MOUVEMENT

THCRAPEUTIQUE

Nouveaux d veloppements des m dicaments antiplaquettaires P. AMBROSI*, F. GEORGE**, G. FAUGERE*, G. HABIB*, C. CHICHEPORTICHE***, R. LUCCIONI*

R ~ s u m ~ - - La meilleure connaissance des m~canismes d'activation a permis de synth~tiser de nouveaux agents antiplaquettaires inhibant I'h6mostase primaire & des niveaux tr~s precis. Beaucoup bloquent la synth~se ou [e r~cepteur d'un agoniste de I'h~mostase I. Ainsi on peut soit bloquer ]e r~cepteur du thromboxane A2, soit interrompre sa synth~se par les inhibiteurs de la thromboxane synth~tase, par les inhibiteurs de la cyclooxyg~nase ou par les inhibiteurs comp~titifs que sont les acides gras 0) 3. On dispose ~galement d'inhibiteurs de la thrombine (hirudine), du PAF acether et de la s~rotonine (k~tans~rine). D'autres agents antiplaquettaires agissent comme les antagonistes de I'h6mostase I s~cr~t~s par les cellules endoth~liales en ~levant I'AMPc ou le GMPc plaquettaire (prostacycline et analogues, d~riv~s nitr~s). Les anticorps monoclonaux et les peptides RGD inhibent directement les glycoprot~ines responsables de I'adh~sion ou de I'agr~gation mais leur utilisation se heurte & des probl~mes de cofit et de voie d'administration. De tous les nouveaux agents antiplaquettaires seule la ticlopidine dont le mode d'action est mal connu a fait la preuve de son efficacit~ clinique dans de multiples situations. Mais son emploi est ]imit~ par les effets secondaires. : HI~MOSTASE PRIMAIRE - - ANTIAGRCGANTS - - ANTICORPS MONOCLONAUX ANTIPLAQUETTE- HUILES DE P O I S S O N - TICLOPIDINE. Mots-cl~s

R e v M e d I n t e r n e 1991 ; 12 : 3 8 9 - 3 9 4 .

Des revues r6centes ont fair le point sur les grandes 6tudes cliniques men6es avec I'aspirine dans le cadre du traitement de la maladie thrombotique art~rielle (1). Dans ce travail nous avons voulu exposer les nouvelles ~tudes sur la ticlopidine et discuter de I'int&6t des principaux agents antiplaquettaires en cours de d6veloppement.

DI~ROULEMENT DE L'HI~MOSTASEPRIMAIRE 1) D'un point de vue m~canique (fig 1) -- Adhesion

au sous-endoth~lium

Pour de faibles coefficients de cisaillement I'adh(~sion au sous-endoth~lium est assur~e par le VLA2 qui reconnait le collag~ne et par la GPIIb qui se lie ~ la fibronectine (2). Le VLA5 r~cepteur de la fibronectine et le VLA6 r~cepteur de la laminine participent ~galement ~ cet amarrage. Pour des forts coefficients de cisaillement, I'adh~sion fait intervenir le couple GPlb-facteur Willebrand. VLA2, VLA5, VLA6, GPllbllla appartiennent ~ une * Service de Cardiologie B ; HOpital de la Timone ; 13005 MARSEILLE. ** Laboratoire d'immunoh~matologie ; Facult6 de pharmacie ; MARSEILLE. *** CRTS ; MARSEILLE.

Tir~s~ part : Dr P. AMBROSI ; 12, boulevardde Gab?~s,13008 MARSEILLE.

1991 - Tome XI1 Num~ro 5

NECTINE

Facteur

Willebrand

COLLAG I~NE

: Glycoprot~ines impliqu~es dans I'adh~sion et I'agr~gation plaquettaire. TSP = thrombospondine

Figure I

Regu le 01-10-1990 Renvoipour correction le 29-11-I990 Acceptationd~finitivele 21-5-1991

Nouveaux d~veloppements des m~dicaments antiplaquettaires

389

famille de glycoprot~ines recemment individualisee : la famille des integrines. Chaque integrine comporte deux sous-unit~s (alpha et b~ta) et porte d'une part des recepteurs reconnaissant la sequence ARG-GLY-ASP (= RGD) presente sur beaucoup de molecules d'adhesion (fibrinog&ne, fibronectine, thrombospondine, facteur Willebrand) et d'autre part des r~cepteurs specifiques de leur ligand principal (3). - - C h a n g e m e n t de f o r m e p u i s s6cr~tion :

La plaquette perd sa forme discoTde et s'~tale sur la surface lesee en ~mettant des pseudopodes. Les granules sont regroupes vers le centre sous I'effet de la contraction du couple actinemyosine puis expuls~s. Les granules alpha contiennent des proteines d'adhesion (fibrinog?~ne, thrombospondine, fibronectine, facteur Willebrand). Les granules denses contiennent du calcium et des activateurs (s~rotonine, ADP) recrutant d'autres plaquettes. -- Agr#gation :

L'agregation est possible d?~sIors que, su r la plaquette activ~e, la GPllbllla a exterioris~ son recepteur au fibrinog?~ne. Le fibrinog?~ne et & un moindre degre le facteur Willebrand servent de ciment entre plaquettes. Le complexe fibrinogene-GPIIbllla est stabilis~ par la thrombospondine liberee lots de I'activation etqui se fixerait sur la GPIIIb (4). La thrombospondine par ailleurs pourrait faire office de pont entre les GPIIIb de deux plaquettes adjacentes. - - A m o r c e de I ' h 6 m o s t a s e s e c o n d a i r e :

Sous I'effet de la thrombine et du collag~ne, la membrane plaquettaire expose des recepteurs pour les facteurs Va et VIII. L'interaction des facteurs IX, X et V & la surface de la membrane plaquettaire aboutit ~ I'activation de la prothrombine en thrombine. 2) D'un point de vue biochimique (fig 2) :

~ "

- - Les agonistes forts comme la thrombine, 'collag~ne, les endoperoxydes, le thromboxane A2 et le PAF (peu important in vivo) stimulent la phospholipase C qui hydrolyse [e phosphatidylinositol diphosphate de la membrane en diacylglyc&ol et inositol triphosphate jouant le r61e de seconds messagers (6). Un progres recent a ~t~ la description des prot(~ines interm~diaires entre les recepteurs aux agonistes et la phospholipase C, [es . L'inositoltriphosphate fait sortir le calci um du systeme canalicu laire dense vers le cytoplasme ofJ il a quatre actions capitales : • activation d'une prot~ine-kinase qui phosphoryle la myosine et d~clenche ainsi le changement de forme, la contraction et la secrOtion. • activation de diverses protOases qui participent & la r~organisation du cytosquelette • activation de la phospholipase A2 qui hydrolyse des phospholipides membranaires en acide arachidonique transforme alors en thromboxane A2 en plusieurs etapes faisant intervenir entre autres la cyclooxygenase puis la thromboxane synth6tase. • activation, en synergie avec le diacylglycerol, de la phosphokinase C qui a un r61e important dans la polymerisation de I'actine et dans I'ext&iorisation du site de fixation du fibrinog~ne sur la GPIIbllla. - - L e s agonistes faibles (ADP, adrenaline, vasopressine, serotonine) provoquent par un mecanisme mal connu une alcal in isation du cytoplasme et une activation de la phospholipase A2.

La PGi 2 secretee par la cellule endotheliale se fixe sur un recepteu r de la plaquette et stimule I!adenylcyclase par I'intermediaire d'une G prot6ine. L'AMP cyclique synthetisee s'oppose I'activation ~aplusieurs niveaux (fixation de la thrombine, sortie du calcium vers le cytoplasme, activation de la phosphokinase C). -oxyganase

~

• Les agonistes

• Les antagonistes :

AGONS I TESAGONS I TES FORTS FAB I LES

~

Les signaux extracellulaires qui provoquent ou inhibent I'activation plaquettaire peuvent 6tre classes en agonistes et antagonistes (5) :

Synth~tase

L'EDRF ~galement secretee par la cellule endotheliale d0clenche par un mecanismevoisin la formation de GMPc inhibiteur de I'activation. POINTS

ANTAGONISTES Figure 2 :

L'activation plaquettaire. PIP2 : phosphoinositol diphosphate ; PLC : phospholipase C ; IP3 : inositol triphosphate ; DG : diacylglyc~rol ; PKC : phosphokinase C ; AC : ad~nylcyclase ; PC : phosphatidylcholine ; AA : acide arachidonique ; PGG2 ET PGH2 : endoperoxydes ; TXA2 : thromboxane A2

390

P. A M B R O S I et coll.

D'IMPACT

DES AGENTS

ANTIPLAQUETTAIRES

Le tableau I donne un aper£:u des differents points d'impact des agents antiplaquettaires. 11 en ressort que la plupart de ces molecules s'opposent ~ la synth~se d'un agoniste ou bloquent son r~cepteur. D'autres molOcules agissent comme les antagonistes secretes par les cel[ules endoth~liales en elevant le taux d'AMPc ou de GMPc : analogues de la prostacycline, dipyridamole et molecules apparentees. Seuls les peptides RGD et les anticorps monoclonaux anti GPIIbllla sont capables de bloquer electivement la fonction d'agregation et m~ritent vraiment le

L a R e v u e de M d d e c i n e Interne Septembre - Octobre

nom d'antiagr~gants (7). IIs emp@chent la fixation du fibrinog?~ne la GPIIbllla, ils inhibent donc la phase ultime de toutes les voles de I'agr~gation et sont donc a priori des antiagr~gants tr~s puissants (8).

Les peptides contenant la s6quence RGD, qu'il s'agisse de peptides synth~tiques ou de peptides tir~s de venins de serpents (~chistatine, bitistatine...) bloquent les int(~grines impliqu~es dans I'adh~sion et I'agr~gation. Leur efficacit~ a ~t~ d~montr~e dans plusieurs modEles de thrombose art~rielle chez I'animal, mais du fait de leur nature ils ne sont actifs que par voie intraveineuse (11 ).

Tableau I :

Mode d'action des agents antiplaquettaires Inhibiteurs de la fixation du fibrinog~ne ~ la GPllbllla :

Les m~dicaments qui ~l~vent le taux d'AMPc ou de G M P c dans la plaquette :

- - Anticorps monoclonaux, peptides RGD M~dieaments qui ~l~vent le taux d'AMPc ou de GMPc :

- - D i p y r i d a m o l e et molecules apparent~es :

- - Dipyridamole, PGE1, PGI2, i]oprost, ciprost~ne

II n'entre pas dans I'objectif de cette Etude des nouveaux agents antiplaquettaires de d~tailler les effets du dipyridamole mis sur le march(~ en 1969 (7). Un antiagr~gant proche du dipyridamole, le cilostazol, inhibiteur de la phosphodiest~rase III plaquettaire, a ~t~ r~cemment commercialis(~ au Japon et propos~ dans le traitement des art~riopathies ~volu(~es.

Inhibiteurs de la voie du thromboxane A2 :

- - Inhibiteurs de la cyclo-oxyg~nase (aspirine, sulfinpyrazone) - - Inhibiteurs de la thromboxane synth~tase - - Inhibiteurs des r~cepteurs du thromboxane A2 (dazoxib~ne, ozagrel) - - Inhibiteurs comp~titifs de ]'acide arachidonique (huiles de poisson)

- - PGE1, PGE2, iloprost et ciprost&ne

La prostaglandine El, la prostacycline et ses analogues(ciprost?~ne et iloprost) sont des antiplaquettaires mais avant tout des vasodilatateurs.

Inhibiteurs de la thrombine •

- - Hirudine

La prostacycline est d'un emploi malais6 en raison de son instabilitY, de sa courte demi-vie et de son effet hypotenseur. L'iloprost beaucoup plus stable, est administr~ par voie veineuse ; il n'est pas encore commercialis~ en France mais la preuve a ~t~ apport~e de son efficacit6 dans I'art&ite stades I11 et IV et en particulier dans la maladie de Buerger (12)'et dans les syndromes de Raynaud des scldrodermies syst~miques (13). Une autre indication int6ressante de I'i Ioprost, qui fait davantage appel ~ ses propri~t~s antiplaquettaires, pourrait ~tre la prevention des thrombopOnies induites par I'h~parine, dans le cas particulier oQ la r~introduction de I'h~parine s'av~re nOcessaire chez un sujet ayant dEj~ pr~sentO une thrombop~nie ~a I'hEparine ; mais les rOsultats int~ressants rapport~s dans ce cas ne reposent que sur quelques observations isol~es (14). Le ciprost?~ne, autre analogue de la prostacycline, r(~duit le nombre de thromboses aprEs angioplastie (15).

Antagonistes du PAF Antagonistes de la s~rotonine :

- - K~tans&ine A leur propridt~ antithrombotique beaucoup d'agents antiplaquettaires associent soit un effet vasodilatateur (prostacycline, molsidomine...), soit un effet antispastique, difficile ~valuer.

INTI~RI:T THI~RAPEUTIQUE DES NOUVEAUX AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES ET DE LA TICLOPIDINE La liste des nouveaux agents antiplaquettaires est en fait d~j~ Iongue. Nous avons surtout retenu les m~dicaments commercialis~s ou sur la voie de I'~tre ainsi que quelques molecules mode d'action original. Anticorps monoclonaux et peptides contenant la s~quence ARG-GLY-ASP (= RGD)

Les anticorps monoclonaux anti GPllbllla ont d~j~ ~td exp&imentds chez I'homme. Par exemple I'anticorps utilisd par Gold est un antiagr~gant efficace par voie intraveineuse et bien supportd (9) ; i[ provoque une chute mod6r~e de la numdration plaquettaire, de I'ordre de 10 p. 100 ~a24 h. II a dtd expdriment~ en cours d'angor instable. Le nombre de sujets n'~tait pas assez important pour conclure ~ une efficacitd sur la symptomatologie mais les rOsultats sont encourageants ; il n'a pas d'intdr~t ddmontr~ dans la thrombose veineuse (10). Le coQt d'un tel traitement est actue[lement tr~s ~levd (6000 francs le milligramme d'anticorps anti GPIIbllla vendu comme rdactif, or il faut donner 0,2 mg/kg et la durde d'action n'exc?~de pas 48 ~ 72 heures) et il est douteux qu'il soit compdtitif dans le futur avec celui des antiagr~gants usuels.

1991 - Tome XII Num~ro 5

- - Les d~riv~s nitr6s et la molsidornine (Corvasal) i

L'action antiagr~gante est au second plan mais rOelle aux doses th&apeutiques (16). La molsidomine est le pr~curseur du SIN1 qui contient du NO-(EDRF). Les inhibiteurs de la voie du thromboxane A2

Nous ne ferons qu'~voquer deux ~ vieux antiagr~gants ~, I'aspirine inhibiteur de la cyclooxyg~nase et le sulfinpyrazone qui agit de maniEre complexe en particulier en inhibant la formation de thromboxane A2. - - Les inhibiteurs de la thromboxane synth~tase :

De grands espoirs avaient ~t~ fondOs il y a quelques ann~es dans I'utilisation d'inhibiteurs sp~cifiques de la thromboxane synth~tase, du type dazoxibEne ou ozagrel qui pr~sentent I'avanrage thOorique sur I'aspirine de ne pas interfdrer avec la synthEse de la prostacycline. En fait les applications cliniques ont ~t~ d~cevantes parce que la formation du thromboxane A2 ne peut pas Otre totalement inhib~e par ces molecules et parce qu'il se forme des endoperoxydes interm~diaires qui ont un r61e proagr~gant. Actuellement seul I'ozagrel est commercialisE, au

Nouveaux d~veloppements des m~dicaments antiplaquettaires

391

Japon, avec I'indication de la prevention des vasospasmes c~r~braux apr?~s h~morragie m~ning~e. - - Inhibiteurs des r~cepteurs du thromboxane et des endoperoxydes :

On sait inhiber l'agr6gation in vitro par un inhibiteur du r~cepteur du thromboxane A2 et de la PGH2 ; il reste b ~valuer cliniquement ces substances (17). - - Les huiles de poisson

Nous disposons en France depuis 1987 du Maxepa qui est extrait du saumon et se pr~sente sous la forme de capsules contenant chacune un gramme d'huile soit environ 0,3 g d'acides gras de la s(~rie (o3. II est bien connu que les esquimaux ont un temps de saignement allong~ et que cet effet est reproduit par un r~gime riche en poisson de mer (au moins 100 g par jour) ou par la consommation d'au moins 2 g d'acides gras co 3 par jour (18,19). Ces acides gras polyinsatu r~s ressemblent A I'acide arachidonique et prennent sa place dans le m(~tabolisme des prostaglandines d'o~] la synth~se par la plaquette de thromboxane A3 ~ la place du thromboxane et de PGi3 ~ la place de la PGi2 (prostacycline). Comme le thromboxane A3 n'a pas d'effet activateur et que la PGi3 en revanche garde un petit effet antiplaquettaire, il en r~sultequ'au total les acides gras co 3 inhibent I'h6mostase primaire. Cet effet antiagr(~gant a ~t~ utilis~ au mSme titre que I'aspirine et le dipyridamole pour pr~venir la restOnose coronarienne apr~s angioplastie. Et pour peu qu'on puisse faire la synth~se de publications tr~s contrad ictoires (20, 21,22, 23), il semble que les huiles de poisson soient efficaces dans la prevention de la th rom bose pr~coce des zones d i lathes et sans effet su r l a rest~nose proprement parler, de la m~me mani~re que I'aspirine. Les doses employees dans les ~tudes cliniques o~ un effet antiagr6gant est recherch~ sont beaucoup plus 61ev6es que celles pr~conis~es dans les hypertriglyc(~rid6mies (4 g~lules par jour) et entra?nent fr~quemment une intol&ance digestive (20). L'~tude DART (24) montre qu'un r6gime enrichi en poisson (300 g/semaine) ou en Maxepa (1,5 g/j) a un effet b(~n6fique sur la mortalit~ coronarienne aprOs infarctus, ~un an. Mais comme il existe paradoxalement une tendance h I'augmentation de la fr~quence de r~cidive des infarctus du myocarde dans le groupe trait~ (4,8 p 100 versus 3,2 p 100), il semble prudent d'attendre la confirmation de ces effets par d'autres ~tudes. Pour la pratique il reste que les huiles de poisson sont surtout int6ressantes darts le traitement des hypertriglyc&id~mies.

puissant inhibiteur de la thrombine qui a une action antiplaquettaire d~montr~e. L'hirudine a un effet antithrombine plus puissant que I'h6parine pour un allongement Ogal du TCK. Cet effet s'explique de deux mani~res : d'une part I'hirudine se lie ~a la thrombine et modifie sa conformation ce qui lui fair perdre son activit~ coagulante ; d'autre part elle inhibe de fagon competitive la thrombine au n iveau de son r6cepteu r plaquettaire (26). Mais I'hirudine pose davantage de probl~mes d'allergie que I'aspirine. D'autres inhibiteurs de la thrombine sont en cours d'~valuation chez I'animal (26). - - Antagonistes du PAF acether

De nombreuses molOcules ont 6t~ propos~es sans r6elles implications th6rapeutiques actuellement (revue dans 7). - - Antagonistes de la s6rotonine :

La k6tans&ine, antagoniste du r6cepteur $2 ~ala s6rotonine, a trois effets principaux : antiplaquettaire, discr~tement vasodilatateu r et antihypertenseu r. El le est actuellement commercialis6e dans certains pays, mais pas en France, en tant qu'antihypertenseur. Apr~s plusieurs ~tudes portant sur de petits effectifs, I'~tude Pack laquelle nous avons particip6 et ayant inclus 3899 patients a permis de juger du b6n6fice d'un traitement par k6tans~rine (3x20 mg par jour per os) dans I'art&iopathie des membres inf~rieurs (27, 28). Si le nombre d'amputations est moins Olev~ dans le groupe trait6, il n'y a en revanche pas d'am~lioration du p6rim~tre de marche ~ un an par rapport au placebo ni de diminution de la mortalitY, du nombre d'infarctus du myocarde ou d'accidents vasculaires c~r6braux. De plus I'association aux diur~tiques qui font fuir le potassium s'est r~v~16e d~l~t~re, du fait du risque de torsades de pointes. Quoiqu'un r6sultat favorable ait ~t~ rapport6 dans la pr6vention des thromboses apr~s angioplastie (29), la kOtans&ine ne para?t pas destin(~e h remplacer les antiagr~gants usuels.

Ticlopidine (Ticlid) : C'est en testant de mani~re syst~matique I'effet antiplaquettaire de nouvelles mol6cules au cours d'un programme de recherche d'anti-inflammatoires que la ticlopidine a ~t6 d6couverte. Son mode d'action demeure mal connu. Elle inhibe la vole de I'activation d~pendant de I'ad6nosine diphosphate (30). Elle allonge le temps de saignement notablement ce qui peut poser probl~me en cas d'intervention chirurgicale faite en urgence. Que faut-il penser de I'efficacit~ clinique de la ticlopidine ?

Antiactivateurs divers - - Antithrombines

La thrombine ~tant le principal activateur de I'agr~gation in vivo, i[ parait Iogique que les anticoagulants soient en m6me temps des agents antiplaquet~aires. Ce n'est pas vrai pour les h(~parines qui in vivo ne bloquent qu'imparfaitement I'action de lathrombine, en particulier parce que leur action est contrecarr~e par le PF4 et la fibrine dans la r~gion du thrombus. Elles ont m~me un effet direct proagr(~gant, moins marqu~ dans le cas des h~parines de bas poids mol~culaire (25). En revanche I'hirudine autrefois extraite de la salive de sangsue et maintenant synth~tis(~e par gOnie g~n~tique est un

392

P. A M B R O S I et coll.

- - Dans la prevention secondaire des accidents vasculaires c6r6braux :

En juin et aoOt 1989 ont 6t6 publi~es deux grandes ~tudes mettant en vedette la ticlopidine. L'6tude CATS montre que chez des sujets ayant pr6sent6 un accident vasculaire c6r6bra[ r6cent, transitoire ou constitu~, le traitement par 500 mg/j de ticlopidine r~duit la fr6quence annuelle de survenue d'accidents vasculaires c&~braux, d'infarctus ou de d~c~s d'origine vasculaire de 30 % par rapport au groupe placebo (31). L'~tude TASS m6rite d'(~tre d~taill~e car elle pose le vrai probl?~me qui est celui de la comparaison ~ I'aspirine (32). 3069 patients ayant pr~sent~ un accident isch6mique c~r~bral

La R e v u e de M ~ d e c i n e Interne S e p t e m b r e - Octobre

transitoire ou mineur ont re~u soit 500 mg/j de ticlopidine soit 1300 mg/j d'aspirine. Le taux de survenue d'accident vasculaire c6r6bral ~ trois ans a 6t6 de 10 p 100 sous ticlopidine et de 13 p 100 sous aspirine. Les taux de survenue h trois ans d'un accident vasculaire c~r~bral non mortel et de d~cEs toutes causes r6unies ont 6t6 de 17 p 100 sous ticlopidine et de 19 p 100 sous aspirine. La diff6rence entre les deux groupes atteint le seuil de signification et semble acquise au cours des premiers mois. Comme on s'y attendait, d'autant plus que la dose d'aspirine ~tait 61ev6e, les ulcEres gastroduod~naux ont 6t6 plus fr6quents sous aspirine (2,9 p 100) que sous ticlopidine (0,8 p 100). II y a autant de saignements mineurs dans les deux groupes. D'autres effets secondaires sont plus frequents sous ticlopidine : diarrhEe (20 p 100 versus 10 p 100), ~ruption cutan~es (14 p 100 versus 5,5 p 100), 6]6vation de la cholest6rol6mie (9 p 100 versus 2 p 100). Mais surtout la neutrop6nie sous ticlopidine n'est pas rarissime (0,9 p 100) survenant pendant le premier trimestre de traitement. Dans un cas la neutrop6nie a ~t~ ~ I'origine du dEc?~sdu patient. - - D a n s I' a n g o r instable :

L'6tude STAI montre I'efficacit6 de la ticlopidine dans la prevention de ['infarctus du myocarde mais il est regrettable que la ticlopidine ne soit compar6e n i ~ I'aspirine ni ~ I'h6parine (33). - - Dans I'art~riopathie des m e m b r e s inf~rieurs :

L'aspirine a d6montr(~ son efficacit6 dans [a pathologie thrombotique artErielle mais comme elle ne bloque qu'une des voles de I'agr~gation et qu'elle n'est pas d6nu6e d'effets secondaires, il n'est pas inutile de rechercher un antiagr6gant plus efficace et mieux tol6r~. La ticlopidine para?t plus efficace dans plusieurs situations o~ elle a ~t(~ compar~e I'aspirine (pr6vention secondaire des accidents vasculaires c6r(~braux, prevention de la thrombose coronarienne pr6coce aprEs angioplastie) ; mais elle est plus chEre (2 cp = 12.30 francs par jour) que I'aspirine, elle n'a pas 6t~ ~valu6e de manitre comparative dans toutes les situations o~ I'aspirine a fait ses preuves et surtout elle provoque assez souvent des effets secondaires, parfois s6rieux. Parmi les m6dicaments en cours de d 6 v e l o p p e m e n t certains c o m m e les anticorps m o n o c l o n a u x sont des antiagr6gants tr?~s puissants mais co~teux et d'emploi malais~ ; d'autres comme la k6tans6rine sont d'utilisation pratique mais peu efficaces. II reste donc beaucoup ~ atteindre des multiples recherches engagc~es dans le domaine du traitement antiplaquettaire.

Summary --

La ticlopidine diminue la fr~quence annuelle d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires c&6braux chez les sujets souffrant d'une c[audication intermittente. L'6tude ACT laquelle nous avons particip6 (34), 1'6tude STIMS (35), et d'autres 6tudes revues par Boissel et coil (36) apportent des r6sultats convergents dans ce sens. Dans 1'6tude STIMS portant sur un effectif de 687 patients suivis 5 ans, la triclopidine fair baisser le nombre d'~vEnements cardiovasculaires de 11 p 100 et la mortalit6 globale de 29 p 100. Quant ~ la claudication intermittente, le b~n~fice du traitement est moins net. R6cemment I'~tude ACT a montrE une am61ioration du p6rimEtre de marche sous ticlopidine qui n'avait pas 6t6 trouv6e par plusieurs ~tudes ant6rieures portant sur de plus petits effectifs (34, 37). On ne dispose malheureusement pas d'essai comparant la ticlopidine ~ I'aspirine dans I'art6riopathie des membres inf6rieurs. - - Dans la p r e v e n t i o n de la rest6nose apr~s angioplastie -

La ticlodipine (associ~e ~ I'h6parine) a un effet favorable sur la perm~abilit~ pr~coce des coronaires apr?~s angioplastie, sup6rieur ~ celui de I'aspirine (38). Mais comme I'aspirine, elle n'a pas d'effet, sur la rest~nose ~ proprement parler (39). - - Dans la p r e v e n t i o n de I ' o c c l u s i o n des ponts a o r t o - c o r o naires :

La ticlodipine am~liore par rapport au placebo le taux de perm~abilit6 des ponts. Cet effet est acquis des le dixi?~me jour et est maintenu ~ 12 mois (40).

New trends in antiplatelet therapy.

A better knowledge of platelet activation mechanisms has made it possible to develop antiplatelet agents that are capable of inhibiting primary haemostasis at very precise levels. Many of these agents block the synthesis or receptor of an hameostasis I agonist. Thus, the thromboxane A2 receptor can be blocked, or its synthesis can be interrupted, by thromboxane synthetase inhibitors, by cyclooxygenase inhibitors, or by co 3 fatty acids which are competitive inhibitors. Inhibitors of thrombin (hirudin), PAF acether and serotonin (ketanserin) also are available. Other antiplatelet agents secreted by endothelial cells act as haemostasis I antagonists by elevating platelet cAMP or cGMP levels (prostacyclins and analogues, nitrate derivatives). Monoclonal antibodies and RGD peptides directly inhibit the glycoproteins that are responsible for platelet adhesion or aggregation, but their users are faced with problems of cost and route of administration. Of all these new antiplatelet agents, only ticlopidine, which has an imperfectly known mode of action, has proved effective in multiple situations, but its use is limited by its side-effects. K e y - w o r d s : PRIMARY HAEMOSTASIS - - A N T I P L A TELET AGENTS - - ANTIPLATELET M O N O C L O N A L ANTIBODIES - - FISH OILS - - TICLOPIDINE.

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1991 - Tome XII Num~ro 5

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