Ophthalmologica, Bascl 172: 382-399 (1976)
Le syndrome d’épithéliomatose nævobasocellulaire multiple H. H ammami, R. F aggioni, E. B. Streiff et B. D aiker Clinique ophtalmologique universitaire. Lausanne
L'anamnèse nous apprend que depuis l'âge de 20 ans elle a subi régulièrement soit de la radiothérapie, soit des excisions ou des cautérisations de dizaines de lé sions cutanées se manifestant sur le visage, le cou. le thorax, l'abdomen et les membres supérieurs.
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Cette affection décrite pour la première fois par J arisch [40| en 1894 et individualisée comme entité clinique par N owland en 1932, aurait déjà été connue des anciens Egyptiens [65]. A la suite de l'important travail de G orlin |27] en 1960, elle a porté le nom de cet auteur, mais le terme d'épithéliomatose nævobasocellu laire multiple (ENBCM) a été officiellement adopté en 1963 par l'Acadé mie américaine de Dermatologie [64]. A la Clinique Mayo, on a détecté sur 2 700 cas d'épithéliome basocellulaire 20 cas de ce syndrome |42] qui a souvent été méconnu. Il s’agit d’une affection caractérisée par l’atteinte simultanée de plusieurs systèmes (peau, massif oro-facial, squelette, glandes endocrines, système nerveux central, œil et annexes). Il existe dans la littérature médicale de nombreuses publications sur ce sujet, néanmoins, très peu d’auteurs en ont traité l'aspect ophtalmolo gique. C’est pour cette raison que, sur la base d’un cas clinique, nous avons jugé important d’établir une revue complète de la littérature con cernant les rapports intimes entre les lésions oculaires et les autres mani festations cliniques. En 1969, nous avons eu l’occasion d'examiner une femmes de 50 ans qui nous avait été adressée pour traitement d'un épithéliome basocellulaire des deux paupières inférieures.
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Fig. 2. Mélanose de la caroncule gauche.
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Fif¡. I ■ Notre malade: base nasale large, couperose et télangiectasies.
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Fig. 4. Radiographie du crâne: condensation osseuse dans la région du ptérygion droit.
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Fig. 3. Nævus pigmenté de la papille gauche.
Le syndrome depithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Il s'agissait d’éléments d'aspect tumoral, souvent pigmentés, dont la nature his tologique était soit un simple épithéliome basocellulaire, soit un nævus basocellulaire ou un épithéliome avec caséification. Depuis l’âge de 16 ans, la patiente est affligée d'une couperose au visage et d’une hypertrichose très gênante. A 32 ans, elle a subi l'ablation d’un kyste ger minatif de l’ovaire gauche. L'anamnèse familiale est difficile à obtenir, car la patiente est à la limite de la débilité mentale. Cependant, tout récemment, nous avons pu contacter son frère aîné, lequel a exclu l’existence de cas semblables dans la famille. A l'examen de notre malade (fig. 1), on constate un faciès caractéristique, avec une base nasale un peu large, mais sans un vrai hypertélorisme, et des bosses fron tales. Le visage est rougeaud et télangiectasié à cause d'une couperose très marquée. L’hirsutisme qu'elle présente évoque un syndrome de Cushing, mais la patiente n’est pas obèse. De nombreuses cicatrices sur le visage et le reste du corps sont la suite des traitements subis. Les plantes des pieds, enfin, présentent une hyperkératose marquée et la face palmaire des mains, des «pits» caractéristiques.
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Fig. 5. Radiographie du crâne: calcification lamellaire de la faux du cerveau.
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Fig. 6. Radiographie du crâne: selle turcique à double fond.
Fig. 7. Biopsie cornéenne: séquelles d'inflammation chronique non spécifique.
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Le syndrome d’épithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Au point de vue ophtalmologique, en 1969 la malade subit la radiothérapie des lésions palpébrales. A cette époque on constate aussi une mélanose de la caroncule de l'œil gauche (fig. 2), des taies cornéennes marginales, vascularisées, symétriques, inférieures et bilatérales, et au fond de l’œil gauche un nævus pigmenté sur le bord de la papille (fig. 3). L'acuité et le champ visuels sont normaux. En 1971, la patiente nous est adressée à nouveau pour baisse de la vue de l’œil droit. A l’examen, l’acuité est réduite aux mouvements de la main et, au fond de l’œil, la papille est pâle à droite, tandis qu’à gauche le bord nasal est un peu flou. On suspecte un syndrome de Foster-Kennedy. A l’examen radiologique du crâne (fig. 4), une condensation osseuse dans la ré gion du ptérygion droit évoque la présence d’un méningiome; on constate, en plus, une calcification lamellaire de la faux du cerveau (fig. 5) et la selle turcique possède un double fond (fig. 6). Une artériographie carotidienne permet d’exclure un processus expansif intra crânien tel qu’un méningiome. Elle confirme par contre la présence de calcifica tions ectopiques de la dure-mère. Par la suite, la patiente est traitée pour une kératite marginale récidivante, qui progresse de plus en plus vers le centre de la cornée. Une biopsie de la conjonctive et de la cornée montre les séquelles d'une inflammation chronique non spécifique (fig. 7), mais pas d’infiltrats calciques. Une radiographie des mâchoires révèle des kystes soit primaires soit dentigères avec dents incluses (fig. 8).
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Fig. 8. Radiographie des mâchoires: kystes primaires avec dents incluses.
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Table I. A. Influence de l'hypoglycémie provoquée sur le cortisol plasmatique et STH et influence de Thyperglycémie provoquée sur STH
Hypoglycémie provoquée
Hyperglycémie provoquée
Temps, min
Glycémie mg%
STH ng/ml
Cortisol ug%
0 15 30 45 60 90 0 30 60 120 180
93 57 35 43 60 75 96 177 220 245 165
2,25 3,1 9,3 8,0 5,0 3,5 2,55 0 1,75 0,25 20,0
22,8 20,7 20,7
Heures
Janvier 1970
Avril 1970
7h 12 h 16 h 23 h
23,0 24,5 24,9 17,3
26,5 24,9 22,6 21,3
L'examen endocrinologique (tab. I, 11) confirme au point de vue surrénalien cortisol plasmatique, hydroxystéroïdes et cétostéroïdcs urinaires (test à la méthopyrone et au freinage à la dexaméthasone) - l’impression clinique d’un Cushing atypique, de «type maigre», par hyperplasie surrénalienne. L’exploration de la parathyroïde (test de perfusion de calcium [36] et de la para thormone [21, 24]) révèle un pseudo-hypoparathyroïdisme (tab. III). Le calcium et le phosphore sériques [13, 58] sont normaux, mais la phosphatase alcaline est élevée. En plus, la scintigraphie au Se” démontre l'hyperplasie secondaire des parathy roïdes.
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B. Rythme circadien du cortisol plasmatique (ug%)
Le syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple Tableau
H.
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Tests de freinage à la dexaméthazone; test à la méthopyrone et évolution des 17-CS et 17-0 H
Dates
17-CS mg/24 h
17-OH mg/24 h
Dexaméthazone mg
20.1 15,0 10,9 9,5 4.3
14.9 10,5 5,8 5,5 1,5
0 2 2 8 8
Méthopyrone 8 9 janvier 1970
23,0
53,0
Evolution 5 -6 août 1970 21 22 février 1972
23,7 3.5
12,0 3,0
Dexaméthazone 21 22 décembre 22 23 décembre 23-24 décembre 24 25 décembre 25 26 décembre
1969 1969 1969 1969 1969
Valeurs normales pour femme de 50 ans: 17-CS: 2,5 6 mg/24 h: 17-OH : 5 10 mg/24 h. Valeurs normales pour femme de 52 ans: 17-CS: 2,0 5,5 mg/24 h; 17-OH : 5,0 9 mg/24 h.
Tableau III. Tests de perfusion de PTH et de calcium (début 1970) PTH
Calcium
Avant la perfusion Clearance du phosphate, ml/min Clearance de la créatinine, ml/min Taux de réabsorption du phosphate. %
26,2 95,3 73
12,0 137.0 91,0
Après la perfusion Clearance du phosphate, ml/min Clearance de la créatinine, ml/min Taux de réabsorption du phosphate, %
18,4 72,0 74,4
10,0 114,0 91,0
Sur la base des éléments bibliographiques de notre étude nous pouvons estimer à plus de 88 les communications concernant le syndrome de Gor lin, avec un total de plus de 334 cas. Nous avons analysé 201 cas publiés,
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Discussion
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Tableau IV. Principales caractéristiques systématisées du syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple Peau: lésions malignes nævobasocellulaires multiples Squelette: kystes multiples des mandibules; anomalies costales (côtes bifides); anomalies vertébrales; anomalies de la selle turcique Système nerveux central: prédisposition au médulloblastome (forme infantile); retard mental; calcifications ectopiques intracrâniennes de la faux du cerveau et de la duremère Système endocrinien: pseudo-hypoparathyroïdisme; atteinte ovarienne ou testiculaire; Cushing Oeil et annexes: hypertélorisme; épithéliome basocellulaire des paupières; strabisme; cataracte congénitale ou précoce
et après en avoir exclu 53 qui manquaient de renseignements cliniques suffisants, nous avons retenu pour notre statistique 148 cas.
Les lésions cutanées Les lésions cutanées telles que nous les avons rencontrées chez notre patiente sont très fréquentes. Stegmayer 178] en a trouvé jusqu’à 2 000. Pour cette raison, von H ermans et al. [36] et van E rp [24] n'hésitent pas à considérer l'ENBCM comme une 5e phakomatose. L'âge d’appa rition de ces lésions, en moyenne 13 ans, est caractéristique, ainsi que les «pits» de la face palmaire des mains [16, 33). Les «pits» seraient une ex pression différente de la même altération cellulaire qui est à l’origine de l’épithéliome basocellulaire [1], L’étude histochimique des lésions cutanées a montré une abondance de mucopolysaccarides acides. Au microscope électronique [52, 81 j,
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Génétique La transmission se fait selon le mode dominant [1, 3, 4, 22, 26, 32, 37, 39, 40, 50, 52, 56, 75, 78j. La pénétrance est élevée (54 J: 95% des su jets porteurs du gcne pathologique présentent la maladie sous une forme ou une autre. La répartition selon le sexe est égale pour les hommes et pour les femmes. Le tableau clinique de notre malade correspond bien au syndrome de Gorlin. Ses manifestations systémiques touchent la peau, le massif oro facial, le squelette dans son ensemble, les glandes endocrines, le système nerveux central, l'œil et ses annexes (tab. IV).
Le syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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les granulations mélaniques des cellules tumorales sont libres dans le cy toplasme ou groupées dans une matrice dense et entourées d'une mem brane. Elles ont été interprétées comme des lysosomes.
Les atteintes oculaires (tab. V) Au niveau de la conjonctive on trouve un épithéliome basocellulaire [49] et une mélanose de la caroncule (notre cas). La cornée présente des signes de kératite chronique [42 et notre cas], des opacités congénitales bilatérales et elle est «absente» dans 1 cas [3]. L'iris: 1 cas de mé lanome [411 et 1 cas d'hypoplasie [34], Le cristallin: on a signalé 4 cas de cataracte congénitale [25, 37. 60] et 9 cas de cataracte précoce ou juvénile 122, 32, 48, 81] soit 8,8% des cas (13/148). Le fond de l'œil présente des lésions dans 9,4% des cas (14/148) [3, 19, 22, 25, 32, 34, 41. 56]. Il y a 5 cas d'atteinte du nerf optique: œdème papillaire de stase; atrophie optique post-névritique; pâleur papillaire simple ou associée à un colobomc de la rétine. Les autres lésions du fond d'œil sont: 1 choroïditc maculaire secondaire à l’infection d'un kyste de la mâchoire, 1 persistance du vitré primaire, 1 rétinopathie pigmentaire bilatérale avec hémorragie rétino-vitréenne récidivante, 2 nævi choroïdiens, 1 colobome choroïdien, 2 «taches blanchâtres rétiniennes» et 1 trouble du vitré pas mieux défini. Le strabisme a été décrit dans 19 cas [3, 6, 22. 49, 56, 75] et un nystagmus dans 3 cas.
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Manifestations oro-faciales L'atteinte palpébrale [1, 4, 5, 12, 26, 28, 34, 39, 41, 42, 52, 62, 66, 67, 77] a été observée dans 21,6% des cas (32/148). Ce chiffre est pro bablement plus bas qu'en réalité car certains auteurs ont omis de la si gnaler. Il s’agit d'un épithéliome basocellulaire dont la principale ca ractéristique est l'âge d'apparition: avant 40 ans dans 87,5% des cas (28/32). La patiente de Z ackheim [86] était âgée de VL, ans. Cette tumeur peut être très envahissante: elle a nécessité l’exentéra tion dans 15% des cas (5/32) [54, 62, 77] et a causé une atteinte grave de l’œil dans 9,4% des cas (3/32) [12, 42, 49, 81]. Au total il y a eu une grave complication dans 25% des cas. Vhypertélorisme avec élargissement de la base nasale est signalé dans 43,2% des cas (64/148) [1, 6, 7, 12, 20, 22, 25, 28, 37, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 56, 59-61, 71, 81], Les bosses frontales qui donnent avec l’hypertélorisme un faciès typique sont présentes dans 22,2% des cas (33/ 148).
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Tableau V. Bilan ophtalmologique de la littérature
Hypertélorisme Bosses frontales Cancer palpébral Atteinte chorio-rétinienne Atteinte du nerf optique Atteinte cornéenne Atteinte irienne Atteinte conjonctivale Cataracte congénitale Cataracte précoce Strabisme Nystagmus
Nombre de cas
(148 cas) %1
64 33 32 9 4 4 2 2 4 9 19 3
43,2 22,3 21,6 6,1 2,7 2.7 1,3 1,3 2.7 6,1 12.8 2,0
1 Pourcentages calculés sur 148 cas ou total.
Le système squelettique Les kystes mandibulaires constituent de loin la principale caractéris tique du syndrome de Gorlin; leur fréquence varie selon les auteurs entre
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A tteinte du système nerveux central Dans la forme infantile de l'ENBCM, l'atteinte principale est le médulloblastome [5, 28, 37, 56|. Les 9 cas de la littérature sont tous morts avant l’âge de 16 ans et 87% avant 5 ans. Les calcifications ecto piques intracrâniennes [1, 7, 10, 12, 19, 26, 28, 37, 39, 47, 52, 54, 60. 61, 74, 75, 77, 78] dont la présence peut faire suspecter une tumeur sont principalement localisées à la faux du cerveau (type lamellaire) et à la dure-mère. Nous les avons trouvées dans 36,5% des cas (54/148). Selon N eblett et al. [60] l’âge d'apparition de ces calcifications se situe en moyenne autour de 22 ans. La débilité mentale |4, 10, 22, 37, 60, 78] a été retrouvée dans 5,4% des cas (8/148). Enfin, on signale un cas d'agénésie partielle du corps calleux [9], une atrophie d'un lobe frontal et un envahissement cérébral par le processus épithéliomateux [75J, une paralysie spastique [49J, un kyste du plexus choroïde avec 50 léio myomes mésentériques [K ahn, cité par A nderson et al., 4] et des ano malies de l'EEG avec épilepsie [6].
Le syndrome d'épithéliomatose nævobasoccllulaire multiple
393
Le système endocrinien L’ensemble des glandes endocrines peut être atteint. En plus, des parathyroïdes [7, 10, 37, 39, 40, 54, 56, 61, 75-77] et des surrénales [4, 39, 51, 77], nous signalons les anomalies du système génital [7-10, 17, 22. 26, 37, 39. 41, 49, 60, 62, 71, 77. 78, 81]: kystes et fibromes ova riens (11 cas) et anomalies testiculaires (9 cas); des goitres et des exophtal mies [39, 77], un gigantisme [5] et un syndrome de Turner [4]. Les parathyroïdes: Block et Clendenning [12] sont les premiers à signaler l’existence d'un pseudo-ltypoparathyroïdisme en démontrant une absence significative de la diurèse du phosphore après perfusion de PTH. Le pseudo-hypoparathyroïdisme [2, 8, 14, 23, 46, 63, 82] est une ano malie due à un trouble génétique de type récessif: la réponse périphérique à la PTH est diminuée ou absente, soit au niveau des tubules rénaux, soit au niveau de l’os lui-même et les parathyroïdes réagissent en s’hyperplasiant. Tout ceci se trouve confirmé dans notre cas: l’hyperplasie parathyroïdienne est démontrée par la scintigraphie et par l’absence de réponse à la perfusion de parathormone (PTH) et de calcium. Le taux de réabsorption de phosphate (TRP) est bas à cause de la coexistence d’un syndrome de Cushing. Quand il y a normalisation des stéroïdes surrénaliens, la TRP retrouve des valeurs élevés sans que la réponse parathyroïdienne aux tests de perfusion soit normalisée. Dans notre cas, la normalisation des 17-hydroxy corticostéroïdes (17-OH) 17-cétostéroïdes (17-CS) urinaires après traitement systéma
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65 et 75% [28, 50J. On a soit un kyste primaire soit un kyste dentigère avec dent incluse, suivant l’époque de formation du kyste, avant ou après l’odontogénèse. Du point de vue histologique, la lumière du kyste est tapissée d’épithélium pavimenteux stratifié. Le kyste peut être si déve loppé qu’il entraîne l’ablation de la moitié de la mâchoire [22, 42]. Il peut dégénérer en fibrosarcome [9, 62]. Le reste du squelette est atteint dans 85-100% des cas selon A nderson et al. [4] et dans 75% des cas selon G ori. in et al. [29]. Pour M ichel [54], on rencontre le spina-bifida dans 40% des cas, la cypho-scoliose dans 35% et les malformations costales (côtes bifides surtout) dans 40%. Les anomalies de la selle turcique [3, 5, 6, 39, 40, 51, 60, 62, 64, 71, 78] sont relativement fréquentes, 23,6% des cas (35/148) selon notre revue.
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H aMMAMI/FaGGIONI/St REIFF/DaIKFR
tique des lésions cutanées multiples, nous fait avancer une hypothèse encore jamais évoquée dans ce syndrome: les tumeurs nævobasocellulaires auraient le pouvoir de sécréter des hormones ou des substances si milaires à l'ACTH et à la calcitonine. Il s’agirait d’un syndrome paranéoplasique comme on en rencontre dans la littérature [44, 55, 69, 71, 76, 79]. Or les «Cushing maigres» sont habituellement para néoplasiques. La calcitonine sécrétée par les tumeurs cutanées a normalement une action opposée à celle de la PTH: on aurait ainsi un tableau clinique semblable à celui du pseudo-hypopara thyroïdisme. Dans notre cas, l'absence de réponse parathyroïdienne à la perfusion de calcium, malgré l’élévation du TRP jusqu'à des valeurs de 96%. pourrait s'expliquer ainsi: la production de calcitonine ayant cessé avec l’ablation des tumeurs cutanées, les parathyroïdes hyperplasiées ne retrouvent pas immédiatement leur débit normal et continuent à sécréter des quantités élevées de PTH. Nous savons que dans l’hyperparathyroïdisme [79] le test de perfusion calcique ou de PTH ne modifie pas le TRP de manière significative. Mais on pourrait admettre que les para thyroïdes retrouveraient un débit normal en PTH seulement longtemps après l’arrêt de la sécrétion ectopique de calcitonine. Ceci expliquerait alors les cas où un pseudo-hypoparathyroïdisme n’a pas été retrouvé, car les investigations paracliniques auraient été pratiquées après cette période de normalisation. Cette hypothèse doit bien sûr être vérifiée mais nous estimons qu’elle n’est pas sans intérêt pour la recherche cancérologique.
Résumé Le syndrome d’épithéliomatosc nævobasocellulaire multiple se caractérise par l'atteinte systémique de la peau, du squelette, des glandes endocrines, du système nerveux central, de l'œil et de ses annexes dont les détails sont passés en revue. Un bilan ophtalmologique de la littérature est fait. Enfin, une pathologie paranéopla sique provoquant des lésions cutanées, des tumeurs sécrétant des hormones ou des substances similaires est évoquée.
The syndrome of multiple basal-cellcd naevoid epitheliomatosis is characterized by système affections of the skin, the bony skeleton, the endocrine glands, the C.N.S.. and the eye and its adnexa. A paraneoplastic pathology causing the cutané-
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Summary
Le syndrome d'épithéliomatose nævobasoeellulaire multiple
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ous lesions and tumours secreting hormones or similar substances is postulated. A long bibliography is appended.
Zusammenfassung Das Basal-Zellnacvus-Syndrom ist charakterisiert durch einen systematischen Be fall der Haut, des Skelettes, der endokrinen Drüsen, des Zentralnervensystems sowie des Auges und seiner Adnexe, worüber im Detail berichtet wird. Die entsprechenden ophthalmologischen Literaturstellen werden zitiert. Schliesslich wird eine paraneo plastische Pathologie der Hautläsionen sowie der Tumoren, die Hormone oder ähnliche Substanzen sezernieren, diskutiert.
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Le syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Le syndrome d'épithélioniatose nævobasocellulaire multiple
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Dr. H. H ammami, Clinique ophtalmologique universitaire, 15. avenue de France, CH-1004 Lausanne (Suisse)
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Le syndrome d’épithéliomatose nævobasocellulaire multiple H. H ammami, R. F aggioni, E. B. Streiff et B. D aiker Clinique ophtalmologique universitaire. Lausanne
L'anamnèse nous apprend que depuis l'âge de 20 ans elle a subi régulièrement soit de la radiothérapie, soit des excisions ou des cautérisations de dizaines de lé sions cutanées se manifestant sur le visage, le cou. le thorax, l'abdomen et les membres supérieurs.
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Cette affection décrite pour la première fois par J arisch [40| en 1894 et individualisée comme entité clinique par N owland en 1932, aurait déjà été connue des anciens Egyptiens [65]. A la suite de l'important travail de G orlin |27] en 1960, elle a porté le nom de cet auteur, mais le terme d'épithéliomatose nævobasocellu laire multiple (ENBCM) a été officiellement adopté en 1963 par l'Acadé mie américaine de Dermatologie [64]. A la Clinique Mayo, on a détecté sur 2 700 cas d'épithéliome basocellulaire 20 cas de ce syndrome |42] qui a souvent été méconnu. Il s’agit d’une affection caractérisée par l’atteinte simultanée de plusieurs systèmes (peau, massif oro-facial, squelette, glandes endocrines, système nerveux central, œil et annexes). Il existe dans la littérature médicale de nombreuses publications sur ce sujet, néanmoins, très peu d’auteurs en ont traité l'aspect ophtalmolo gique. C’est pour cette raison que, sur la base d’un cas clinique, nous avons jugé important d’établir une revue complète de la littérature con cernant les rapports intimes entre les lésions oculaires et les autres mani festations cliniques. En 1969, nous avons eu l’occasion d'examiner une femmes de 50 ans qui nous avait été adressée pour traitement d'un épithéliome basocellulaire des deux paupières inférieures.
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Fig. 2. Mélanose de la caroncule gauche.
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Fif¡. I ■ Notre malade: base nasale large, couperose et télangiectasies.
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Fig. 4. Radiographie du crâne: condensation osseuse dans la région du ptérygion droit.
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Fig. 3. Nævus pigmenté de la papille gauche.
Le syndrome depithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Il s'agissait d’éléments d'aspect tumoral, souvent pigmentés, dont la nature his tologique était soit un simple épithéliome basocellulaire, soit un nævus basocellulaire ou un épithéliome avec caséification. Depuis l’âge de 16 ans, la patiente est affligée d'une couperose au visage et d’une hypertrichose très gênante. A 32 ans, elle a subi l'ablation d’un kyste ger minatif de l’ovaire gauche. L'anamnèse familiale est difficile à obtenir, car la patiente est à la limite de la débilité mentale. Cependant, tout récemment, nous avons pu contacter son frère aîné, lequel a exclu l’existence de cas semblables dans la famille. A l'examen de notre malade (fig. 1), on constate un faciès caractéristique, avec une base nasale un peu large, mais sans un vrai hypertélorisme, et des bosses fron tales. Le visage est rougeaud et télangiectasié à cause d'une couperose très marquée. L’hirsutisme qu'elle présente évoque un syndrome de Cushing, mais la patiente n’est pas obèse. De nombreuses cicatrices sur le visage et le reste du corps sont la suite des traitements subis. Les plantes des pieds, enfin, présentent une hyperkératose marquée et la face palmaire des mains, des «pits» caractéristiques.
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Fig. 5. Radiographie du crâne: calcification lamellaire de la faux du cerveau.
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Fig. 6. Radiographie du crâne: selle turcique à double fond.
Fig. 7. Biopsie cornéenne: séquelles d'inflammation chronique non spécifique.
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Le syndrome d’épithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Au point de vue ophtalmologique, en 1969 la malade subit la radiothérapie des lésions palpébrales. A cette époque on constate aussi une mélanose de la caroncule de l'œil gauche (fig. 2), des taies cornéennes marginales, vascularisées, symétriques, inférieures et bilatérales, et au fond de l’œil gauche un nævus pigmenté sur le bord de la papille (fig. 3). L'acuité et le champ visuels sont normaux. En 1971, la patiente nous est adressée à nouveau pour baisse de la vue de l’œil droit. A l’examen, l’acuité est réduite aux mouvements de la main et, au fond de l’œil, la papille est pâle à droite, tandis qu’à gauche le bord nasal est un peu flou. On suspecte un syndrome de Foster-Kennedy. A l’examen radiologique du crâne (fig. 4), une condensation osseuse dans la ré gion du ptérygion droit évoque la présence d’un méningiome; on constate, en plus, une calcification lamellaire de la faux du cerveau (fig. 5) et la selle turcique possède un double fond (fig. 6). Une artériographie carotidienne permet d’exclure un processus expansif intra crânien tel qu’un méningiome. Elle confirme par contre la présence de calcifica tions ectopiques de la dure-mère. Par la suite, la patiente est traitée pour une kératite marginale récidivante, qui progresse de plus en plus vers le centre de la cornée. Une biopsie de la conjonctive et de la cornée montre les séquelles d'une inflammation chronique non spécifique (fig. 7), mais pas d’infiltrats calciques. Une radiographie des mâchoires révèle des kystes soit primaires soit dentigères avec dents incluses (fig. 8).
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Fig. 8. Radiographie des mâchoires: kystes primaires avec dents incluses.
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Table I. A. Influence de l'hypoglycémie provoquée sur le cortisol plasmatique et STH et influence de Thyperglycémie provoquée sur STH
Hypoglycémie provoquée
Hyperglycémie provoquée
Temps, min
Glycémie mg%
STH ng/ml
Cortisol ug%
0 15 30 45 60 90 0 30 60 120 180
93 57 35 43 60 75 96 177 220 245 165
2,25 3,1 9,3 8,0 5,0 3,5 2,55 0 1,75 0,25 20,0
22,8 20,7 20,7
Heures
Janvier 1970
Avril 1970
7h 12 h 16 h 23 h
23,0 24,5 24,9 17,3
26,5 24,9 22,6 21,3
L'examen endocrinologique (tab. I, 11) confirme au point de vue surrénalien cortisol plasmatique, hydroxystéroïdes et cétostéroïdcs urinaires (test à la méthopyrone et au freinage à la dexaméthasone) - l’impression clinique d’un Cushing atypique, de «type maigre», par hyperplasie surrénalienne. L’exploration de la parathyroïde (test de perfusion de calcium [36] et de la para thormone [21, 24]) révèle un pseudo-hypoparathyroïdisme (tab. III). Le calcium et le phosphore sériques [13, 58] sont normaux, mais la phosphatase alcaline est élevée. En plus, la scintigraphie au Se” démontre l'hyperplasie secondaire des parathy roïdes.
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B. Rythme circadien du cortisol plasmatique (ug%)
Le syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple Tableau
H.
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Tests de freinage à la dexaméthazone; test à la méthopyrone et évolution des 17-CS et 17-0 H
Dates
17-CS mg/24 h
17-OH mg/24 h
Dexaméthazone mg
20.1 15,0 10,9 9,5 4.3
14.9 10,5 5,8 5,5 1,5
0 2 2 8 8
Méthopyrone 8 9 janvier 1970
23,0
53,0
Evolution 5 -6 août 1970 21 22 février 1972
23,7 3.5
12,0 3,0
Dexaméthazone 21 22 décembre 22 23 décembre 23-24 décembre 24 25 décembre 25 26 décembre
1969 1969 1969 1969 1969
Valeurs normales pour femme de 50 ans: 17-CS: 2,5 6 mg/24 h: 17-OH : 5 10 mg/24 h. Valeurs normales pour femme de 52 ans: 17-CS: 2,0 5,5 mg/24 h; 17-OH : 5,0 9 mg/24 h.
Tableau III. Tests de perfusion de PTH et de calcium (début 1970) PTH
Calcium
Avant la perfusion Clearance du phosphate, ml/min Clearance de la créatinine, ml/min Taux de réabsorption du phosphate. %
26,2 95,3 73
12,0 137.0 91,0
Après la perfusion Clearance du phosphate, ml/min Clearance de la créatinine, ml/min Taux de réabsorption du phosphate, %
18,4 72,0 74,4
10,0 114,0 91,0
Sur la base des éléments bibliographiques de notre étude nous pouvons estimer à plus de 88 les communications concernant le syndrome de Gor lin, avec un total de plus de 334 cas. Nous avons analysé 201 cas publiés,
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Discussion
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Tableau IV. Principales caractéristiques systématisées du syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple Peau: lésions malignes nævobasocellulaires multiples Squelette: kystes multiples des mandibules; anomalies costales (côtes bifides); anomalies vertébrales; anomalies de la selle turcique Système nerveux central: prédisposition au médulloblastome (forme infantile); retard mental; calcifications ectopiques intracrâniennes de la faux du cerveau et de la duremère Système endocrinien: pseudo-hypoparathyroïdisme; atteinte ovarienne ou testiculaire; Cushing Oeil et annexes: hypertélorisme; épithéliome basocellulaire des paupières; strabisme; cataracte congénitale ou précoce
et après en avoir exclu 53 qui manquaient de renseignements cliniques suffisants, nous avons retenu pour notre statistique 148 cas.
Les lésions cutanées Les lésions cutanées telles que nous les avons rencontrées chez notre patiente sont très fréquentes. Stegmayer 178] en a trouvé jusqu’à 2 000. Pour cette raison, von H ermans et al. [36] et van E rp [24] n'hésitent pas à considérer l'ENBCM comme une 5e phakomatose. L'âge d’appa rition de ces lésions, en moyenne 13 ans, est caractéristique, ainsi que les «pits» de la face palmaire des mains [16, 33). Les «pits» seraient une ex pression différente de la même altération cellulaire qui est à l’origine de l’épithéliome basocellulaire [1], L’étude histochimique des lésions cutanées a montré une abondance de mucopolysaccarides acides. Au microscope électronique [52, 81 j,
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Génétique La transmission se fait selon le mode dominant [1, 3, 4, 22, 26, 32, 37, 39, 40, 50, 52, 56, 75, 78j. La pénétrance est élevée (54 J: 95% des su jets porteurs du gcne pathologique présentent la maladie sous une forme ou une autre. La répartition selon le sexe est égale pour les hommes et pour les femmes. Le tableau clinique de notre malade correspond bien au syndrome de Gorlin. Ses manifestations systémiques touchent la peau, le massif oro facial, le squelette dans son ensemble, les glandes endocrines, le système nerveux central, l'œil et ses annexes (tab. IV).
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les granulations mélaniques des cellules tumorales sont libres dans le cy toplasme ou groupées dans une matrice dense et entourées d'une mem brane. Elles ont été interprétées comme des lysosomes.
Les atteintes oculaires (tab. V) Au niveau de la conjonctive on trouve un épithéliome basocellulaire [49] et une mélanose de la caroncule (notre cas). La cornée présente des signes de kératite chronique [42 et notre cas], des opacités congénitales bilatérales et elle est «absente» dans 1 cas [3]. L'iris: 1 cas de mé lanome [411 et 1 cas d'hypoplasie [34], Le cristallin: on a signalé 4 cas de cataracte congénitale [25, 37. 60] et 9 cas de cataracte précoce ou juvénile 122, 32, 48, 81] soit 8,8% des cas (13/148). Le fond de l'œil présente des lésions dans 9,4% des cas (14/148) [3, 19, 22, 25, 32, 34, 41. 56]. Il y a 5 cas d'atteinte du nerf optique: œdème papillaire de stase; atrophie optique post-névritique; pâleur papillaire simple ou associée à un colobomc de la rétine. Les autres lésions du fond d'œil sont: 1 choroïditc maculaire secondaire à l’infection d'un kyste de la mâchoire, 1 persistance du vitré primaire, 1 rétinopathie pigmentaire bilatérale avec hémorragie rétino-vitréenne récidivante, 2 nævi choroïdiens, 1 colobome choroïdien, 2 «taches blanchâtres rétiniennes» et 1 trouble du vitré pas mieux défini. Le strabisme a été décrit dans 19 cas [3, 6, 22. 49, 56, 75] et un nystagmus dans 3 cas.
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Manifestations oro-faciales L'atteinte palpébrale [1, 4, 5, 12, 26, 28, 34, 39, 41, 42, 52, 62, 66, 67, 77] a été observée dans 21,6% des cas (32/148). Ce chiffre est pro bablement plus bas qu'en réalité car certains auteurs ont omis de la si gnaler. Il s’agit d'un épithéliome basocellulaire dont la principale ca ractéristique est l'âge d'apparition: avant 40 ans dans 87,5% des cas (28/32). La patiente de Z ackheim [86] était âgée de VL, ans. Cette tumeur peut être très envahissante: elle a nécessité l’exentéra tion dans 15% des cas (5/32) [54, 62, 77] et a causé une atteinte grave de l’œil dans 9,4% des cas (3/32) [12, 42, 49, 81]. Au total il y a eu une grave complication dans 25% des cas. Vhypertélorisme avec élargissement de la base nasale est signalé dans 43,2% des cas (64/148) [1, 6, 7, 12, 20, 22, 25, 28, 37, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 56, 59-61, 71, 81], Les bosses frontales qui donnent avec l’hypertélorisme un faciès typique sont présentes dans 22,2% des cas (33/ 148).
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Tableau V. Bilan ophtalmologique de la littérature
Hypertélorisme Bosses frontales Cancer palpébral Atteinte chorio-rétinienne Atteinte du nerf optique Atteinte cornéenne Atteinte irienne Atteinte conjonctivale Cataracte congénitale Cataracte précoce Strabisme Nystagmus
Nombre de cas
(148 cas) %1
64 33 32 9 4 4 2 2 4 9 19 3
43,2 22,3 21,6 6,1 2,7 2.7 1,3 1,3 2.7 6,1 12.8 2,0
1 Pourcentages calculés sur 148 cas ou total.
Le système squelettique Les kystes mandibulaires constituent de loin la principale caractéris tique du syndrome de Gorlin; leur fréquence varie selon les auteurs entre
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A tteinte du système nerveux central Dans la forme infantile de l'ENBCM, l'atteinte principale est le médulloblastome [5, 28, 37, 56|. Les 9 cas de la littérature sont tous morts avant l’âge de 16 ans et 87% avant 5 ans. Les calcifications ecto piques intracrâniennes [1, 7, 10, 12, 19, 26, 28, 37, 39, 47, 52, 54, 60. 61, 74, 75, 77, 78] dont la présence peut faire suspecter une tumeur sont principalement localisées à la faux du cerveau (type lamellaire) et à la dure-mère. Nous les avons trouvées dans 36,5% des cas (54/148). Selon N eblett et al. [60] l’âge d'apparition de ces calcifications se situe en moyenne autour de 22 ans. La débilité mentale |4, 10, 22, 37, 60, 78] a été retrouvée dans 5,4% des cas (8/148). Enfin, on signale un cas d'agénésie partielle du corps calleux [9], une atrophie d'un lobe frontal et un envahissement cérébral par le processus épithéliomateux [75J, une paralysie spastique [49J, un kyste du plexus choroïde avec 50 léio myomes mésentériques [K ahn, cité par A nderson et al., 4] et des ano malies de l'EEG avec épilepsie [6].
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Le système endocrinien L’ensemble des glandes endocrines peut être atteint. En plus, des parathyroïdes [7, 10, 37, 39, 40, 54, 56, 61, 75-77] et des surrénales [4, 39, 51, 77], nous signalons les anomalies du système génital [7-10, 17, 22. 26, 37, 39. 41, 49, 60, 62, 71, 77. 78, 81]: kystes et fibromes ova riens (11 cas) et anomalies testiculaires (9 cas); des goitres et des exophtal mies [39, 77], un gigantisme [5] et un syndrome de Turner [4]. Les parathyroïdes: Block et Clendenning [12] sont les premiers à signaler l’existence d'un pseudo-ltypoparathyroïdisme en démontrant une absence significative de la diurèse du phosphore après perfusion de PTH. Le pseudo-hypoparathyroïdisme [2, 8, 14, 23, 46, 63, 82] est une ano malie due à un trouble génétique de type récessif: la réponse périphérique à la PTH est diminuée ou absente, soit au niveau des tubules rénaux, soit au niveau de l’os lui-même et les parathyroïdes réagissent en s’hyperplasiant. Tout ceci se trouve confirmé dans notre cas: l’hyperplasie parathyroïdienne est démontrée par la scintigraphie et par l’absence de réponse à la perfusion de parathormone (PTH) et de calcium. Le taux de réabsorption de phosphate (TRP) est bas à cause de la coexistence d’un syndrome de Cushing. Quand il y a normalisation des stéroïdes surrénaliens, la TRP retrouve des valeurs élevés sans que la réponse parathyroïdienne aux tests de perfusion soit normalisée. Dans notre cas, la normalisation des 17-hydroxy corticostéroïdes (17-OH) 17-cétostéroïdes (17-CS) urinaires après traitement systéma
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65 et 75% [28, 50J. On a soit un kyste primaire soit un kyste dentigère avec dent incluse, suivant l’époque de formation du kyste, avant ou après l’odontogénèse. Du point de vue histologique, la lumière du kyste est tapissée d’épithélium pavimenteux stratifié. Le kyste peut être si déve loppé qu’il entraîne l’ablation de la moitié de la mâchoire [22, 42]. Il peut dégénérer en fibrosarcome [9, 62]. Le reste du squelette est atteint dans 85-100% des cas selon A nderson et al. [4] et dans 75% des cas selon G ori. in et al. [29]. Pour M ichel [54], on rencontre le spina-bifida dans 40% des cas, la cypho-scoliose dans 35% et les malformations costales (côtes bifides surtout) dans 40%. Les anomalies de la selle turcique [3, 5, 6, 39, 40, 51, 60, 62, 64, 71, 78] sont relativement fréquentes, 23,6% des cas (35/148) selon notre revue.
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tique des lésions cutanées multiples, nous fait avancer une hypothèse encore jamais évoquée dans ce syndrome: les tumeurs nævobasocellulaires auraient le pouvoir de sécréter des hormones ou des substances si milaires à l'ACTH et à la calcitonine. Il s’agirait d’un syndrome paranéoplasique comme on en rencontre dans la littérature [44, 55, 69, 71, 76, 79]. Or les «Cushing maigres» sont habituellement para néoplasiques. La calcitonine sécrétée par les tumeurs cutanées a normalement une action opposée à celle de la PTH: on aurait ainsi un tableau clinique semblable à celui du pseudo-hypopara thyroïdisme. Dans notre cas, l'absence de réponse parathyroïdienne à la perfusion de calcium, malgré l’élévation du TRP jusqu'à des valeurs de 96%. pourrait s'expliquer ainsi: la production de calcitonine ayant cessé avec l’ablation des tumeurs cutanées, les parathyroïdes hyperplasiées ne retrouvent pas immédiatement leur débit normal et continuent à sécréter des quantités élevées de PTH. Nous savons que dans l’hyperparathyroïdisme [79] le test de perfusion calcique ou de PTH ne modifie pas le TRP de manière significative. Mais on pourrait admettre que les para thyroïdes retrouveraient un débit normal en PTH seulement longtemps après l’arrêt de la sécrétion ectopique de calcitonine. Ceci expliquerait alors les cas où un pseudo-hypoparathyroïdisme n’a pas été retrouvé, car les investigations paracliniques auraient été pratiquées après cette période de normalisation. Cette hypothèse doit bien sûr être vérifiée mais nous estimons qu’elle n’est pas sans intérêt pour la recherche cancérologique.
Résumé Le syndrome d’épithéliomatosc nævobasocellulaire multiple se caractérise par l'atteinte systémique de la peau, du squelette, des glandes endocrines, du système nerveux central, de l'œil et de ses annexes dont les détails sont passés en revue. Un bilan ophtalmologique de la littérature est fait. Enfin, une pathologie paranéopla sique provoquant des lésions cutanées, des tumeurs sécrétant des hormones ou des substances similaires est évoquée.
The syndrome of multiple basal-cellcd naevoid epitheliomatosis is characterized by système affections of the skin, the bony skeleton, the endocrine glands, the C.N.S.. and the eye and its adnexa. A paraneoplastic pathology causing the cutané-
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Summary
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ous lesions and tumours secreting hormones or similar substances is postulated. A long bibliography is appended.
Zusammenfassung Das Basal-Zellnacvus-Syndrom ist charakterisiert durch einen systematischen Be fall der Haut, des Skelettes, der endokrinen Drüsen, des Zentralnervensystems sowie des Auges und seiner Adnexe, worüber im Detail berichtet wird. Die entsprechenden ophthalmologischen Literaturstellen werden zitiert. Schliesslich wird eine paraneo plastische Pathologie der Hautläsionen sowie der Tumoren, die Hormone oder ähnliche Substanzen sezernieren, diskutiert.
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Le syndrome d'épithéliomatose nævobasocellulaire multiple
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Dr. H. H ammami, Clinique ophtalmologique universitaire, 15. avenue de France, CH-1004 Lausanne (Suisse)
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