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Revisio´n

Nuevos antiagregantes plaquetarios en cardiopatı´a isque´mica Antonio Tello-Montoliu *, Eva Jover y Mariano Valde´s Servicio de Cardiologı´a, Hospital Clı´nico Universitario Virgen de la Arrixaca, Universidad de Murcia, El Palmar, Murcia, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 2 de octubre de 2013 Aceptado el 5 de diciembre de 2013 On-line el xxx

El doble tratamiento antiagregante con a´cido acetilsalicı´lico y clopidogrel reduce considerablemente las complicaciones trombo´ticas de las fases aguda y cro´nica en la cardiopatı´a isque´mica. Pese al buen cumplimiento terape´utico, un porcentaje no despreciable de pacientes continu´a presentando episodios adversos. Por ello, nuevos compuestos farmacolo´gicamente ma´s favorables esta´n ya disponibles clı´nicamente (como es el caso de prasugrel y ticagrelor) o en fases avanzadas de su desarrollo. La presente revisio´n tiene como objetivo principal la descripcio´n de los nuevos fa´rmacos antiagregantes, en especial prasugrel y ticagrelor. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Fa´rmacos antiplaquetarios Cardiopatı´a isque´mica Intervencionismo coronario percuta´neo

New antiplatelet drugs in coronary artery disease A B S T R A C T

Keywords: Antiplatelet drugs Coronary artery disease Percutaneous coronary interventions

The dual antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid and clopidogrel has been the mainstay of both acute and chronic phase coronary artery disease, reducing importantly the risk of adverse events. Despite a correct compliance, a non-negligible rate of adverse events still happens. New compounds, with improved properties, are now clinically available (such as prasugrel or ticagrelor) or under advanced development. The aim of the present review is the description of these new compounds, particularly prasugrel and ticagrelor. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan

Introduccio´n Las plaquetas son fundamentales en la progresio´n y desestabilizacio´n de la placa de ateroma en el sı´ndrome coronario agudo (SCA)1. Tres son las principales vı´as de activacio´n plaquetaria a trave´s de diferentes receptores: de la trombina, del tromboxano A2 (TxA2) y del adenosı´n difosfato (principalmente, P2Y12)2. Por lo tanto, la terapia antiagregante es esencial en el tratamiento de las fases aguda y cro´nica de la cardiopatı´a isque´mica, y en la prevencio´n secundarı´a de nuevos episodios. En comparacio´n con la monoterapia con a´cido acetilsalicı´lico (AAS) (inhibidor de la vı´a del TxA2)3,4, la doble antiagregacio´n con AAS y clopidogrel (inhibidor del P2Y12) ha demostrado sobradamente reducir la morbimortalidad de los pacientes con SCA e intervencionismo coronario percuta´neo (ICP)5–8. Sin embargo, un porcentaje considerable continu´a experimentando episodios trombo´ticos y hemorra´gicos, a pesar del buen cumplimiento terape´utico9,10.

Los u´ltimos avances en la fisiopatologı´a plaquetaria han identificado las principales limitaciones de estos fa´rmacos10,11. La heterogeneidad de respuesta a los antiagregantes es un complejo feno´meno multifactorial que engloba elementos celulares, clı´nicos y gene´ticos10,11, aunque la implicacio´n clı´nica para clopidogrel es mayor. Clopidogrel (tienopiridina) es un profa´rmaco que requiere una doble biotransformacio´n hepa´tica dependiente de CYP450 (principalmente mediante CYP2C19) para unirse especı´fica e irreversiblemente a P2Y1212, lo cual es una limitacio´n10, siendo asociada a la aparicio´n de episodios adversos10–13. Esta revisio´n pretende describir algunos de los nuevos fa´rmacos antiagregantes, particularmente aquellos ya disponibles o en fases avanzadas de su desarrollo. Nuevos fa´rmacos antiplaquetarios Inhibidores de la vı´a del adenosı´n difosfato

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Tello-Montoliu).

Prasugrel Es una tienopiridina de tercera generacio´n que inhibe selectiva e irreversiblemente el P2Y1214. Es equipolente a clopidogrel y solo

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.006

Co´mo citar este artı´culo: Tello-Montoliu A, et al. Nuevos antiagregantes plaquetarios en cardiopatı´a isque´mica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.006

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Tabla 1 Propiedades farmacocine´ticas y farmacodina´micas de los inhibidores del receptor P2Y12 actualmente disponibles Compuesto

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Familia Accio´n Metabolismo

Tienopiridinas Irreversible Hidro´lisis por esterasas intestinales. He´patico: CYP450 mediante 2 pasos (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP1A2isoformas en uno de los pasos; CYP2B6 y CYP2C19 en ambos) Un 50% se excreta por la orina y un 46% por vı´a fecal 8h 5 dı´as 2 h: 62% Inhibidores CYP2C19: omeprazol, esomeprazol. Inductores CYP3A4: atorvastatina, simvastatina. Antifu´ngicos azo´licos, inhibidores de proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino, zumo de pomelo

Tienopiridinas Irreversible Hidro´lisis por esterasas intestinales. He´patico: CYP450 mediante un paso (CYP3A, CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19)

Ciclopentiltriazolopirimidinas Reversible No requiere

Un 68% se excreta por la orina y un 27% por vı´a fecal 7 (2-15) h 7 dı´as 2-4 h: 80% Ketoconazol (descenso de la Cma´x. sin efectos en la farmacodinamia). No se han descrito otras interacciones farmacodina´micas

Metabolismo hepa´tico. Un 58% se excreta por la orina y un 26% por vı´a fecal 7-12 h 5 dı´as 2 h: 88% Inhibidores potentes de CYP3A4: ketoconazol, itraconazol, claritromicina, incrementan la exposicio´n. Inhibidores moderados CYP3A4 (ejemplo diltiazem): no presentan efecto. Inductores CYP3A4 como rifampicina reducen los niveles

Excrecio´n Vida media Final de accio´n IAP, % Interacciones

Cma´x.: concentracio´n ma´xima; IAP: inhibicio´n de la agregacio´n plaquetaria; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. ˜ ola de Cardiologı´a. Modificada de Tello-Montoliu. WikiSCA. Sociedad Espan

requiere de una simple, ma´s efectiva y ra´pida biotransformacio´n hepa´tica mediada por CYP45014–17. Ası´ pues, mejoran los perfiles farmacocine´tico y farmacodina´mico, aumentando la potencia de accio´n y la rapidez de inicio, reduciendo la variabilidad terape´utica18,19 y ofreciendo una inhibicio´n mayor y ma´s completa de P2Y1216,18,19. Una dosis de 60 mg de prasugrel alcanza el 50% de inhibicio´n plaquetaria a los 30 min, siendo del 80-90% en 1-2 h de la toma19 (tabla 1). El ensayo clı´nico de fase III Trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel –TRITON-TIMI 38–20 incluyo´ pacientes con SCA con elevacio´n del segmento ST (SCACEST) y sin elevacio´n del segmento ST (SCASEST) de moderado-alto riesgo con ICP programado (tabla 2), a los que se aleatorizo´ a prasugrel o clopidogrel en los SCASEST tras conocer la anatomı´a coronaria en la sala de hemodina´mica. Prasugrel redujo el objetivo primario de eficacia (9,9 frente a 12,1%; p < 0,001), principalmente reduciendo la ocurrencia de infarto de miocardio no fatal. Sin embargo, se asocio´ con un incremento del riesgo de hemorragia mayor no relacionada con la cirugı´a de revascularizacio´n coronaria (CRC) y de las hemorragias fatales. No obstante, el beneficio clı´nico neto fue mayor para el prasugrel en la poblacio´n general del ensayo (12,2 frente a 13,9%; p = 0,004). Pacientes con un ictus o accidente isque´mico transitorio presentaron un perjuicio clı´nico con el uso de prasugrel, y no se observo´ beneficio neto en ˜ os o peso menor a 60 kg. mayores de 75 an En el ensayo A comparison of prasugrel and clopidogrel in acute coronary syndrome subjects with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction who are medically managed –TRILOGY ACS–21, pacientes con SCASEST sin tratamiento invasivo programado (tabla 2) fueron aleatorizados a recibir prasugrel o clopidogrel ˜ o doble ciego. Adema´s, en pacientes mayores de 75 en un disen ˜ os se evaluo´ la eficacia y seguridad de 5 mg de prasugrel. No an hubo diferencias en la ocurrencia del objetivo primario entre ambos tratamientos (13,9 frente a 16,0%; p = 0,21) en pacientes ˜ os, con resultados similares en la poblacio´n menores de 75 an general. No existieron diferencias en las tasas de hemorragia grave no relacionada con la CRC o hemorragia intracraneal. Sin embargo, prasugrel demostro´ una reduccio´n de recurrencias en pacientes ˜ os. Adema´s, no hubo exceso de hemorragias en el menores de 75 an subgrupo de pacientes con dosis de 5 mg de prasugrel, demostrando ası´ la seguridad de este re´gimen. Las actuales indicaciones del uso de prasugrel se resumen en la tabla 3. El pretratamiento con prasugrel en el SCASEST se ha asociado a un aumento de los episodios hemorra´gicos a los 30 dı´as, sin presentar ventajas sobre

los sucesos isque´micos, segu´n el reciente comunicado Comparison of prasugrel at the time of percutaneous coronary intervention or as pretreatment at the time of diagnosis in patients with non-ST elevation myocardial infarction –ACCOAST–28. En caso de CRC, se debe suspender prasugrel 7 dı´as antes29. Ticagrelor Ticagrelor es un inhibidor, no tienopiridı´nico (ciclopentiltriazolopirimidı´nico), del P2Y1230. Se administra oralmente y es de accio´n directa y reversible31. Comparado con clopidogrel, inhibe ma´s ra´pida e intensamente las plaquetas y es menos variable interindividualmente. La carencia de un metabolismo previo resulta en un 88% de inhibicio´n plaquetaria tras 2 h desde la dosis de carga, siendo ra´pidamente absorbido (t1/2 ma´x. 1,5 h)32,33. Adema´s, presenta una reduccio´n ra´pida de sus efectos inhibitorios34, pero se requieren al menos 5 dı´as para que la funcio´n plaquetaria retorne a sus niveles basales32–34 (tabla 1). La evaluacio´n de la eficacia y seguridad de ticagrelor ha sido completada en el ensayo clı´nico fase III Platelet inhibition and outcomes –PLATO–22 (tabla 2), donde se incluyeron pacientes con SCASEST de riesgo moderado-alto con intencio´n de intervencionismo o abordaje me´dico, y pacientes con SCA con elevacio´n del segmento ST (SCACEST) con intencio´n de ICP primario. Ambas cohortes se aleatorizaron a recibir AAS combinado con ticagrelor o clopidogrel. Ticagrelor redujo el objetivo primario a los 12 meses de tratamiento (9,8 frente a 11,7%; p < 0,001) y redujo la mortalidad total, no incremento´ la incidencia hemorra´gica segu´n la definicio´n establecida en el estudio, pero incremento´ las hemorragias mayores no relacionadas con CRC y las intracraneales. Las tasas de efectos adversos no hemorra´gicos (principalmente disnea) fueron mayores en los pacientes que recibieron ticagrelor, lo que condujo a un mayor porcentaje de abandono. Las indicaciones para el uso de ticagrelor se resumen en la tabla 3. En caso de CRC se debe suspender el tratamiento 5 dı´as antes32–34. Actualmente, el ensayo de fase III Prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin – PEGASUS– (NCT01225562) se encuentra en fase de seleccio´n de pacientes con cardiopatı´a isque´mica estable. Cangrelor Es un inhibidor no tienopiridı´nico (ana´logo ATP), directo y reversible del P2Y12, de administracio´n intravenosa, en fase III de su desarrollo35. Presenta un perfil farmacocine´tico lineal, que lo hace

Co´mo citar este artı´culo: Tello-Montoliu A, et al. Nuevos antiagregantes plaquetarios en cardiopatı´a isque´mica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.006

Prasugrel TRITON-TIMI 3820

TRILOGY-ACS21

Ticagrelor PLATO22

Cangrelor CHAMPIONPLATFORM23

Poblacio´n

Re´gimen terape´utico

Objetivo primario

Tasa de episodios

Resumen objetivos secundarios

Tasa de episodio en seguridad

Observaciones

13.608 SCA (10.074 SCASEST con ICP; 3.534 SCACEST)

Prasugrel DC 60 mg, DM 10 mg/dı´a frente a clopidogrel DC 300 mg/ DM 75 mg/dı´a. Hasta 15 meses (mediana 14,5)

Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal

9,9% prasugrel frente a 12,1% clopidogrel (reduccio´n del RR 19%; p < 0, 001)

52% reduccio´n relativa en trombosis del stent definitiva/probable (1,13 frente a 2,35%; p < 0,0001)

Hemorragia mayor TIMI no-CRC: 2,4 frente a 1,8%; p = 0,03. Hemorragias fatales: 1,4 frente a 0,9%; p = 0,01

7.243 SCASEST con tratamiento me´dico

Prasugrel DC 30 mg, DM 10 mg/dı´a (DM ˜ os o 5 mg en > 75 an peso < 60 kg) frente a clopidogrel DC 300 mg/ DM 75 mg/dı´a. Hasta 30 meses (mediana 14,8)

Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal en ˜ os pacientes < 75 an

13,9% prasugrel frente a 16,0% de clopidogrel (p = 0,21)

En poblacio´n global: 13,3% prasugrel frente a 13,9% de clopidogrel (p = 0,45). Reduccio´n del objetivo preespecificado de reduccio´n de episodios recurrentes (RR 0,85; p = 0,04)

Hemorragia mayor GUSTO: 0,4 frente a 0,4%; p = 0,87. Hemorragias fatales: 1,4 frente a 1,0%; p = 0,06. Hemorragia mayor TIMI: 1,1 frente a 0,8%; p = 0,27. Hemorragias fatales: 0,4 frente a 0,5%; p = 0,28

Beneficio clı´nico neto a favor de prasugrel (12,2 frente a 13,9%; p = 0,004). Perjuicio clı´nico en pacientes con ACV/TIA (RR 1,54; p = 0,04). No beneficio clı´nico neto en ˜ os (RR pacientes > 75 an 0,99; p = 0,92), y con peso < 60 kg (RR 1,03; p = 0,89) Resultados en seguridad similares en la poblacio´n global (ajuste de dosis). Incidencia de episodios adversos no hemorra´gicos balanceada en ambos grupos, a excepcio´n de una mayor incidencia de IC en clopidogrel

18.624 SCA (11.067 SCASEST; 7.026 SCACEST; 531 otros Dx

Ticagrelor DC 180 mg, DM 90 mg/12 h frente a clopidogrel DC 300600 mg/DM 75 mg/dı´a. Hasta 12 meses (mediana 277 dı´as)

Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal

9,8% ticagrelor frente a 11,7% clopidogrel (reduccio´n del RR 16%; p < 0, 001)

25% reduccio´n relativa en trombosis del stent definitiva/probable (2,2 frente a 2,9%; p = 0,02)a, 22% reduccio´n de muerte de cualquier causa (4,5 frente a 5,9; p < 0,001)

Hemorragia mayorb: 11,6 frente a 11,2%; p = 0,43. Hemorragia mayor no-CRCb: 4,5 frente a 3,8%; p = 0,03. Hemorragia intracraneal fatal: 0,1 frente a 0,01%; p = 0,02

Mayor tasa de episodios adversos no hemorra´gicos con ticagrelor: disnea (13,8 frente a 7,8%; p < 0,001), sı´ncope (1,1 frente a 0,8%; p = 0,08), pausas ventriculares  3 s en la primera semana (5,8 frente a 3,6%; p = 0,01), incremento de creatinina y a´cido u´rico (p < 0,001 para ambos).Mayor tasa de interrupcio´n del tratamiento (7,4 frente a 6,0%; p < 0,001). Interaccio´n regional (p = 0,05)c

5.362 pacientes que requerı´an ICP (60% IAMSEST). IAMCEST excluidos

Cangrelor 30 mg/kg/ min DC, 4 mg/kg/min DM frente a placebo en el momento del ICP. Posteriormente, 600 mg de clopidogrel en ambos grupos

Muerte, IAM, revascularizacio´n guiada por isquemia. En 48 h tras tratamiento

7,0% cangrelor frente a 8,0% de placebo (p = 0,17)

Reduccio´n en trombosis del stent (0,2 frente a 0,6%; p = 0,02). Reduccio´n de muerte (0,2 frente a 0,7; p = 0,02)

Hemorragia mayord: 5,5 frente a 3,5%; p < 0,001. Sin diferencias en transfusiones

Criticada la definicio´n de IAM como suceso. Episodio adverso no hemorra´gico ma´s frecuente: la disnea (1,4 frente a 0,5%; p = 0,002)

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Estudio

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Tabla 2 Ensayos clı´nicos aleatorizados de los nuevos antiagregantes

3

Objetivo primario

Tasa de episodios

Resumen objetivos secundarios

Tasa de episodio en seguridad

Observaciones

CHAMPION-PCI24

8.877pacientes, de los cuales 8.716 fueron a ICP (11% SCACEST)

Cangrelor 30 mg/kg/ min DC, 4 mg/kg/min DM frente a 600 mg clopidogrel antes del ICP

Muerte, IAM, revascularizacio´n guiada por isquemia. En 48 h tras tratamiento

7,5% cangrelor frente a 7,1% de clopidogrel (p = 0,59)

Hemorragia mayore: 3,6 frente a 2,9%; p = 0,06

Criticada la definicio´n de IAM como suceso. Episodio adverso no hemorra´gico ma´s frecuente: la disnea (1,0 frente a 0,4%; p = 0,001)

CHAMPIONPHOENIX25

11.145 pacientes que requerı´an ICP (56,1% angina estable; 25,7% SCASEST; 18,2% SCACEST)

Cangrelor 30 mg/kg/ min DC, 4 mg/kg/min DM frente a 300600 mg clopidogrel antes del ICP

Muerte, IAM, revascularizacio´n guiada por isquemia, trombosis del stent. En 48 h tras tratamiento

4,7% cangrelor frente a 5,9% de clopidogrel (p = 0,005)

Tendencia nume´rica no estadı´stica en la reduccio´n del objetivo secundario exploratorio de muerte, IAM con onda Q, revascularizacio´n guiada por isquemia (0,6 frente a 0,9%; p = 0,14) Reduccio´n en trombosis del stent (0,8 frente a 1,4%; p = 0,01)

Hemorragia grave o amenazante para la vida: 0,16 frente a 0,11%; p = 0,44

Episodio adverso no hemorra´gico ma´s frecuente: la disnea (1,0 frente a 0,4%; p = 0,001)

12.944 SCASEST

Vorapaxar DC 40 mg, 2,5 mg/dı´a frente a placebo. Mı´nimo 12 meses (mediana 502 dı´as). La poblacio´n recibı´a AAS (96%) y tienopiridina (87%)

Muerte cardiovascular, IAM, ictus, isquemia recurrente con reingreso, revascularizacio´n urgente

15,9% vorapaxar frente a 17,0% de placebo (p = 0,07)

Objetivo secundario muerte cardiovascular, IAM, ictus, isquemia 12,7% vorapaxar frente a 14,1% de placebo (p = 0,02)

Episodio adverso no hemorra´gico ma´s frecuente: la disnea (1,2 frente a 0,3%; p < 0,001)

26.449 pacientes con historia de IAM, ictusf o enfermedad arterial perife´rica

Vorapaxar 2,5 mg/dı´a frente a placebo

Muerte cardiovascular, ˜ os IAM, ictus. A 2 an

9,3% vorapaxar frente a 10,5% de placebo (p < 0,001)

Reduccio´n del objetivo secundario de muerte cardiovascular, IAM, ictus e isquemia con necesidad de revascularizacio´n 11,2% vorapaxar frente a 12,4% de placebo (p = 0,001)

Hemorragia mayor GUSTO: 6,1 frente a 4,5%; p < 0,001. Hemorragia mayor TIMI: 3,2 frente a 2,1%; p < 0,001. Hemorragias intracraneales: 0,6 frente a 0,2%; p < 0,001 Hemorragia moderada grave: 4,2 frente a 2,5% (p < 0,001). Hemorragia intracraneal: 1,0 frente a 0,5% (p < 0,001)

Vorapaxar TRACER26

(TRA 2P)-TIMI 5027

AAS: a´cido acetilsalicı´lico; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isque´mico transitorio cerebral; CRC: cirugı´a de revascularizacio´n coronaria; DC: dosis de carga; DM: dosis de mantenimiento; Dx: diagno´sticos; IAM: infarto agudo de miocardio; ICP: intervencionismo coronario percuta´neo; RR: riesgo relativo; SCA: sı´ndrome coronario agudo; SCACEST: sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST; SCASEST: sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST. ˜ ola de Cardiologı´a. Modificada de Tello-Montoliu. WikiSCA. Sociedad Espan a En los pacientes que recibieron stent en este ensayo clı´nico (aproximadamente el 60%). b Segu´n la definicio´n especı´fica de episodios hemorra´gicos para el ensayo clı´nico. c Esta interaccio´n esta´ detallada en el texto. d Este aumento fue a expensas del incremento de hematomas en la ingle. e Segu´n el criterio del Acute catheterization and urgent intervention triage strategy –ACUITY– para episodios hemorra´gicos. No significativo respecto al criterio de sangrado TIMI. f Entre 2 semanas y 12 meses del episodio.

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Re´gimen terape´utico

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Poblacio´n

Estudio

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Tabla 2 (Continuacio´n )

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Tabla 3 Dosis, efectos secundarios y contraindicaciones de los nuevos antiagregantes orales disponibles actualmente Fa´rmaco

Indicacio´n (guı´as)

Dosis de carga

Dosis de mantenimiento

Efectos secundarios/contraindicaciones

Nivel de evidencia

Prasugrel

SCA con ICP planificado y preferiblemente sin tratamiento previo con tienopiridinas (necesidad de conocer la anatomı´a coronaria en SCASEST) SCA (todo espectro)

60 mg

10 mg al dı´a durante 12 meses (hasta 15 meses)

Hemorragias. Contraindicado en ACV/AIT ˜ os o < 60 kg de previo. No beneficio en > 75 an peso. Aumenta el riesgo de hemorragias relacionadas con CRC. Suspensio´n de 7 dı´as previos a CRC

IB

180 mg

90 mg cada 12 h hasta 12 meses

Hemorragias (contraindicado en pacientes con historia previa de hemorragia intracraneal). Disneaa, sı´ncope, pausas ventriculares  3 s (contraindicado en bradicardia o SNS), incrementos en creatinina se´rica y a´cido u´rico

IB

Ticagrelor

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isque´mico transitorio cerebral; CRC: cirugı´a de revascularizacio´n coronaria; ICP: intervencionismo coronario percuta´neo; SCA: sı´ndrome coronario agudo; SCACEST: sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST; SNS: sı´ndrome del nodo sinusal. ˜ ola de Cardiologı´a. Modificada de Tello-Montoliu. WikiSCA. Sociedad Espan a La disnea desaparecio´ en aproximadamente 7 dı´as en un gran porcentaje de pacientes.

farmacodina´micamente ma´s estable. La infusio´n continua de cangrelor, entre 2 y 4 mg/kg/min, consigue entre un 77 y 86% de inhibicio´n de la agregacio´n inducida con 3 mmol/l de ADP36. La inhibicio´n plaquetaria se estabiliza en minutos desde del inicio de la infusio´n37, pero su corta vida media (t1/2 ma´x. = 3–5 min) hace que el 60% de la inhibicio´n se recupere en una hora de suspensio´n del fa´rmaco36,37. Los ensayos clı´nicos CHAMPION-PLATFORM23 y CHAMPIONPCI24, del programa clı´nico Cangrelor versus standard therapy to achieve optimal management of platelet inhibition –CHAMPION– (tabla 2), incluyeron 15.400 pacientes con ICP programado a los que se administro´ cangrelor o clopidogrel antes o durante el ICP seguido de clopidogrel. El cangrelor periprocedimiento no resulto´ superior. Adema´s, hubo un incremento en la ocurrencia de hemorragias menores. Recientemente ha sido publicado el CHAMPION-PHOENIX25 (tabla 2). A 11.145 pacientes enviados para ICP urgente o electivo se les aleatorizo´ en el momento del intervencionismo a recibir bolo e infusio´n de cangrelor o clopidogrel. Cangrelor redujo significativamente el objetivo primario, sin diferencias significativas en los episodios hemorra´gicos. El perfil de infusio´n intravenosa y sus caracterı´sticas farmacodina´micas y farmacocine´ticas lo hacen particularmente atractivo en situaciones que requieran una antiagregacio´n ra´pida de inicio y final, como es el caso de tratamientos puente en pacientes con implante reciente de stent (principalmente farmacoactivo) que tengan que ser precozmente intervenidos quiru´rgicamente. En el ensayo aleatorizado fase II Maintenance of platelet inhibition with cangrelor after discontinuation of thienopyridines in patients undergoing surgery – BRIDGE–38, el 98,8% de los pacientes tratados 48 h antes de CRC con tienopiridinas se mantuvieron bajo niveles o´ptimos de inhibicio´n plaquetaria39 con dosis bajas de cangrelor (0,75 mg/kg/min), a costa de un aumento nume´rico de las hemorragias menores38. Inhibidores de los receptores de trombina activados por proteasas 1 La trombina es el principal activador plaquetario, por lo que la inhibicio´n de sus receptores (protease-activated receptor, [PAR, «receptor activado por proteasas») resulta una atractiva diana terape´utica40. La trombosis patolo´gica se caracteriza por la expansio´n del trombo por encima de la monocapa inicial, torna´ndose oclusivo, y es esta extensio´n la u´nica que parece afectar la inhibicio´n de los PAR40. Los inhibidores orales del PAR-1, vorapaxar y atopaxar, finalizaron la fase II de desarrollo con buenos perfiles de seguridad y eficacia41–44. En el ensayo de fase III Thrombin receptor antagonist for clinical event reduction in acute coronary syndrome (TRACER)26 (tabla 2), se

seleccionaron 12.944 pacientes con SCASEST con doble tratamiento antiagregante que fueron aleatorizados a recibir vorapaxar o placebo. Vorapaxar no redujo significativamente el objetivo primario con respecto al placebo (18,5 frente a 19,9%; p = 0,07), pero sı´ aumento´ las hemorragias mayores, incluyendo la intracraneal. Los resultados del ensayo Thrombin receptor antagonist in secondary prevention of atherothrombotic ischemic events –TRA 2P)-TIMI 50–27 (tabla 2) en 26.449 pacientes con enfermedad vascular (infarto de miocardio, ictus o arteriopatı´a perife´rica) en fase estable confirmaron los resultados del TRACER. Pese a que los pacientes aleatorizados a vorapaxar mostraron una ˜ os de reduccio´n significativa del objetivo primario a los 3 an seguimiento (9,3 frente a 10,5%; p < 0,001), se registro´ un incremento de las hemorragias moderadas-mayores, siendo el doble en las intracraneales, lo que en el grupo de ictus llevo´ a la discontinuacio´n prematura de vorapaxar. Actualmente, el desarrollo de estos agentes se encuentra detenido.

Conclusiones y futuras direcciones Las limitaciones del doble tratamiento antiagregante y los nuevos avances en el conocimiento fisiopatolo´gico de la agregacio´n plaquetaria han conducido a la aparicio´n y desarrollo de nuevos antiagregantes, mejores farmacodina´mica y cine´ticamente. Los nuevos inhibidores del P2Y12, prasugrel y ticagrelor, esta´n actualmente disponibles para su uso clı´nico diario en combinacio´n con AAS en los SCA. Ensayos de fase III confirman el beneficio protector frente a los episodios trombo´ticos, a costa de un incrementado riesgo hemorra´gico. Se esta´n desarrollando nuevas dianas susceptibles de ser utilizadas para la inhibicio´n plaquetaria45. Estas incluyen antagonistas de los receptores P2Y1 y P2X, inhibidores de la interaccio´n directa cola´geno-receptor plaquetario GPVI, o indirecta a trave´s del factor Von Willebrand, e inhibidores de las vı´as intraplaquetarias45. Adema´s, siguen apareciendo nuevos fa´rmacos cuyo objetivo terape´utico siguen siendo las vı´as cla´sicas. Elinogrel inhibe selectiva y reversiblemente los P2Y12, acaba de completar con e´xito su fase II de desarrollo con buenos resultados46–48. Terutoban, un inhibidor de los receptores de TxA2, demostro´ la misma eficacia y seguridad que el AAS49. Otros, como RUC-1 o compuesto 1 (inhibidores de la glucoproteı´na IIb/IIIa), esta´n en fases tempranas de su desarrollo50. Ası´, esperamos que en las siguientes de´cadas contemos con otras opciones farmacolo´gicas a las ya disponibles cuyo objetivo comu´n es la reduccio´n de episodios trombo´ticos sin (o con el mı´nimo) aumento en las hemorragias.

Co´mo citar este artı´culo: Tello-Montoliu A, et al. Nuevos antiagregantes plaquetarios en cardiopatı´a isque´mica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.006

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Conflicto de intereses ATM declara recibir honorarios como conferenciante de AMGEM, AstraZeneca, Miembro de Advisory Board Daiichi-Sankyo, beca de investigacio´n Daiichi-Sankyo-SEC. El resto de los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

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