Nephrologie
Nierenarterienstenose: Neue Erkenntnisse und Entwicklungen Thomas Zeller
Was ist neu? ▶▶ Diagnostik der Niereninsuffizienz: Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
ist zu ungenau für eine zuverlässige Verlaufskontrolle der Nierenfunktion vor und nach Revaskularisation einer NAST im Vergleich zur (125)I-Iothalamat-GFR (iGFR). ▶▶ Duplexsonographische Kriterien zur Bestimmung einer Instent-Restenose: Direkte duplexsonographische Grenzwerte einer hämodynamisch relevanten NAST sind höher als für De-Novo-Stenosen in Nativgefäßen. ▶▶ Nierenarterien-Stenting: Bei NAST > 60 % zeigt die Stent-Revaskularisierung im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Therapie keine zusätzlichen Vorteile. ▶▶ Stentangioplastie von NAST bei terminaler Niereninsuffizienz: Bei 8 Patienten normalisierte sich der zuvor unter Medikation therapieresistente Blutdruck nach der Stentangioplastie von NAST.
Volkswirtschaftlich am bedeutendsten ist die durch intermittierende fokale intrarenale Gefäßobstruktionen und Inflammation geprägte ischämische Nephropathie mit dem Endstadium der terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz. Es gibt zunehmend Hinweise, dass die sogenannte ischämische Nephropathie u.a. darauf beruht, dass die chronische Hypoxie in der Niere inflammatorische Schädigungskaskaden aktiviert, die zu einer zunehmenden mikrovaskulären Ratifizierung führen und trotz technisch erfolgreicher Revaskularisation nicht mehr reversibel sind.
Aktueller Stand
Diagnostik der Niereninsuffizienz
Hochgradige Stenosierungen der Nierenarterien führen über die Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAAS) zu arterieller Hypertonie. Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose (NAST) ist die häufigste zur Progression neigende Erkrankungsform mit überwiegend ostialer Lokalisation. Seltenere Formen bei fibromuskulärer Dysplasie, Arteriitis und externer Kompression sind in der Regel im distalen Nierenarterienhauptstamm bzw. den Segmentarterien lokalisiert [1]. Aktuelle Schätzungen der Prävalenz der NAST gehen bei Patienten mit Bluthochdruck von einer Häufigkeit 60 %igen Stenosen eine progrediente Erkrankung und führt in älteren Studien in bis zu 18 % [2] zum Verschluss mit konsekutiver Schrumpfnierenbildung. Die Lebenserwartung ist bei arteriosklerotischer NAST und chronischer Nierenkrankheit reduziert: Nach Stent-Angioplastie von arteriosklero tischen NAST betrug die nicht altersadjustierte 2-Jahres-Mortalität 5% bei einer präinterventionellen Serumkreatinin-Konzentration 2,5 mg % [3].
Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ist bei arteriosklerotischer NAST ein unzuverlässiger Verlaufsmarker der Nierenfunktion. Eine Studie untersuchte nun ihre Zuverlässigkeit nach Stent-Angioplastie [11]. Bei 84 Patienten wurde vor und im Verlauf nach Stent-Angioplastie einer NAST seriell über 10 Jahre die GFR ermittelt: ▶▶ sowohl direkt mittels szintigraphischer Bestimmung der 125I-Iothalamat-Clearance (iGFR) ▶▶ sowie durch Berechnung der eGFR mit 3 Formeln (Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD], Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]). Im Vergleich zur iGFR waren die Sensitivität und die Zuverlässigkeit aller eGFR-Formeln in der Erkennung einer ≥ 20 %igen Änderung der iGFR gering. Auch die Übereinstimmung in Höhe und Richtung der Änderung der iGFR war im Vergleich der prä- und postinterventionellen Werte gering.
Viele retro- und prospektive Register zeigen einen positiven Therapieeffekt der Stent-Angioplastie bei NAST auf die Blutdruck-Kontrolle und zum Teil auf die Nierenfunktion [4]. Trotzdem konnte bisher keine randomisierte Studie einen derartigen zusätzlichen Behandlungseffekt zur alleinigen medikamentösen Therapie nachweisen [2, 5–9]. Jeder Kliniker kennt die Patienten, die trotz dieser negativen Studien von revaskularisierenden Maßnahmen profitieren. Diese Patienten sind jedoch meist nicht in den kontrollierten Studien vertreten, da es vielfach als unethisch betrachtet wird, sie im Rahmen einer Studie konservativ zu behandeln [8]. Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
Klinische Relevanz In wissenschaftlichen Studien sollte die KreatininClearance bzw. die GFR als primärer Endpunkt durch direkte Methoden gemessen und nicht berechnet werden: Die Messgenauigkeit der eGFR ist für eine zuverlässige Aussage über den Therapieeffekt ungenügend. Für den klinischen Alltag reicht die Berechnung der eGFR zur Abschätzung der Nierenfunktion jedoch aus.
Duplexsonographische Kriterien einer hochgradigen Instent-Restenose Hämodynamisch relevante Restenosen nach Stent-Angioplastie sind relativ selten. Sie werden je nach Stenose-Kriterium bei 5–20 % der Fälle be-
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schrieben. Klassische, für das Nativgefäß akzeptierte, duplexsonographische Stenoseparameter wie die systolische Spitzenflussgeschwindigkeit (Vmax) und der renal-aortale Flussquotient (RAQ) überschätzen den Stenosegrad einer InstentRestenose. Del Conde et al. untersuchten 132 Patienten mit Stents in Nierenarterien, bei denen die duplexsonographischen Daten mit einer Angiographie verglichen werden konnten [12]. 88 Patienten (67 %) hatten einen angiographischen Stenosegrad von 0–59 %, 44 (33 %) von 60–99 %, was als hämodynamisch relevant eingestuft wurde. Eine mittlere Vmax von 241–296 cm / s (Wert mit höchster Sensitivität bzw. höchster Spezifität) und ein RAQ von 2,6–4,4 erwiesen sich als prädiktiv für eine hochgradige Instent-Restenose (hier > 60 %). Diese Werte liegen im Vergleich zu den üblichen duplexsonographischen Kriterien für Nativgefäße (Vmax > 200 cm / s, RAQ > 3,5) deutlich höher. Sie liegen aber unter den Werten, die von Chi et al. für angiographische Instent-Restenosen > 70 % definiert wurden (Vmax ≥ 395 cm / s, RAQ ≥ 5,1). Die Limitation der aktuellen Studie besteht darin, dass die Duplexgrenzwerte anhand eines angiographisch 60 %igen Stenosereferenzwertes berechnet wurden; von einer hämodynamisch relevanten Diameterstenose geht man in der Regel erst ab > 70 % aus. Man kann bei Vmax- bzw. RAQ-Werten unterhalb der definierten Grenzwerte eine relevante Instent-Restenose sicher ausschließen. Bei Werten über den genannten Grenzwerten sind auf jeden Fall die indirekten Parameter in die Beurteilung einzubeziehen. Klinische Relevanz Stents in Arterien verändern das Flussverhalten und erhöhen die Flussgeschwindigkeiten in der Duplexsonographie. Direkte Stenoseparameter wie die Vmax und der RAQ sagen wenig über die hämodynamische Relevanz aus und sind hochgradig untersucherabhängig. Diesen Nachteil kann man ausgleichen, indem man die direkten Stenoseparameter mit indirekten Parametern (intrarenal gemessener Widerstands-Index [RI], Akzelerationszeit) kombiniert. Dies gilt für Nativgefäße und gestentete Gefäße. Bei hämodynamisch relevanter Stenose ist der periphere Widerstand und damit der RI in der betroffenen Niere erniedrigt (im Vergleich zur Gegenseite). Bei bilateraler NAST muss man zusätzlich die Akzelerationszeit bewerten. Sie bei relevanter Stenose über 100 ms verlängert und kann auch bei beidseitiger hämodynamisch relevanter NAST oder Einzelniere als Diagnosekriterium genutzt werden [1].
Endovaskuläre Therapie Ziel der randomisierten CORAL-Studie (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) [9] war es, den klinischen Effekt der Stent-Revaskularisation von arteriosklerotischen NAST mit
der konservativen Therapie zu vergleichen. Ein geschlossen wurden Patienten mit NAST > 60 % unter mindestens zwei antihypertensiven Medikamenten oder einer Nierenfunktionsstörung nach National Kidney Foundation Stadium 3 oder höher (GFR 155 mmHg unter mindestens zwei Antihypertensiva eingeschlossen werden, was nicht den Kriterien einer therapieresistenten arteriellen Hypertonie entspricht. Aufgrund schleppendem Studieneinschluss wurde dieses Einschluss-Kriterium im Verlauf weiter aufgeweicht, indem der Patient überhaupt keinen hypertonen Blutdruck aufweisen musste, es reichte eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bereits Goldblatt hat nachgewiesen, dass eine relevante NAST zu einem Hypertonus führt. Daher darf angenommen werden, dass die CORAL-Studie erneut überwiegend Patienten ohne relevante NAST eingeschlossen hat, was auch der geringe mittlere Stenosegrad in beiden Gruppen unterstreicht (67,3 ± 11,4 % bzw. 66,9 ± 11,9 %). Dies, obwohl die Einschlusskriterien eine > 80 % angiographische Diameterstenose zur Qualifikation als Studienläsion forderte (oder einen Druckgradienten > 20 mmHg systolisch)! Für das Screening der Patienten wurden alle gängigen diagnostischen Methoden zugelassen, so auch die Duplexsonographie, für die keine Stenosekriterien für eine > 80 % angiographische NAST existiert, und die MR-Angiographie, deren Trend zur Überschätzung des Stenosegrades hinlänglich bekannt ist. Die Behandlung nicht hämodynamisch relevanter NAST und damit von Patienten ohne renovaskuläre Hypertoniekomponente (d. h. mit einer reinen primären Hypertonie) hat keinen Einfluss auf den klinischen Verlauf, allenfalls einen negativen durch periinterventionelle Komplikationen. Bisher hat keine einzige kontrollierte randomisierte Studie, die die endovaskuläre Revaskularisation von arteriosklerotischen NAST mit einer alleinigen medikamentösen Therapie verglichen hat, einen Nutzen der Revaskularisation gezeigt. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Meta-Analysen zu demselben Ergebnis kommen [14]. Allerdings ist den meisten dieser Meta-Analysen zugute zu halten, dass sie auf die methodischen Mängel der einzelnen Studien hinweisen. Klinische Relevanz In alle randomisierten Studien wurden ausschließlich Patienten mit arteriosklerotischen NAST eingeschlossen – die aus den Studienergebnissen zurückhaltenden Revaskularisationsempfehlungen lassen sich nicht auf andere Ursachen der NAST übertragen. Weiterhin ist eine Revaskularisation indiziert bei einer signifikanten NAST bei fibromuskulärer Dysplasie, entzündlichen Arterienerkrankungen und iatrogen mechanisch induzierter NAST, z. B. durch Endoprothesen zur Behandlung eines Bauchaortenaneurysmas.
Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
Hinsichtlich der arteriosklerotischen NAST steht die adäquate Patientenselektion im Vordergrund, um einen maximalen therapeutischen Effekt zu erzielen. Außerhalb der randomisierten Studien wurden mehrere klinische und diagnostische Prädiktoren für einen klinischen Therapieeffekt der Revaskularisation nachgewiesen. Klinische Parameter sind u. a. Patienten mit meist bilateraler NAST oder NAST bei funktioneller Einzelniere [1] und rezidivierenden linksventrikulären, meist hypertensiv getriggerten Dekompensationen bei erhaltener systolischer linksventrikulärer Funktion [10], rasche bzw. kurzfristige Verschlechterung der Nierenfunktion nach Ausschluss spezifischer reno-parenchymaler Ursachen und plötzliche Verschlechterung der Blutdruck-Kontrolle bei vormals stabiler Einstellung [1, 15, 16]. Diagnostische Prädiktoren sind ein Normwert naher Pulsdruck, eine signifikante Seitendifferenz des intrarenalen RI, ein signifikanter Druckgradient in Ruhe bzw. unter Hyperämie mit Druckdraht gemessen und ein erhöhter sogenannter „renal framecount“ [1]. Keines dieser Kriterien wurde als Grundlage der bisher veröffentlichten randomisierten Studien verwendet. Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass sowohl in der ASTRAL- als auch der CORAL-Studie keine Subgruppe von einer Revaskularisation profitierte, was bei den relativ hohen Patientenzahlen überrascht und nicht mit der alltäglichen klinischen praktischen Erfahrung korreliert [8, 9]. Selbst in der DRASTIC-Studie [2] fanden sich Hinweise, dass die Ballonangioplastie (PTA) einer arteriosklerotischen NAST einen positiven Einfluss auf die Nierenfunktion haben kann. Während die PTA zu einem unmittelbaren und stabilen leichten Anstieg der Nierenfunktion führte, kam es in der konservativen Kontrollgruppe bis zur ersten Follow-up-Untersuchung zu einem leichten Abfall der Nierenfunktion. Danach erholte sich die Nierenfunktion bis zum 12-Monats-Followup wieder. Ursache dafür war, dass nach 3 Monaten 44 % der Patienten der konservativen Gruppe doch durch eine Ballonangioplastie behandelt wurden, da sie entweder einen progredienten Nierenfunktionsverlust aufwiesen oder der Blutdruck medikamentös nicht einstellbar war. Somit weisen beide Studienkohorten im Trend einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion auf, der jeweils in direktem zeitlichem Zusammenhang mit der PTA stand. Die Studie war allerdings nicht auf die Nierenfunktion als Endpunkt gepowert. Zukünftige Studien müssen einen hämodynamischen Nachweis der Stenoserelevanz beinhalten und einen Registerarm, in dem die nicht randomisierten Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, nachverfolgt werden. Auch wenn CORAL als auch ASTRAL jeweils hochrangig publiziert sind, dürften sie nicht dazu führen, dass ein therapeutischer Nihilismus Einzug hält, wie dies in
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Nephrologie
Klinische Relevanz Revaskularisationen von NAST ohne Nachweis der hämodynamischen Relevanz sind kontra indiziert, da sie potenziell schädlich sind, wenn sie durch Ungeübte erfolgen [7]. Die randomisierten Studiendaten gelten nur für Patienten mit arteriosklerotischen NAST. Vaskulitiden, fibromuskuläre Dysplasie (FMD), Stenosen in Transplantatnierenarterien und Stenosen durch Endoprothesen-Überlagerung wurden in diesen Studien nicht untersucht. Sie müssen bei hämodynamischer Relevanz therapiert werden, da sowohl die renovaskuläre Hypertonie als auch die ischämische Nephropathie bei diesen Patienten potenziell kuriert werden können.
Stentangioplastie von NAST bei terminaler Niereninsuffizienz Der therapeutische Effekt einer Stentangioplastie auf die Blutdruckeinstellung arteriosklerotischer NAST bei terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde bisher nicht untersucht. Trotz reduzierter exokriner Funktion kann weiterhin eine endokrine Funktion bei terminaler Niereninsuffizienz und NAST bestehen. Dies ist Grundlage der Untersuchung von Hikita et al. bei 8 konsekutiven hämodialysepflichtigen Patienten mit hochgradigen NAST [17]. Nach 6 Monaten nahmen der systolische und diastolische Blutdruck hochsignifikant ab (163 ± 30 auf 121 ± 23 mmHg, P = 0,0015 bzw. 78 ± 14 auf 66 ± 7 mmHg, P = 0,02). Bei bereits chronischer Hämodialyse führte keine Revaskularisation zu einem ausreichenden Anstieg der exkretorischen Nierenfunktion, die eine Terminierung der Hämodialyse ermöglicht hätte. Klinische Relevanz Patienten mit arteriosklerotischer NAST und terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz könnten möglicherweise hinsichtlich einer besseren Blutdruckkontrolle von einer Revaskularisation im profitieren. Bis zur Bestätigung der Ergebnisse in prospektiven Studie sollte diese Option allenfalls als Therapieversuch in Erwägung gezogen werden. Technische Limitation der Stentangioplastie von NAST bei chronischer Dialysepflicht sind der meist reduzierte Gefäßdurchmesser der Nierenarterie und der reduzierte Fluss bei rarefiziertem intrarenalem Gefäßbett.
Literatur 1 Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Eur Heart J 2011; 32: 2851–2906,. 2 Van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H et al. for the Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. The Effect of Balloon Angioplasty on Hypertension in Atherosclerotic Renal-Artery Stenosis. N Engl J Med 2000; 342, 1007–1014. 3 Zeller T, Müller C, Frank U et al. Survival after stent-angioplastyofsevereatheroscleroticostial renal arterystenoses. J EndovascTher 2003; 10: 539–545. 4 Chrysant GS, Bates MC, Sullivan TM et al. HERCULES Investigators. Proper patient selection yields significant and sustained reduction in systolic blood pressure following renal artery stenting in patients with uncontrolled hypertension: long-term results from the HERCULES trial. J ClinHypertens 2014;16: 497–503. 5 Plouin PF, Chatellier G, Darne B, Raynaud A. Blood pressure outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: A randomized trail. The EMMA-study group. Hypertension 1998; 31: 823–829. 6 Webster J, Marshall F, Abdalla M et al. Randomised comparison of percutaneous angioplasty vs continued medical therapy for hypertensive patients with atheromatous renal artery stenosis. Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group. J Hum Hypertens 1998; 12: 329–335. 7 Bax L, Woittiez A-JJ, Kouwenberg HJ et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function A randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 840–848. 8 The ASTRAL Investigators. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361: 1953–1962. 9 Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE et al, for the CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370: 13–22 10 Messerli FH, Bangalore S, Makani H, Rimoldi SF, Allemann Y, White CJ, Textor S, Sleight P. Flash pulmonary oedema and bilateral renal artery stenosis: the Pickering Syndrome. Eur Heart J 2011; 32: 2231–2237 11 Crimmins GM, Madder RD, Marinescu V, Safian RD. Validity of estimated glomerular filtration rates for assessment of renal function after renal artery stenting in patients with atherosclerotic renal artery stenosis. JACC Cardiovasc Interv 2014; 7: 543–549 12 Del Conde I, Galin ID, Trost B et al. Renal artery duplex ultrasound criteria for the detection of significant in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Intervent 2014; 83: 612–618 13 Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW et al. for the SYMPLICITY HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393–1401 14 Riaz IB, Husnain M, Riaz H, Asawaeer M, Bilal J, Pandit A, Shetty R, Lee KS. Meta-analysis of revascularization versus medical therapy for atherosclerotic renal artery stenosis. Am J Cardiol 2014; 114: 1116–1123 15 Parikh SA, Shishehbor MH, Gray BH, White CJ, Jaff MR. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use. Catheter Cardiovasc Interv 2014; 84: 1163–1171 16 Herrmann SM, Saad A, Textor SC. Management of atherosclerotic renovascular disease after Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions (CORAL). Nephrol Dial Transplant 2014; doi: 10.1093/ndt/gfu067 17 Hikita H, Kojima K, Kimura S, Takahashi A, Isobe M. Impact of renal artery stent implantation on hypertension in patients with hemodialysis. Int J Angiol 2014; 23: 107–110
Prof. Dr. Thomas Zeller ist Chefarzt der Abteilung Angiologie an der Klinik für Kardiologie und Angiologie II am Universitäts-Herzzentrum Freiburg – Bad Krozingen [email protected]
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Unkenntnis der Studiendetails leider gehäuft vorkommt. Die betroffenen Patienten müssen gut selektioniert werden, dann kann man den wirklich Kranken, d.h. Patienten mit signifikanter NAST und korrelierender Klink, zu einer dramatischen Verbesserung der Lebensqualität verhelfen.
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Interessenkonflikt Der Autor gibt an, dass er Honorare der Firmen Biotronik und Medtronik erhalten hat.
DOI 10.1055/s-0041-100078 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
Nierenarterienstenose: Neue Erkenntnisse und Entwicklungen Thomas Zeller
Was ist neu? ▶▶ Diagnostik der Niereninsuffizienz: Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
ist zu ungenau für eine zuverlässige Verlaufskontrolle der Nierenfunktion vor und nach Revaskularisation einer NAST im Vergleich zur (125)I-Iothalamat-GFR (iGFR). ▶▶ Duplexsonographische Kriterien zur Bestimmung einer Instent-Restenose: Direkte duplexsonographische Grenzwerte einer hämodynamisch relevanten NAST sind höher als für De-Novo-Stenosen in Nativgefäßen. ▶▶ Nierenarterien-Stenting: Bei NAST > 60 % zeigt die Stent-Revaskularisierung im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Therapie keine zusätzlichen Vorteile. ▶▶ Stentangioplastie von NAST bei terminaler Niereninsuffizienz: Bei 8 Patienten normalisierte sich der zuvor unter Medikation therapieresistente Blutdruck nach der Stentangioplastie von NAST.
Volkswirtschaftlich am bedeutendsten ist die durch intermittierende fokale intrarenale Gefäßobstruktionen und Inflammation geprägte ischämische Nephropathie mit dem Endstadium der terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz. Es gibt zunehmend Hinweise, dass die sogenannte ischämische Nephropathie u.a. darauf beruht, dass die chronische Hypoxie in der Niere inflammatorische Schädigungskaskaden aktiviert, die zu einer zunehmenden mikrovaskulären Ratifizierung führen und trotz technisch erfolgreicher Revaskularisation nicht mehr reversibel sind.
Aktueller Stand
Diagnostik der Niereninsuffizienz
Hochgradige Stenosierungen der Nierenarterien führen über die Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAAS) zu arterieller Hypertonie. Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose (NAST) ist die häufigste zur Progression neigende Erkrankungsform mit überwiegend ostialer Lokalisation. Seltenere Formen bei fibromuskulärer Dysplasie, Arteriitis und externer Kompression sind in der Regel im distalen Nierenarterienhauptstamm bzw. den Segmentarterien lokalisiert [1]. Aktuelle Schätzungen der Prävalenz der NAST gehen bei Patienten mit Bluthochdruck von einer Häufigkeit 60 %igen Stenosen eine progrediente Erkrankung und führt in älteren Studien in bis zu 18 % [2] zum Verschluss mit konsekutiver Schrumpfnierenbildung. Die Lebenserwartung ist bei arteriosklerotischer NAST und chronischer Nierenkrankheit reduziert: Nach Stent-Angioplastie von arteriosklero tischen NAST betrug die nicht altersadjustierte 2-Jahres-Mortalität 5% bei einer präinterventionellen Serumkreatinin-Konzentration 2,5 mg % [3].
Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ist bei arteriosklerotischer NAST ein unzuverlässiger Verlaufsmarker der Nierenfunktion. Eine Studie untersuchte nun ihre Zuverlässigkeit nach Stent-Angioplastie [11]. Bei 84 Patienten wurde vor und im Verlauf nach Stent-Angioplastie einer NAST seriell über 10 Jahre die GFR ermittelt: ▶▶ sowohl direkt mittels szintigraphischer Bestimmung der 125I-Iothalamat-Clearance (iGFR) ▶▶ sowie durch Berechnung der eGFR mit 3 Formeln (Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD], Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]). Im Vergleich zur iGFR waren die Sensitivität und die Zuverlässigkeit aller eGFR-Formeln in der Erkennung einer ≥ 20 %igen Änderung der iGFR gering. Auch die Übereinstimmung in Höhe und Richtung der Änderung der iGFR war im Vergleich der prä- und postinterventionellen Werte gering.
Viele retro- und prospektive Register zeigen einen positiven Therapieeffekt der Stent-Angioplastie bei NAST auf die Blutdruck-Kontrolle und zum Teil auf die Nierenfunktion [4]. Trotzdem konnte bisher keine randomisierte Studie einen derartigen zusätzlichen Behandlungseffekt zur alleinigen medikamentösen Therapie nachweisen [2, 5–9]. Jeder Kliniker kennt die Patienten, die trotz dieser negativen Studien von revaskularisierenden Maßnahmen profitieren. Diese Patienten sind jedoch meist nicht in den kontrollierten Studien vertreten, da es vielfach als unethisch betrachtet wird, sie im Rahmen einer Studie konservativ zu behandeln [8]. Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
Klinische Relevanz In wissenschaftlichen Studien sollte die KreatininClearance bzw. die GFR als primärer Endpunkt durch direkte Methoden gemessen und nicht berechnet werden: Die Messgenauigkeit der eGFR ist für eine zuverlässige Aussage über den Therapieeffekt ungenügend. Für den klinischen Alltag reicht die Berechnung der eGFR zur Abschätzung der Nierenfunktion jedoch aus.
Duplexsonographische Kriterien einer hochgradigen Instent-Restenose Hämodynamisch relevante Restenosen nach Stent-Angioplastie sind relativ selten. Sie werden je nach Stenose-Kriterium bei 5–20 % der Fälle be-
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schrieben. Klassische, für das Nativgefäß akzeptierte, duplexsonographische Stenoseparameter wie die systolische Spitzenflussgeschwindigkeit (Vmax) und der renal-aortale Flussquotient (RAQ) überschätzen den Stenosegrad einer InstentRestenose. Del Conde et al. untersuchten 132 Patienten mit Stents in Nierenarterien, bei denen die duplexsonographischen Daten mit einer Angiographie verglichen werden konnten [12]. 88 Patienten (67 %) hatten einen angiographischen Stenosegrad von 0–59 %, 44 (33 %) von 60–99 %, was als hämodynamisch relevant eingestuft wurde. Eine mittlere Vmax von 241–296 cm / s (Wert mit höchster Sensitivität bzw. höchster Spezifität) und ein RAQ von 2,6–4,4 erwiesen sich als prädiktiv für eine hochgradige Instent-Restenose (hier > 60 %). Diese Werte liegen im Vergleich zu den üblichen duplexsonographischen Kriterien für Nativgefäße (Vmax > 200 cm / s, RAQ > 3,5) deutlich höher. Sie liegen aber unter den Werten, die von Chi et al. für angiographische Instent-Restenosen > 70 % definiert wurden (Vmax ≥ 395 cm / s, RAQ ≥ 5,1). Die Limitation der aktuellen Studie besteht darin, dass die Duplexgrenzwerte anhand eines angiographisch 60 %igen Stenosereferenzwertes berechnet wurden; von einer hämodynamisch relevanten Diameterstenose geht man in der Regel erst ab > 70 % aus. Man kann bei Vmax- bzw. RAQ-Werten unterhalb der definierten Grenzwerte eine relevante Instent-Restenose sicher ausschließen. Bei Werten über den genannten Grenzwerten sind auf jeden Fall die indirekten Parameter in die Beurteilung einzubeziehen. Klinische Relevanz Stents in Arterien verändern das Flussverhalten und erhöhen die Flussgeschwindigkeiten in der Duplexsonographie. Direkte Stenoseparameter wie die Vmax und der RAQ sagen wenig über die hämodynamische Relevanz aus und sind hochgradig untersucherabhängig. Diesen Nachteil kann man ausgleichen, indem man die direkten Stenoseparameter mit indirekten Parametern (intrarenal gemessener Widerstands-Index [RI], Akzelerationszeit) kombiniert. Dies gilt für Nativgefäße und gestentete Gefäße. Bei hämodynamisch relevanter Stenose ist der periphere Widerstand und damit der RI in der betroffenen Niere erniedrigt (im Vergleich zur Gegenseite). Bei bilateraler NAST muss man zusätzlich die Akzelerationszeit bewerten. Sie bei relevanter Stenose über 100 ms verlängert und kann auch bei beidseitiger hämodynamisch relevanter NAST oder Einzelniere als Diagnosekriterium genutzt werden [1].
Endovaskuläre Therapie Ziel der randomisierten CORAL-Studie (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) [9] war es, den klinischen Effekt der Stent-Revaskularisation von arteriosklerotischen NAST mit
der konservativen Therapie zu vergleichen. Ein geschlossen wurden Patienten mit NAST > 60 % unter mindestens zwei antihypertensiven Medikamenten oder einer Nierenfunktionsstörung nach National Kidney Foundation Stadium 3 oder höher (GFR 155 mmHg unter mindestens zwei Antihypertensiva eingeschlossen werden, was nicht den Kriterien einer therapieresistenten arteriellen Hypertonie entspricht. Aufgrund schleppendem Studieneinschluss wurde dieses Einschluss-Kriterium im Verlauf weiter aufgeweicht, indem der Patient überhaupt keinen hypertonen Blutdruck aufweisen musste, es reichte eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bereits Goldblatt hat nachgewiesen, dass eine relevante NAST zu einem Hypertonus führt. Daher darf angenommen werden, dass die CORAL-Studie erneut überwiegend Patienten ohne relevante NAST eingeschlossen hat, was auch der geringe mittlere Stenosegrad in beiden Gruppen unterstreicht (67,3 ± 11,4 % bzw. 66,9 ± 11,9 %). Dies, obwohl die Einschlusskriterien eine > 80 % angiographische Diameterstenose zur Qualifikation als Studienläsion forderte (oder einen Druckgradienten > 20 mmHg systolisch)! Für das Screening der Patienten wurden alle gängigen diagnostischen Methoden zugelassen, so auch die Duplexsonographie, für die keine Stenosekriterien für eine > 80 % angiographische NAST existiert, und die MR-Angiographie, deren Trend zur Überschätzung des Stenosegrades hinlänglich bekannt ist. Die Behandlung nicht hämodynamisch relevanter NAST und damit von Patienten ohne renovaskuläre Hypertoniekomponente (d. h. mit einer reinen primären Hypertonie) hat keinen Einfluss auf den klinischen Verlauf, allenfalls einen negativen durch periinterventionelle Komplikationen. Bisher hat keine einzige kontrollierte randomisierte Studie, die die endovaskuläre Revaskularisation von arteriosklerotischen NAST mit einer alleinigen medikamentösen Therapie verglichen hat, einen Nutzen der Revaskularisation gezeigt. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Meta-Analysen zu demselben Ergebnis kommen [14]. Allerdings ist den meisten dieser Meta-Analysen zugute zu halten, dass sie auf die methodischen Mängel der einzelnen Studien hinweisen. Klinische Relevanz In alle randomisierten Studien wurden ausschließlich Patienten mit arteriosklerotischen NAST eingeschlossen – die aus den Studienergebnissen zurückhaltenden Revaskularisationsempfehlungen lassen sich nicht auf andere Ursachen der NAST übertragen. Weiterhin ist eine Revaskularisation indiziert bei einer signifikanten NAST bei fibromuskulärer Dysplasie, entzündlichen Arterienerkrankungen und iatrogen mechanisch induzierter NAST, z. B. durch Endoprothesen zur Behandlung eines Bauchaortenaneurysmas.
Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
Hinsichtlich der arteriosklerotischen NAST steht die adäquate Patientenselektion im Vordergrund, um einen maximalen therapeutischen Effekt zu erzielen. Außerhalb der randomisierten Studien wurden mehrere klinische und diagnostische Prädiktoren für einen klinischen Therapieeffekt der Revaskularisation nachgewiesen. Klinische Parameter sind u. a. Patienten mit meist bilateraler NAST oder NAST bei funktioneller Einzelniere [1] und rezidivierenden linksventrikulären, meist hypertensiv getriggerten Dekompensationen bei erhaltener systolischer linksventrikulärer Funktion [10], rasche bzw. kurzfristige Verschlechterung der Nierenfunktion nach Ausschluss spezifischer reno-parenchymaler Ursachen und plötzliche Verschlechterung der Blutdruck-Kontrolle bei vormals stabiler Einstellung [1, 15, 16]. Diagnostische Prädiktoren sind ein Normwert naher Pulsdruck, eine signifikante Seitendifferenz des intrarenalen RI, ein signifikanter Druckgradient in Ruhe bzw. unter Hyperämie mit Druckdraht gemessen und ein erhöhter sogenannter „renal framecount“ [1]. Keines dieser Kriterien wurde als Grundlage der bisher veröffentlichten randomisierten Studien verwendet. Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass sowohl in der ASTRAL- als auch der CORAL-Studie keine Subgruppe von einer Revaskularisation profitierte, was bei den relativ hohen Patientenzahlen überrascht und nicht mit der alltäglichen klinischen praktischen Erfahrung korreliert [8, 9]. Selbst in der DRASTIC-Studie [2] fanden sich Hinweise, dass die Ballonangioplastie (PTA) einer arteriosklerotischen NAST einen positiven Einfluss auf die Nierenfunktion haben kann. Während die PTA zu einem unmittelbaren und stabilen leichten Anstieg der Nierenfunktion führte, kam es in der konservativen Kontrollgruppe bis zur ersten Follow-up-Untersuchung zu einem leichten Abfall der Nierenfunktion. Danach erholte sich die Nierenfunktion bis zum 12-Monats-Followup wieder. Ursache dafür war, dass nach 3 Monaten 44 % der Patienten der konservativen Gruppe doch durch eine Ballonangioplastie behandelt wurden, da sie entweder einen progredienten Nierenfunktionsverlust aufwiesen oder der Blutdruck medikamentös nicht einstellbar war. Somit weisen beide Studienkohorten im Trend einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion auf, der jeweils in direktem zeitlichem Zusammenhang mit der PTA stand. Die Studie war allerdings nicht auf die Nierenfunktion als Endpunkt gepowert. Zukünftige Studien müssen einen hämodynamischen Nachweis der Stenoserelevanz beinhalten und einen Registerarm, in dem die nicht randomisierten Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, nachverfolgt werden. Auch wenn CORAL als auch ASTRAL jeweils hochrangig publiziert sind, dürften sie nicht dazu führen, dass ein therapeutischer Nihilismus Einzug hält, wie dies in
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Nephrologie
Klinische Relevanz Revaskularisationen von NAST ohne Nachweis der hämodynamischen Relevanz sind kontra indiziert, da sie potenziell schädlich sind, wenn sie durch Ungeübte erfolgen [7]. Die randomisierten Studiendaten gelten nur für Patienten mit arteriosklerotischen NAST. Vaskulitiden, fibromuskuläre Dysplasie (FMD), Stenosen in Transplantatnierenarterien und Stenosen durch Endoprothesen-Überlagerung wurden in diesen Studien nicht untersucht. Sie müssen bei hämodynamischer Relevanz therapiert werden, da sowohl die renovaskuläre Hypertonie als auch die ischämische Nephropathie bei diesen Patienten potenziell kuriert werden können.
Stentangioplastie von NAST bei terminaler Niereninsuffizienz Der therapeutische Effekt einer Stentangioplastie auf die Blutdruckeinstellung arteriosklerotischer NAST bei terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde bisher nicht untersucht. Trotz reduzierter exokriner Funktion kann weiterhin eine endokrine Funktion bei terminaler Niereninsuffizienz und NAST bestehen. Dies ist Grundlage der Untersuchung von Hikita et al. bei 8 konsekutiven hämodialysepflichtigen Patienten mit hochgradigen NAST [17]. Nach 6 Monaten nahmen der systolische und diastolische Blutdruck hochsignifikant ab (163 ± 30 auf 121 ± 23 mmHg, P = 0,0015 bzw. 78 ± 14 auf 66 ± 7 mmHg, P = 0,02). Bei bereits chronischer Hämodialyse führte keine Revaskularisation zu einem ausreichenden Anstieg der exkretorischen Nierenfunktion, die eine Terminierung der Hämodialyse ermöglicht hätte. Klinische Relevanz Patienten mit arteriosklerotischer NAST und terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz könnten möglicherweise hinsichtlich einer besseren Blutdruckkontrolle von einer Revaskularisation im profitieren. Bis zur Bestätigung der Ergebnisse in prospektiven Studie sollte diese Option allenfalls als Therapieversuch in Erwägung gezogen werden. Technische Limitation der Stentangioplastie von NAST bei chronischer Dialysepflicht sind der meist reduzierte Gefäßdurchmesser der Nierenarterie und der reduzierte Fluss bei rarefiziertem intrarenalem Gefäßbett.
Literatur 1 Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Eur Heart J 2011; 32: 2851–2906,. 2 Van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H et al. for the Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. The Effect of Balloon Angioplasty on Hypertension in Atherosclerotic Renal-Artery Stenosis. N Engl J Med 2000; 342, 1007–1014. 3 Zeller T, Müller C, Frank U et al. Survival after stent-angioplastyofsevereatheroscleroticostial renal arterystenoses. J EndovascTher 2003; 10: 539–545. 4 Chrysant GS, Bates MC, Sullivan TM et al. HERCULES Investigators. Proper patient selection yields significant and sustained reduction in systolic blood pressure following renal artery stenting in patients with uncontrolled hypertension: long-term results from the HERCULES trial. J ClinHypertens 2014;16: 497–503. 5 Plouin PF, Chatellier G, Darne B, Raynaud A. Blood pressure outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: A randomized trail. The EMMA-study group. Hypertension 1998; 31: 823–829. 6 Webster J, Marshall F, Abdalla M et al. Randomised comparison of percutaneous angioplasty vs continued medical therapy for hypertensive patients with atheromatous renal artery stenosis. Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group. J Hum Hypertens 1998; 12: 329–335. 7 Bax L, Woittiez A-JJ, Kouwenberg HJ et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function A randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 840–848. 8 The ASTRAL Investigators. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361: 1953–1962. 9 Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE et al, for the CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370: 13–22 10 Messerli FH, Bangalore S, Makani H, Rimoldi SF, Allemann Y, White CJ, Textor S, Sleight P. Flash pulmonary oedema and bilateral renal artery stenosis: the Pickering Syndrome. Eur Heart J 2011; 32: 2231–2237 11 Crimmins GM, Madder RD, Marinescu V, Safian RD. Validity of estimated glomerular filtration rates for assessment of renal function after renal artery stenting in patients with atherosclerotic renal artery stenosis. JACC Cardiovasc Interv 2014; 7: 543–549 12 Del Conde I, Galin ID, Trost B et al. Renal artery duplex ultrasound criteria for the detection of significant in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Intervent 2014; 83: 612–618 13 Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW et al. for the SYMPLICITY HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393–1401 14 Riaz IB, Husnain M, Riaz H, Asawaeer M, Bilal J, Pandit A, Shetty R, Lee KS. Meta-analysis of revascularization versus medical therapy for atherosclerotic renal artery stenosis. Am J Cardiol 2014; 114: 1116–1123 15 Parikh SA, Shishehbor MH, Gray BH, White CJ, Jaff MR. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use. Catheter Cardiovasc Interv 2014; 84: 1163–1171 16 Herrmann SM, Saad A, Textor SC. Management of atherosclerotic renovascular disease after Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions (CORAL). Nephrol Dial Transplant 2014; doi: 10.1093/ndt/gfu067 17 Hikita H, Kojima K, Kimura S, Takahashi A, Isobe M. Impact of renal artery stent implantation on hypertension in patients with hemodialysis. Int J Angiol 2014; 23: 107–110
Prof. Dr. Thomas Zeller ist Chefarzt der Abteilung Angiologie an der Klinik für Kardiologie und Angiologie II am Universitäts-Herzzentrum Freiburg – Bad Krozingen [email protected]
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Unkenntnis der Studiendetails leider gehäuft vorkommt. Die betroffenen Patienten müssen gut selektioniert werden, dann kann man den wirklich Kranken, d.h. Patienten mit signifikanter NAST und korrelierender Klink, zu einer dramatischen Verbesserung der Lebensqualität verhelfen.
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Interessenkonflikt Der Autor gibt an, dass er Honorare der Firmen Biotronik und Medtronik erhalten hat.
DOI 10.1055/s-0041-100078 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Zeller T. Nierenarterienstenose: . . . Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 184–187
