9 Studien, die auch die in den letzten Jahren publizierten Studien zu adjuvanten Che motherapie inkludiert, kommt zu einem identischen Ergebnis einer 25%igen Re duktion des Sterberisikos zugunsten der adjuvanten Chemotherapie (HR=0,75; 95%-KI=0,63–0,90) für das Gesamt überleben [12]. Für das tumorspezifische Überleben liegt die Reduktion des Sterbe risikos sogar bei 33% (HR=0,67; 95%KI=0,55–0,81). Die Metaanalyse liegt bis her jedoch noch nicht als Vollpublikation vor die Evidenz des Nutzens der adjuvan ten Chemotherapie dürfte sich jedoch an hand dieser aktuellen Metaanalyse weiter erhärten.
Aktuelle prospektiv randomisierte Phase-III-Studien In die 2013 publizierte Metaanalyse wurden auch die Ergebnisse von 3 kürzlich
publizierten Phase-III-Studien inkludiert. Dabei zeigt die Phase-III-Studie von PazAres et al. [19] bei Patienten mit lokal fort geschrittenem Tumor (pT3/4) und/oder lymphknotenpositiven Patienten (pN+) ein deutliches Signal für die adjuvante Chemotherapie. In dieser Studie erhielten die Patienten entweder eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Paclitaxel, Gemcitabin und Cisplatin oder die Pa tienten wurden zunächst nachbeobachtet und eine systemische Therapie im Falle eines Progresses durchgeführt. Die Studie musste aufgrund der schlechten Rekrutie rung vorzeitig beendet werden, so dass le diglich die Daten von 142 der 340 geplan ten Patienten vorliegen. Dennoch zeigt sich ein statistisch signifikanter Überle bensvorteil der adjuvant therapierten Pa tienten mit einem 5-Jahres-Überlebensan teil von 60% gegenüber 31% in der Ver gleichsgruppe (Intention-to-treat-Popula tion: HR=0,44; p3 months is not associated with a worse clinical outcome. BJU Int 100:1015–1020 33. Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F et al (2003) Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer 97:1644–1652
Klinische Infektiologie Infektiologisch tätige Ärzte müssen lebensbedrohliche Erkrankungen schnell erkennen und eine Therapie rasch initiieren. Sie sind Fragestellungen wie dem Abklären von Fieber, dem Erkennen von importierten Erkrankungen oder dem Differenzieren von opportunistischen Infektionen oder Epidemien konfrontiert. Damit arbeiten sie in einem Kernbereich der Inneren Medizin extrem interdisziplinär. Zudem steigt weltweit die Einschätzung, dass eine qualifizierte infektiologische Versorgung auch eine spezielle Expertise und entsprechende Weiterbildung voraussetzt. Informieren Sie sich in Ausgabe 8/13 von Der Internist über dieses Thema anhand der Lektüre folgender Beiträge: F Infektiologische Erstbeurteilung und erste Abklärungsschritte bei Fieber F Schwere Infektionen F Colistin F Spondylodiszitis F Ventilatorassoziierte Pneumonie Bestellen Sie diese Ausgabe zum Preis von 36,-. Euro zzgl. Versandkosten bei: Springer Customer Service Center Kundenservice Zeitschriften Haberstrasse 7 69126 Heidelberg Tel.: +49 6221-345-4303 Fax: +49 6221-345-4229 E-Mail: [email protected]
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C.-H. Ohlmann1 · M. De Santis2 1 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar 2 3. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie und Angewandte Krebsforschung –
Institution für Translationale Forschung Wien (ACR-ITR VIEnna), Kaiser Franz Josef Spital - SMZ Süd, Wien
Neoadjuvante, induktive oder adjuvante Chemotherapie des Blasenkarzinoms
Das Urothelkarzinom gilt als chemosensitive Erkrankung. Nichts desto trotz wird Chemotherapie zu selten angeboten, insbesondere im perioperativen Setting [1, 2]. Innerhalb von 2 Jahren nach radikaler Zystektomie und Lymphadenektomie entwickeln, wenn auch stadienabhängig, bis zu 50% der Patienten Fernmetastasen [3]. Diese Problematik konnte auch durch optimierte Lokaltherapie nicht überwunden werden. Idealerweise sollten Patienten also zusätzlich zur Operation eine perioperative Chemotherapie zur Eradikation von Mikrometastasen erhalten, entweder vor (neoadjuvant) oder nach (adjuvant) dem chirurgischen Eingriff. Die Daten, Unterschiede, Vorund Nachteile sowie die Machbarkeit des Konzeptes werden in der Folge diskutiert.
Neoadjuvante Chemotherapie Definition Neoadjuvante Chemotherapie wird defi nitionsgemäß und nach den vorliegenden Studien bei operablen Harnblasenkarzi nomen durchgeführt, die klinisch einen negativen Lymphknotenstatus haben. Wenn ein Patient inoperabel oder in der Bildgebung lymphknotenpositiv ist, und es um Downstaging oder bessere Opera bilität geht, wird von primärer oder in duktiver Chemotherapie gesprochen. In
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einem solchen Fall ist der Patient schon manifest lokal fortgeschritten bzw. metas tasiert.
Neoadjuvante Chemotherapie Mehrere randomisierte Studien liegen zum Thema vor, die den Einsatz von neo adjuvanter Chemotherapie plus Zyst ektomie mit der alleinigen Zystektomie vergleichen [4]. In den zwei wichtigsten, großen und gut durchgeführten rando misierten Phase-III-Studien wurde ein kleiner, jedoch statistisch signifikanter Überlebensvorteil gefunden. Dieser Über lebensvorteil entspricht durchaus einem Unterschied, den wir auch bei anderen Tumorentitäten wie z. B. dem Mamma karzinom oder Kolorektalkarzinom fin den. Die „Intergroup Studie 0080“ der „Southwest Oncology Group“ (SWOG) randomisierte insgesamt 307 Patienten mit T2- bis T4a-Urothelkarzinomen der Harnblase. Patienten mit 3 Zyklen neoad juvant M-VAC (Methotrexat, Adriblastin, Vinblastin, Cyclophosphamid) hatten eine höhere komplette Remissionsrate (pathologisch komplette Remissionsrate, pCR 38% vs. 15%) und ein signifikant län geres Überleben (Median 77 vs. 46 Mona te; p=0,06). Die Risikoreduktion zu ver sterben war bei einer relativ kleinen Pa tientenzahl 25% [Hazard Ratio (HR): 1,33; einseitiger Test für die Signifikanz]. Das 5-Jahres-Überleben war ebenfalls besser mit Chemotherapie (57% vs. 43%; p=0,06 [5]). Es gab in dieser Studie keine chemo
therapieinduzierten Todesfälle und keine speziellen Nebenwirkungen, die das Er gebnis der Zystektomie beeinträchtigten. Positive Faktoren für ein längeres Über leben waren in Post-hoc-Analysen der selben Studie ein negativer Resektions rand (HR=0,37; p=0,0007) und die Quali tät der Operation, gemessen anhand der entfernten Lymphkoten [Entfernung von ≥10 Lymphknoten (HR=0,51; p=0,000) [6]]. Die größte Studie mit 976 randomi sierten Patienten wurde von der „Interna tional Collaboration of Trialists“ durchge führt. Es wurden Harnblasenkarzinom patienten (cT2–T4cN0cM0) mit 3 Zyk len neoadjuvant Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin (CMV) gefolgt von Zystekto mie oder Radiatio verglichen mit alleini ger definitiver Lokaltherapie. Die Ergeb nisse bestätigten die der SWOG-Studie, obwohl die statistische Hypothese, durch neoadjuvante Chemotherapie eine 10%ige Verlängerung des Überlebens zu induzie ren, nicht erreicht wurde. Bei einem medianen Follow-up von 7 Jahren fand sich ein 5,5%iger Unter schied im 3-Jahres-Überleben [HR=0,85; 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) =0,71– 1,02] zugunsten der neoadjuvanten Che motherapie. Der 5-Jahres-Überlebens vorteil für neoadjuvante Chemotherapie war 56% vs. 50%, das 10-Jahres-Über leben 36% vs. 30% (HR=0,84; p=0,037 und p=0,03). Diese kleinen, aber statis tisch signifikanten Vorteile waren nur be züglich des fernmetastasenfreien Überle bens, nicht jedoch für das lokoregionäre
Tab. 1 Vorteile/Nachteile der neoadju-
vanten Chemotherapie Pro Überlebensverlängerung nachgewiesen (Level-1-Evidenz) Sofortige Therapie von Mikrometastasen In-vivo-Testung der Chemotherapie und prognostische Information: 91% mit ≤pT1 nach neoadjuvanter Chemotherapie waren nach 25 Monaten noch am Leben (vs. 33% mit >pT1) [30] Bessere Verträglichkeit der Chemotherapie vor der Operation als danach Bessere Compliance der Patienten vor als nach der Operation Höhere Wahrscheinlichkeit, perioperative Chemotherapie vor der Operation zu erhalten als danach [1, 11, 31] Kontra Verspätete Operation, die potentiell kurativ ist (v. a. wenn kein Ansprechen auf Chemotherapie [32]) Klinisches Staging ungenau („accuracy“ 70% [33]) Schwierige Beurteilung des Ansprechen Übertherapie: alle Patienten erhalten Chemotherapie, unabhängig vom Metastasenrisiko
rezidivfreie Überleben zu sehen. Darüber hinaus erreichten 32,5% der Patienten eine pCR [7, 8]. Aufgrund zahlreicher anderer kleine rer Studien mit unterschiedlichem De sign und widersprüchlichen Ergebnissen wurden 3 Metaanalysen durchgeführt [9– 11], von einer 4. liegt noch keine Vollpub likation vor [12]. Die größte dieser Metaanalyse, die auf individuellen Patientendaten basiert (3005 Patienten aus 11 randomisierten Studien) erbrachte eine 14%ige Risikore duktion zu versterben und einen Unter schied im 5-Jahres-Überleben von 5% (95%-KI=1–7%; 45% vs. 50%) zugunsten der neoadjuvanten Chemotherapie [11]. In einer ähnlichen Metaanalyse war der Unterschied für neoadjuvante Cisplatin- basierte Kombinationschemotherapie 6,5% (95%-KI=2–11%) von 50 auf 56,5% [10]. Die neoadjuvante Chemotherapie bringt also einen kleinen, aber signifi kanten Überlebensvorteil für Patien ten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase. Die Vor- und Nachteile der neoadjuvanten Chemotherapie sind in . Tab. 1 zusammengefasst.
Zusammenfassung · Abstract
Überlegungen für den klinischen Alltag
1 der Patient lehnt die Chemothera pie ab.
Urologe 2013 · 52:1534–1540 DOI 10.1007/s00120-013-3249-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
Die Prämisse des Konzepts ist, möglichst viele Patienten perioperativ mit Chemo therapie zu behandeln. Neben den theo retischen Überlegungen und der wissen schaftlichen Datenlage gibt es auch ganz praktische Argumente abzuwägen: 1. Ein Überlebensvorteil konnte nur mit Cisplatin-haltiger Kombinationsche motherapie, und nicht mit Monothe rapie oder anderen Kombinationen gezeigt werden. 2. Über 40% der Patienten >70 Jahre sind a priori „nicht fit“ für eine Cis platin-haltige Chemotherapie und kommen dadurch auch für eine peri operative Chemotherapie nicht in Frage [13]. 3. Nach der Zystektomie/Lymphade nektomie ist ein höherer Prozentsatz an Patienten nicht (mehr) fit für die Cisplatin-haltige Chemotherapie als vor der Operation (Verschlechterung des Performance Status, der Nieren funktion, der Komorbiditäten, Ope rationskomplikationen verzögern den Chemotherapiestart über 90 Tage hi naus [1, 14]). 4. Nur sehr selten findet keine Zystek tomie nach neoadjuvanter Chemo therapie statt [7]. Dies war bei 13% (76/561) der Patienten in der größten Studie der Fall. Die Gründe waren: 1 Tumorprogression (n=35), 1 Patientenwunsch (n=15), 1 Tod (weder am Tumor noch an To xizität, n=5), 1 Chemotherapie Toxizität (n=4), 1 andere (n=17). 5. Häufiger (30–50%) erhalten Patienten postoperativ keine Chemotherapie, obwohl sie präoperativ fit genug scheinen [1, 14, 15]. Gründe dafür: 1 Verschlechterung des Performance Status (PS), 1 Operationskomplikationen, 1 Erholung nach Operation dauert >90 Tage (ca. 33% der Patienten), 1 psychische Probleme der Patienten, 1 Verschlechterung der Nierenfunk tion (bis 40% der Patienten), 1 der Patient erscheint dem behan delnden Arzt „plötzlich“ zu alt,
Adjuvante Chemotherapie
C.-H. Ohlmann · M. De Santis
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Der in den Leitlinien empfohlenen neo adjuvanten Chemotherapie steht das Konzept der adjuvanten Chemotherapie nach erfolgter radikaler Zystektomie gegenüber. Die Rationale für eine adju vante Chemotherapie besteht v. a. in der besseren Selektion der Patienten nach er folgter Zystektomie für eine systemische Therapie (. Tab. 2). Neben dem exakten histopathologischen Tumorstaging (v. a. T- und N-Stadium) bei lege artis durch geführter Zystektomie können histologi sche (wie z. B. Lymphgefäßinvasion) und molekularbiologische Marker (z. B. p53 und andere) potentiell für die Identifika tion von Patienten dienen, die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen bzw. auf eine Cisplatin-haltige adjuvante Chemothera pie erwartungsgemäß nicht ansprechen werden [16]. Darüber hinaus besticht eine adjuvante Chemotherapie prinzipiell da durch, in einem Stadium mit minima ler Tumorlast eingesetzt zu werden, was eine bessere Effektivität ermöglichen soll te. Diese Aspekte mögen der Grund da für sein, dass die adjuvante Chemothera pie häufiger als die neoadjuvante Chemo therapie im klinischen Alltag Anwendung findet [17].
Metaanalysen Die 2005 publizierte Metaanalyse der „Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration“ stellt weiterhin die wohl bekannteste Auswertung adjuvanter Che motherapiestudien mit dem höchsten Evi denzlevel dar [18]. In dieser Metaanalyse wurden 491 Patienten aus 6 unterschied lichen prospektiven Studien ausgewertet, die entweder randomisiert eine Cisplatinhaltige Chemotherapie (Cis-Mono, CAP, CM, CMV, MVAC, MVEC) erhielten, oder zunächst nur nachbeobachtet und dann im Falle eines Progress behandelt wurden [18]. Die Analyse erbrachte eine Reduktion des Sterberisiko um 25% zu gunsten der adjuvanten Chemotherapie (HR=0,75; 95%-KI=0,60–0,96), gleich bedeutend mit einem Überlebensvorteil von 9% nach 3 Jahren. Die Anzahl der
Neoadjuvante, induktive oder adjuvante Chemotherapie des Blasenkarzinoms Zusammenfassung Die perioperative Chemotherapie ist ein Teil des Standardprocedere in der Behandlung des invasiven Harnblasenkarzinoms geworden. Ein direkter Vergleich von adjuvanter und neoadjuvanter Chemotherapie gemeinsam mit der Zystektomie und Lymphaden ektomie fehlen jedoch. Die evidenzbasierte Datenlage sowie die Machbarkeit in der klinischen Praxis favorisieren den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie, die jedoch im klinischen Alltag weiterhin nur selten Anwendung findet. Wenn keine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde und der Patient fit für Cisplatin ist, wird bei pT3/4- und pN+-Patienten der Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie auf individueller Basis empfohlen. Schlüsselwörter Cisplatin · Chemotherapie, perioperative · Zystektomie · Lymphadenektomie · Mikrometastasen
Neoadjuvant, inductive or adjuvant chemotherapy of bladder cancer Abstract Perioperative chemotherapy is a standard treatment for patients with muscle-invasive bladder carcinoma undergoing radical cyst ectomy; however, direct comparisons of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy are lacking. Evidence-based data and implementation into daily clinical practice favor neoadjuvant chemotherapy; nevertheless, neoadjuvant chemotherapy is still underused in daily practice compared to adjuvant chemotherapy. If neoadjuvant chemotherapy has not been used and patients are fit enough to receive cisplatin, adjuvant chemotherapy should be considered in patients with pT3-pT4 and/or lymph node metastases. Keywords Cisplatin · Chemotherapy, perioperative · Cystectomy · Lymphadenectomy · Micrometastases
Tab. 2 Einsatz der adjuvanten Chemo-
therapie Vorteile Behandlung einer frühen Metastasierung im Gegensatz zur späteren Chemotherapie bei Nachweis von Metastasen Nach Zystektomie liegt ein exaktes histopathologisches Staging vor Integration histopathologischer oder molekularbiologischer Marker möglich Gezielte Identifikation einer Behandlungspopulation Empfohlene Therapieoption auch bei lymphknotenpositiven Patienten [29] Nachteile Schlechtere Organfunktionen nach im Vergleich zu vor der Zystektomie Höhere Nebenwirkungsrate als bei neoadjuvanter Therapie Chemotherapie bei älteren Patienten und bei Komorbiditäten schwierig Nur ein Teil der Patienten kann postoperativ eine Chemotherapie erhalten In klinischen Studien kein sicher nachgewiesener Überlebensvorteil
analysierten Patienten erlaubt statistisch jedoch nur die Detektion eines Über lebensunterschiedes von 15% (Power 80%, α=0,05), ein Grund, weshalb in den Leit linien bisher keine Empfehlung für eine routinemäßige Anwendung der adjuvan ten Chemotherapie gegeben wird. Eine aktuelle Metaanalyse, basierend auf den Daten von 908 Patienten aus 9 Studien, die auch die in den letzten Jahren publizierten Studien zu adjuvanten Che motherapie inkludiert, kommt zu einem identischen Ergebnis einer 25%igen Re duktion des Sterberisikos zugunsten der adjuvanten Chemotherapie (HR=0,75; 95%-KI=0,63–0,90) für das Gesamt überleben [12]. Für das tumorspezifische Überleben liegt die Reduktion des Sterbe risikos sogar bei 33% (HR=0,67; 95%KI=0,55–0,81). Die Metaanalyse liegt bis her jedoch noch nicht als Vollpublikation vor die Evidenz des Nutzens der adjuvan ten Chemotherapie dürfte sich jedoch an hand dieser aktuellen Metaanalyse weiter erhärten.
Aktuelle prospektiv randomisierte Phase-III-Studien In die 2013 publizierte Metaanalyse wurden auch die Ergebnisse von 3 kürzlich
publizierten Phase-III-Studien inkludiert. Dabei zeigt die Phase-III-Studie von PazAres et al. [19] bei Patienten mit lokal fort geschrittenem Tumor (pT3/4) und/oder lymphknotenpositiven Patienten (pN+) ein deutliches Signal für die adjuvante Chemotherapie. In dieser Studie erhielten die Patienten entweder eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Paclitaxel, Gemcitabin und Cisplatin oder die Pa tienten wurden zunächst nachbeobachtet und eine systemische Therapie im Falle eines Progresses durchgeführt. Die Studie musste aufgrund der schlechten Rekrutie rung vorzeitig beendet werden, so dass le diglich die Daten von 142 der 340 geplan ten Patienten vorliegen. Dennoch zeigt sich ein statistisch signifikanter Überle bensvorteil der adjuvant therapierten Pa tienten mit einem 5-Jahres-Überlebensan teil von 60% gegenüber 31% in der Ver gleichsgruppe (Intention-to-treat-Popula tion: HR=0,44; p3 months is not associated with a worse clinical outcome. BJU Int 100:1015–1020 33. Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F et al (2003) Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer 97:1644–1652
Klinische Infektiologie Infektiologisch tätige Ärzte müssen lebensbedrohliche Erkrankungen schnell erkennen und eine Therapie rasch initiieren. Sie sind Fragestellungen wie dem Abklären von Fieber, dem Erkennen von importierten Erkrankungen oder dem Differenzieren von opportunistischen Infektionen oder Epidemien konfrontiert. Damit arbeiten sie in einem Kernbereich der Inneren Medizin extrem interdisziplinär. Zudem steigt weltweit die Einschätzung, dass eine qualifizierte infektiologische Versorgung auch eine spezielle Expertise und entsprechende Weiterbildung voraussetzt. Informieren Sie sich in Ausgabe 8/13 von Der Internist über dieses Thema anhand der Lektüre folgender Beiträge: F Infektiologische Erstbeurteilung und erste Abklärungsschritte bei Fieber F Schwere Infektionen F Colistin F Spondylodiszitis F Ventilatorassoziierte Pneumonie Bestellen Sie diese Ausgabe zum Preis von 36,-. Euro zzgl. Versandkosten bei: Springer Customer Service Center Kundenservice Zeitschriften Haberstrasse 7 69126 Heidelberg Tel.: +49 6221-345-4303 Fax: +49 6221-345-4229 E-Mail: [email protected]
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![[Neoadjuvant or Adjuvant Chemotherapy for Bladder Cancer?].](/assets/img/hold.png)
