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1889

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Antiinfektiva in der Intensivmedizin

Autoren

N. S. Nosseir1 G. Michels2 R. Pfister2 R. Adam3 M. H.J. Wiesen1 C. Müller1

Institut

1 TDM-Labor, Institut für Pharmakologie, Köln 2 Herzzentrum der Klinik III für Innere Medizin, Uniklinik Köln 3 Institut für Humangenetik, Uniklinik Bonn

Einleitung ▼ Das Grundprinzip des Therapeutischen DrugMonitoring (TDM) beruht auf einer Bestimmung der Arzneimittelkonzentration in unterschiedlichen biologischen Materialien (v. a. Blut, Plasma, Serum, Bronchiallavage) [17, 53]. Jedoch müssen bestimmte Voraussetzungen berücksichtigt werden, denn nicht jede Arzneimitteltherapie erfordert ein TDM (q Tab. 1). Unter Berücksichtigung der klinischen Parameter wie Körpergewicht, Größe, Alter, Nieren- und Leberfunktionsparameter, Komedikation, Zeiten für Arzneimittelgabe und Probenentnahme und der Grunderkrankung können KonzentrationsZeit-Profile mittels pharmakokinetischer SoftTab. 1

ware simuliert und pharmakokinetische Parameter (Halbwertszeit (t1/2), Clearance (Cl), perorale Bioverfügbarkeit (F), Verteilungsvolumen (Vd)) berechnet werden. Schließlich lassen sich unter Berücksichtigung individueller pharmakokinetischer Parameter Dosierungsempfehlungen aussprechen und somit die therapeutische Wirksamkeit optimieren und Nebenwirkungen minimieren [53]. Der überwiegende Anteil der Analysen wird für psychopharmakologische und antikonvulsive Arzneimittel durchgeführt und bildet im stationären und ambulanten Bereich den Schwerpunkt der Dienstleistungen von TDM-Laborato-

Pharmakologie, Notfallmedizin Übersicht | Review article

Schlüsselwörter Therapeutisches DrugMonitoring Intensivmedizin Pharmakokinetik Pharmakodynamik Aminoglykoside Vancomycin

q q q q q q

Keywords therapeutic drug monitoring intensive care medicine pharmacokinetics pharmacodynamics aminoglycosides vancomycin

q q q q q q

Voraussetzungen und Indikationen zur Durchführung eines therapeutischen Drug Monitorings (TDM) [15, 50, 53].

Voraussetzungen für ein TDM: 3 Vorliegen einer Konzentrations-Wirkungs-Beziehung, die stärker ist als die Beziehung zwischen Dosierung und Wirkung (Voraussetzung: relevante Korrelation zwischen Plasmakonzentration und einer vermuteten Konzentration am Wirkort). 3 Arzneimittel besitzt eine geringe therapeutische Breite (geringer Unterschied zwischen therapeutischer und toxischer Konzentration [nicht: Dosierung]); im unteren Konzentrationsbereich ist eine therapeutische Wirkung zu erwarten; im oberen Konzentrationsbereich können toxische Effekte auftreten. 3 Zu erwartende Konzentrationen nach Einnahme einer fixen Dosierung sind aufgrund hoher intra- und interindividueller Variabilität nicht vorhersagbar. 3 Klinische Effekte sind schwer zu erfassen. 3 Schnelle und zuverlässige analytische Nachweisverfahren für die valide Bestimmung der Analyte und Metabolite (HPLC bzw. LC-MS/MS); Hinweis: Andere Messverfahren wie Enzymimmunoassays (ELISA), fluorometrische Methoden oder Radioiummunoassays zeigen häufig Kreuz-Reakivitäten mit strukturverwandten Substanzen oder endogenen Substraten, während mit HPLC- bzw. LC-MS/MS-Verfahren simultan verschiedene Substanzen/Pharmaka gleichzeitig analysiert werden können. Indikationen bzw. Auswahlkriterien für ein TDM: 3 Ausbleiben einer klinischen Besserung (non-response) bei empfohlener Dosierung 3 Verdacht auf Intoxikation 3 Verdacht auf fehlende Adhärenz (Relevanz im ambulanten und nicht-intensivmedizinischen Bereich) 3 Nicht-lineare Pharmakokinetik (z. B.: Phenytoin oder Voriconazol) 3 Fragliche Arzneimittelinteraktionen 3 Spezielle Patientengruppen: Frühgeborene, Neugeborene, Kinder und ältere Patienten 3 Vorliegen von Nieren-/Leberfunktionsstörungen 3 Anwendung bei lebensbedrohlichen Erkrankungen auf der Intensivstation

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eingereicht 20.12.2013 akzeptiert 26.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387215 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:1889–1894 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Priv.-Doz. Dr. Carsten Müller Labor für Therapeutisches Drug Monitoring Institut für Pharmakologie Uniklinikum Köln (AöR) Gleuelerstr. 24 50931 Köln Tel. 0221/478 5066 Fax 0221/478 87287 eMail [email protected]

Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■

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Therapeutic Drug Monitoring of antiinfectives in intensive care medicine

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Makrozirkulation: Hämodynamische Veränderungen Herzzeitvolumen↑

Endorgandysfunktion: Niere- und Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Dysfunktion

Clearance

„capillary leak syndrome“ und Infusionstherapie

Verteilungsvolumen

Arzneimittelinteraktionen: Drug-drug interactions, „Polypharmazie“

Halbwertszeit

Plasmaproteinbindung: Hypoalbuminämie mit der Folge einer verminderten Plasmaproteinbindung

Abb. 1 Krankheits- und therapiebedingte Veränderungen der Pharmakokinetik bei Patienten auf der Intensivstation.

Freie Antibiotikakonzentration

Antibiotikakonzentration am Wirkort

Mikrozirkulation: Veränderung der Gewebegängigkeit am Infektionsort

rien. Das Spektrum der Analysen hat sich jedoch in den letzten Jahren durch den Einsatz im intensivmedizinischen Bereich verändert und wurde deutlich erweitert. Während der Auswahl und dem Zeitpunkt der Antibiotikatherapie bei Sepsispatienten in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit geschenkt wurde, sind die Evaluation der optimalen Dosierungen und deren Überwachungsstrategien noch nicht ausgereift. Zwar lässt sich für nachgewiesene Keime eine definierte minimale Hemmkonzentration (MHK) angeben, allerdings kann bei kritisch Kranken die Pharmakokinetik so stark verändert sein, dass die allgemeinen Dosierungsempfehlungen nicht zu adäquaten Wirkspiegeln führen. Die „Surviving Sepsis Guidelines“ schlagen vor, Serumkonzentrationen für Antibiotika zu erheben und erfahrene Intensivmediziner, Infektiologen und/oder klinische Pharmakologen heranzuziehen [11]. Eine Kosteneffektivität ist seit längerem für TDM von Aminoglykosiden, Vancomycin und Nelfivavir nachgewiesen [45]. Ob darüber hinaus die Bestimmung der Blutkonzentration von weiteren Antibiotika bzw. Antiinfektiva sinnvoll ist, wird Anlass für zukünftige Untersuchungen sein. Aktuell werden routinemäßig lediglich Gentamicin, Tobramycin und Vancomycin im Serum quantifiziert. Diese Antibiotika besitzen überwiegend hydrophile Eigenschaften sowie ein relativ geringes Verteilungsvolumen, sie werden vorwiegend renal eliminiert und sind nicht besonders gewebegängig: Dies trifft für β-Lactame, Aminoglykoside, Glykopeptide, Linezolid und Colistin zu. Für Aminoglykoside, die einem konzentrationsabhängigen Wirkmechanismus unterliegen, ist diese pharmakologische Eigenschaft besonders relevant [6].

kurzgefasst Voraussetzung zur Durchführung eines TDM von Antibiotika ist eine Korrelation zwischen Plasmakonzentration und einer vermuteten Konzentration am Wirkort. TDM dient der Beurteilung der Wirksamkeit, aber auch der Einschätzung der Arzneimitteltoxizität.

Pharmakokinetische Veränderungen bei Patienten auf Intensivstation ▼

eine verstärkte Leberdurchblutung bedingte Metabolisierung direkt miteinander korrelieren, kann die Clearance von Antibiotika selbst bei eingeschränkter Organfunktion erhöht sein. Im Rahmen des septischen Schocks entwickelt sich zudem ein sog. „capillary leak“, und ein erheblicher Anteil der antibiotischen Substanz verteilt sich in ein „tiefes Kompartiment“. Aus diesem Grund werden am Infektionsort möglicherweise keine ausreichend hohen Gewebespiegel des Antibiotikums erreicht [31]. Eine intensivierte Volumentherapie führt zu einer vorübergehenden Erhöhung des Verteilungsvolumens und kann eine Wirkspiegelminderung antibiotischer Substanzen am Wirkort bedingen. Neben diesen pathophysiologischen Auswirkungen der Sepsis resultiert häufig eine Hypoalbuminämie, die zu einer verminderten Plasmaproteinbindung der Antibiotika führen kann. Hierdurch erhöht sich die freie Antibiotikakonzentration im Serum. Aus diesen Gründen erscheint ein TDM von Antibiotika zur Dosisoptimierung insbesondere bei kritisch Kranken sinnvoll. Die pathophysiologischen Veränderungen sprechen dafür, dass Antibiotika möglicherweise höher als bisher angenommen dosiert werden müssen. Einflussfaktoren im intensivmedizinischen Kontext, die zu einer veränderten Pharmakokinetik mit relevanten Veränderungen von Antibiotikakonzentrationen am Wirkort führen, müssen berücksichtigt werden (q Abb. 1). Dieser Gratwanderung tragen die aktuellen „Surviving Sepsis Guidelines“ Rechnung, indem sie empfehlen, die Antibiotikatherapie regelmäßig zu reevalutieren [11]. Die Gewebegängigkeit am Ort der primären Infektion muss bei der Auswahl berücksichtig werden. So wirkt z. B. Daptomycin in der Lunge nur schwach, da es nicht an die lipophilen Strukturen von Bakterien, sondern an Surfactant bindet [39]. Das zur Behandlung einer MRSA-Pneumonie eingesetzte Vancomycin penetriert als vergleichsweise großes Molekül nur schlecht in die Lunge. Linezolid dagegen besitzt eine deutlich verbesserte Lungengewebegängigkeit. Lipophile Antibiotika (z. B. Chinolone, Makrolide, Lincosamide, Tigecyclin) haben bei kritisch kranken Patienten und Gesunden gleichermaßen ein großes Verteilungsvolumen [42]. Sie werden überwiegend hepatisch eliminiert und sind gut gewebegängig. Ein großes Verteilungsvolumen oder eine verminderte renale Clearance erhöhen die Halbwertszeit. Im Gegensatz zu lipophilen Antibiotika haben hydrophile Antibiotika (z. B. β-Lactame, Aminoglykoside, Glykopeptide, Linezolid, Colistin s. o.) ein kleines Verteilungsvolumen und werden primär renal eliminiert.

Bei Patienten im septischen Schock liegt initial eine hyperdyname Herzkreislaufsituation vor, die zu einer deutlichen Erhöhung des Herzzeitvolumens führen kann. Da Herzzeitvolumen und die durch Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1889–1894 · N. S. Nosseir et al., Therapeutisches Drug Monitoring …

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1890

Übersicht | Review article Antimikrobielle Wirkstoffklassen ▼

Ein TDM kann zur Therapieoptimierung bei Verwendung von βLactam-Antibiotika beitragen, insbesondere bei Patienten auf Intensivstation. Zumindest in den ersten 48 Stunden wird empfohlen, Antibiotikaserumspiegel zu kontrollieren, da hohe MHKs angestrebt werden bei gleichzeitig hoher intra- und interindividueller Variabilität der pharmakokinetischen Parameter. Eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse konnte jedoch bislang nicht nachgewiesen werden [35].

Konzentration (mg/L)

Konzentrationsabhängig: z. B. Aminoglykoside

cmax/MIC

3,0 2,5

Zeitabhängig: z. B. β-Laktame

2,0 AUC/MHK: z. B. Fluorchinolone

1,5

T > MIC

1,0

0,0

MIC

AUC

0,5

cmin

0

5

10

15 20 Zeit (Stunden)

25

30

35

Abb. 2 Pharmakokinetische und –dynamische Parameter von Antibiotika am Beispiel des Zeit-Konzentrationsverlaufs ([34]; Abkürzungen s., Glossar; T > MHK: Zeitspanne oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK); cmax/MHK für das Dosisintervall. Quotient aus Maximalkonzentration und MHK; AUC/MHK: Quotient aus area under the curve (AUC) innerhalb eines 24 Stunden-Intervalls zu MHK.

40 Dosierungsumstellung nach 10 Tagen (240 h)

35 30 25 20 15 10 5 0

Simulation Messwerte

0

100

200

300 400 Zeit in Stunden

500

600

Abb. 3 Zeit-Konzentrations-Profil von Vancomycin eines erwachsenen Patienten mit kardialen Komplikationen und Stauungspneumonie auf Intensivstation. Körpergewicht: 79,9 kg; Größe: 175 cm; Kreatinin: 1,27 mg/dl; initiale Dosierung: 2 × 500 mg als Kurzinfusion; im Verlauf Umstellung des Dosierungsschemas auf 1 × 750 mg/d als Kurzinfusion und Rückgang des Talspiegels auf ca. 11 mg/l. Bei bestimmten Patientengruppen wird jedoch gleichwohl ein TDM unter Linezolid-Therapie empfohlen, obwohl dies bisher nicht evidenzbasiert ist.

kurzgefasst Krankheits- (und Pharmako-)therapie-bedingte Veränderungen führen zu relevanten inter- und intraindividuellen Schwankungen von pharmakokinetischen Größen (Cl; Vd; t1/2) von Arzneimitteln und Antibiotika bei Patienten auf Intensivstation, die eine Dosisanpassung erforderlich machen können.

Glykopeptide (Vancomycin und Teicoplanin) ▼ Die Wirksamkeit von Vancomycin ist am ehesten vom Verhältnis der AUC zu MHK abhängig (q Abb. 2). Um nicht durch mehrere Blutentnahmen die AUC bestimmen zu müssen, genügt es

zur Therapieüberwachung, die Serumspiegel zu bestimmen [36], (q Tab. 1). Dies ist sinnvoll, da die Nebenwirkungsrate auch hier von den Serumtalspiegeln abhängt: Mehrere Studien belegen, dass die Nephrotoxizität von Vancomycin bei einem initialen Serumtalspiegel > 15 mg/l signifikant ansteigt [8]. Ein klinisches Beispiel zum Einsatz des TDM als Verlaufstherapiekontrolle ist in q Abb. 3 dargestellt. Weitere Risikofaktoren für Oto- und Nephrotoxizität von Vancomycin sind eingeschränkte Nierenfunktion, Komedikation mit Aminoglykosiden, lange Therapiedauer und Übergewicht. Das TDM (die Talspiegelkontrolle) ist in diesem Zusammenhang ein wichtiges Werkzeug zur Therapieüberwachung (Wirkungs- und

Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1889–1894 · N. S. Nosseir et al., Therapeutisches Drug Monitoring …

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Weitere Besonderheiten: Flucloxacillin kann nicht durch renale Ersatzverfahren eliminiert werden, da es stark an Plasmaeiweiße bindet [23]. Bei hohen Dosierungen von Flucloxacillin (z. B. bei Endokarditis) und Nierenversagen können methylierte Metabolite einen reversiblen cholestatischen Ikterus auslösen [19]. Andererseits kann die Elimination von Flucloxacillin, Ceftriaxon und Ertapenem durch Hypoalbuminämie beschleunigt werden [47, 48].

3,5

Vancomycin (mg/L)

β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme) haben teilweise ein sehr breites Wirkungsspektrum, weswegen sie häufig initial zur kalkulierten Antibiotikatherapie bei akuten Infektionen eingesetzt werden. Aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften verteilen sich die Substanzen im extrazellulären Flüssigkeitsraum. Das Verteilungsvolumen kann – bedingt durch ein Capillary-leakSyndrom – bei septischen Patienten stark zunehmen; die Serumkonzentrationen sind gleichzeitig vermindert. Die Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika hängt von der Zeitdauer ab, in der die MHK im Zielgewebe aufrecht erhalten wird [25], so dass eine Aufteilung in mehrere Einzeldosen bis hin zur kontinuierlichen Infusion vorgeschlagen wird [5, 7, 20] (q Abb. 2). Bei Patienten auf der Intensivstation wird eine hohe Dosierung wenigstens in den ersten 24–48 Stunden empfohlen, da „Problemkeime“ wie Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien eine besonders hohe MHK besitzen [12], [41]. Darüber hinaus zeigen – wie oben bereits angedeutet – intensivmedizinisch betreute Patienten mit Sepsis häufig eine hyperdynamische Kreislaufsituation, die bei Nierengesunden mit erhöhter renaler Clearance die Antibiotikaserumspiegel vermindern kann [46]. Auch bei kontinuierlicher renaler Ersatztherapie kann eine Erhöhung der β-Lactam-Dosis oder der Infusionsdauer erforderlich werden [38]. Allerdings können β-Lactame besonders bei Überdosierung über Interaktionen mit GABA-Rezeptoren neurotoxisch wirken und zu Vigilanzminderung oder Krampfanfällen bis hin zu nichtkonvulsivem Status epilepticus oder Koma führen [9, 34]. Das Risiko ist bei Niereninsuffizienz, pädiatrisch-neonatologischen oder geriatrischen Patienten, neurotoxischer Komedikation (z. B. Fluorchinolone) oder Epilepsie in der Vorgeschichte erhöht [10, 37].

1891

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Tab. 2

Therapeutische Konzentrationsbereiche von Vancomycin und häufig eingesetzten Aminoglykosiden [44].

Substanz

Therapeutischer Bereich

Eliminationshalbwertszeit

Empfehlung für die Blutentnahme/Sonstiges

Vancomycin

Talspiegel: 5–10 mg/l

Erwachsene: 4–10 h

Talspiegel: unmittelbar vor der nächsten Applikation

Maximalspiegel (cmax): 20–40 mg/l

Kinder: 2–3 h

Maximalspiegel: 1 h nach Ende einer i. v.-Infusion

Neugeborene: 6–10 h

 > 90 % der verabreichten Dosis werden renal unverän-

Elimination:

dert eliminiert

überwiegend unverändert renal Amikacin Gentamicin Netilmicin

Talspiegel: