G Model
MEDCLI-3105; No. of Pages 6 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
Disfuncio´n tiroidea y embarazo Juan J. Dı´ez a,b,*, Pedro Iglesias a y Sergio Donnay c a
Servicio de Endocrinologı´a, Hospital Universitario Ramo´n y Cajal, Madrid, Espan˜a Universidad de Alcala´ de Henares, Alcala´ de Henares, Madrid, Espan˜a c Unidad de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Universitario Fundacio´n Alcorco´n, Alcorco´n, Madrid, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 24 de julio de 2014 Aceptado el 19 de agosto de 2014 On-line el xxx
Las recientes guı´as clı´nicas sobre disfuncio´n tiroidea y embarazo han cambiado la atencio´n sanitaria que se presta a la mujer gestante, pero sus recomendaciones esta´n en constante revisio´n. Existe la necesidad de disponer de valores de referencia de la hormona estimulante del tiroides por trimestre y a´rea geogra´fica para el correcto diagno´stico de disfuncio´n tiroidea. No hay dudas sobre la necesidad de tratamiento del hipotiroidismo franco, pero hay opiniones variables sobre el tratamiento del subclı´nico. Los efectos adversos de la hipotiroxinemia aislada y de la autoinmunidad tiroidea requieren nuevas investigaciones. Es fundamental diferenciar el hipertiroidismo por enfermedad de Graves del llamado hipertiroidismo gestacional transitorio, habitualmente autolimitado. Es importante reconocer los factores de riesgo para la tiroiditis posparto. Para evitar graves consecuencias en la descendencia, se recomienda mantener una adecuada nutricio´n de yodo durante el embarazo mediante suplementos de este oligoelemento. Continu´a la pole´mica sobre el cribado universal o selectivo de disfuncio´n tiroidea durante la gestacio´n, aunque las tendencias de algunas sociedades y de los u´ltimos estudios de costebeneficio son favorables al cribado universal. Los estudios aleatorizados y controlados en desarrollo actualmente debera´n reducir las incertidumbres que au´n persisten en el a´rea de la disfuncio´n tiroidea y el embarazo. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Hipotiroidismo Hipertiroidismo Gestacio´n Guı´as de pra´ctica clı´nica
Thyroid dysfunction during pregnancy A B S T R A C T
Keywords: Hypothyroidism Hyperthyroidism Pregnancy Clinical practice guidelines
Recent clinical practice guidelines on thyroid dysfunction and pregnancy have changed health care provided to pregnant women, although their recommendations are under constant revision. Trimesterand area-specific reference ranges for serum thyroid-stimulating hormone are required for proper diagnosis of hypothyroidism and hyperthyroidism. There is no doubt on the need of therapy for overt hypothyroidism, while therapy for subclinical hypothyroidism is controversial. Further research is needed to settle adverse effects of isolated hypothyroxinemia and thyroid autoimmunity. Differentiation between hyperthyroidism due to Graves’ disease and the usually self-limited gestational transient thyrotoxicosis is critical. It is also important to recognize risk factors for postpartum thyroiditis. Supplementation with iodine is recommended to maintain adequate iodine nutrition during pregnancy and avoid serious consequences in offspring. Controversy remains about universal screening for thyroid disease during pregnancy or case-finding in high-risk women. Opinions of some scientific societies and recent cost-benefit studies favour universal screening. Randomized controlled studies currently under development should reduce the uncertainties that still remain in this area. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.J. Dı´ez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.08.007 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Dı´ez JJ, et al. Disfuncio´n tiroidea y embarazo. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2014.08.007
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Introduccio´n
Repercusio´n del hipotiroidismo
˜ os, diferentes sociedades cientı´ficas han Durante los u´ltimos an emitido sus recomendaciones sobre el diagno´stico y tratamiento de la disfuncio´n tiroidea durante el embarazo1–8. La publicacio´n de sus guı´as ha tenido repercusio´n en el tratamiento real de las gestantes tanto en atencio´n primaria como en especializada. Sin embargo, muchas de las recomendaciones se basan en datos obtenidos de un escaso nu´mero de investigaciones o en evidencias cientı´ficas de calidad cuestionable. Adema´s, las guı´as difieren en algunos aspectos clave, como es el caso del cribado de disfuncio´n tiroidea en el que la American Thyroid Association (ATA)5 aconseja solo cribado selectivo (CS) en poblacio´n de riesgo, mientras que la Endocrine Society (ES)6 ofrece opiniones particulares, y la Sociedad ˜ ola de Endocrinologı´a y Nutricio´n (SEEN)3,7 aboga por el Espan cribado universal (CU). En la presente revisio´n se exponen los aspectos ma´s pole´micos de las diferentes formas de disfuncio´n tiroidea que pueden complicar la gestacio´n, cuya frecuencia de presentacio´n (tabla 1)2,5,6,9,10 e importancia sanitaria son sobradamente conocidas.
El hipotiroidismo franco se asocia a efectos adversos maternos (hipertensio´n-preeclampsia, abruptio placentae, aborto, cesa´rea, hemorragia posparto) y fetales (parto prete´rmino, peso bajo y aumento de morbimortalidad perinatales)5,6, pero estas asociaciones no son evidentes en el subclı´nico. El estudio FaSTER no encontro´ asociacio´n entre hipotiroidismo subclı´nico o hipotiroxinemia y efectos adversos obste´tricos11. Las gestantes con TSH elevada segu´n puntos de corte de ATA y ES no tuvieron riesgo incrementado de parto prematuro segu´n el estudio Generation R18. La repercusio´n del hipotiroidismo sobre el desarrollo neurocognitivo de la descendencia quedo´ establecida en el estudio de Haddow et al.19, que mostro´ que los hijos de madres hipotiroideas ˜ os inferior al de presentaron un cociente intelectual (CI) a los 7-9 an ˜ os de mujeres eutiroideas. La hipotiroxinemia aislada tambie´n nin se ha relacionado con un retraso en el desarrollo motor y mental en unos estudios20,21, pero no en otros22. El reciente estudio Controlled Antenatal Thyroid Screening (CATS)23 evaluo´ 21.846 gestantes repartidas aleatoriamente en un grupo control y un grupo de CU. De las mujeres a las que se diagnostico´ hipotiroidismo, 390 recibieron tratamiento con levotiroxina (L-T4) y 404 no fueron tratadas, sin observarse diferencias entre ambos grupos en el CI ˜ os de edad. de los hijos a los 3 an Como consecuencia de lo anterior, las guı´as de la SEEN3 y de la ES6 recomiendan tratamiento en el hipotiroidismo subclı´nico con independencia del tı´tulo de anticuerpos, mientras que la de la ATA5 recomienda tratamiento solo en mujeres con hipotiroidismo subclı´nico con positividad para anticuerpos antitiroideos. Ninguna guı´a recomienda tratamiento para la hipotiroxinemia aislada.
Hipotiroidismo Criterios diagno´sticos Para el diagno´stico del hipotiroidismo en el primer trimestre de la gestacio´n es preciso disponer de criterios claros sobre el lı´mite superior de la normalidad de la thyroid-stimulating hormone (TSH, «hormona estimulante del tiroides»). Las guı´as recomiendan que este lı´mite sea de 2,5 mU/l para el primer trimestre y de 3,0 mU/l para los trimestres segundo y tercero2,5,6,8, pero destacan que estos lı´mites deben aplicarse solo si no se dispone de intervalos de referencia propios para cada trimestre. En el estudio FaSTER11, realizado en 10.990 gestantes, el lı´mite alto de normalidad para TSH fue de 4,28 mU/l en el primer ˜ a arrojan resultados trimestre. Los estudios realizados en Espan ˜ a, Vila et al.12 encuentran que el lı´mite similares. En Catalun superior de TSH era de 5,76 mU/l. En Arago´n13 este lı´mite fue algo inferior (2,63 mU/l), mientras que en El Bierzo (3,59 mU/l)14, Cartagena (3,71 mU/l)15, Jae´n (4,18 mU/l)16 y Valladolid (4,05 mU/ l)17 los resultados son claramente superiores a 2,5 mU/l. La hipotiroxinemia aislada se caracteriza por un descenso de la concentracio´n de tiroxina (T4) libre con normalidad de TSH. Su diagno´stico se ve dificultado porque los inmunoana´lisis habituales en los laboratorios clı´nicos no determinan de forma fiable la concentracio´n de T4 libre en el embarazo debido a los cambios fisiolo´gicos de la gestacio´n5. Por tanto, en ausencia de valores de referencia propios podemos emplear los criterios que aparecen en la tabla 1.
Autoinmunidad tiroidea Los embarazos en mujeres eutiroideas con positividad para anti-thyroid peroxidase (aTPO, «anticuerpos antiperoxidasa tiroidea») se asocian a un aumento del riesgo de aborto y parto prematuro10,24,25. Algunos autores han encontrado adema´s asociacio´n con retraso en el desarrollo intelectual y motor en la descendencia20. El tratamiento con L-T4 se ha empleado solo en un escaso nu´mero de gestantes eutiroideas con autoinmunidad positiva. El estudio de Negro et al.25 incluyo´ un grupo de 57 gestantes con aTPO positivos tratadas con L-T4, otro grupo de 58 con aTPO positivos no tratadas y un grupo control de 869 con autoinmunidad negativa. Las tasas de abortos y partos prete´rmino fueron significativamente superiores en las mujeres con aTPO positivos no tratadas que en las tratadas o las del grupo control25. Dado que las mujeres con aTPO positivos conocidos antes del embarazo tienen un riesgo aumentado de desarrollar hipotiroidismo durante la gestacio´n, las guı´as recomiendan determinar la
Tabla 1 Criterios diagno´sticos y prevalencia de las diferentes formas de disfuncio´n tiroidea durante la gestacio´n Diagno´stico
Criterios
Hipotiroidismo Hipotiroidismo franco Hipotiroidismo subclı´nico Hipotiroxinemia aislada
TSH 10 mU/l o TSH > 2,5 mU/l con T4 libre < LIN TSH > 2,5 mU/l con T4 libre normal TSH 2,5 mU/l con T4 libre < percentil 5-10
0,2-0,5 2-4 1-2
Hipertiroidismo Hipertiroidismo franco Hipertiroidismo subclı´nico
TSH < 0,01 mU/l o TSH < 0,1 mU/l con T4 libre y T3 libre > LSN TSH < 0,1 mU/l con T4 libre o T3 libre normales
0,1-0,4 0,6-1,7
Autoinmunidad tiroidea Anticuerpos antitiroideos positivos
aTPO o aTG > LSN
Prevalencia (%)
10-20
aTG: anticuerpos antitiroglobulina; aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa tiroidea»); LIN: lı´mite inferior de la normalidad; LSN: lı´mite superior de la normalidad; TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»).
Co´mo citar este artı´culo: Dı´ez JJ, et al. Disfuncio´n tiroidea y embarazo. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2014.08.007
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TSH se´rica durante la primera mitad de la gestacio´n cada 4 semanas y al menos una vez entre las semanas 26 y 325. Sin embargo, esta actitud protectora solo es va´lida en mujeres que conocen su estado de anticuerpos. Las guı´as consideran que no existe evidencia suficiente para recomendar el cribado de anticuerpos durante el primer trimestre5,6. Tampoco existen pruebas so´lidas como para recomendar tratamiento con L-T4 a mujeres eutiroideas con anticuerpos positivos. Hipertiroidismo Criterios diagno´sticos El lı´mite inferior de la normalidad de TSH tambie´n varı´a con la ˜ a se han edad gestacional y la poblacio´n estudiada26. En Espan encontrado valores de 0,1-0,5 mU/l para el primer trimestre, 0,210,36 mU/l para el segundo, y 0,29-0,36 mU/l para el tercero12–16. En caso de no disponer de los intervalos propios, las guı´as recomiendan como lı´mite inferior de la normalidad para TSH los valores de 0,1, 0,2 y 0,3 mU/l para el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente2,5,6. Desde un punto de vista pra´ctico, el diagno´stico del hipertiroidismo clı´nico y subclı´nico en la gestante puede establecerse con los valores que aparecen en la tabla 1. Si se determinan hormonas totales debe tenerse en cuenta que el lı´mite superior de la normalidad en el embarazo es un 50% superior al de la mujer no embarazada2,4–6. Diagno´stico diferencial Las principales causas de hipertiroidismo durante la gestacio´n son el hipertiroidismo gestacional y la enfermedad de Graves (EG) (tabla 2)5,27. El primero se desarrolla por elevacio´n de la human chorionic gonadotropin (hCG, «gonadotropina corio´nica humana») placentaria (que puede estimular el receptor de TSH) en las primeras 10-12 semanas del embarazo. El grado de hipertiroidismo depende de los valores se´ricos de hCG28 y en muchas ocasiones desaparece tras el primer trimestre28. La EG se desarrolla como consecuencia de la produccio´n de TSH receptor antibodies (TRAb, «anticuerpos frente al receptor tiroideo de TSH»), que son detectables en > 95% de los casos. Clı´nicamente se caracteriza por las manifestaciones tı´picas del hipertiroidismo: bocio y oftalmopatı´a27. El resto de las causas de hipertiroidismo son raras. La diferenciacio´n de estas 2 formas principales de hipertiroidismo (tabla 3) es fundamental, ya que el gestacional suele ser asintoma´tico y transitorio, no se asocia a complicaciones
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Tabla 2 Principales causas y mecanismos patoge´nicos del hipertiroidismo durante la gestacio´n Mecanismo patoge´nico Hipertiroidismo gestacional Tirotoxicosis gestacional transitoria Hipere´mesis gravı´dica Enfermedad trofobla´stica gestacional Mola hidatiforme Coriocarcinoma
hCG
Hipertiroidismo autoinmunitario Enfermedad de Graves
TRAb
Hipertiroidismo por enfermedad nodular No´dulo auto´nomo hiperfuncionante Bocio multinodular to´xico
Autonomı´a nodular
Hipertiroidismo asociado a tiroiditis Tiroiditis silente Tiroiditis subaguda
Destruccio´n tisular
Miscela´nea Tirotoxicosis exo´gena Sobredosificacio´n Facticia Fa´rmacos Adenoma hipofisario productor de TSH Hipertiroidismo gestacional familiar
Levotiroxina
Amiodarona, yodo, litio TSH Hipersensibilidad del receptor tiroideo de TSH a hCG
hCG: human chorionic gonadotropin («gonadotropina corio´nica humana»); TRAb: thyroid-stimulating hormone receptor antibodies («anticuerpos frente al receptor de la hormona estimulante del tiroides»); TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»).
obstetricofetales, y, por tanto, no requiere tratamiento especı´fico, mientras que la EG no tratada puede dar lugar a serias complicaciones maternofetales4–6. Indicaciones y riesgos del tratamiento Los riesgos maternofetales del hipertiroidismo clı´nico han quedado patentes en un reciente estudio que evaluo´ el prono´stico de 208 gestantes hipertiroideas y las comparo´ con 403 sanas29. Las complicaciones maternas y fetales fueron ma´s frecuentes en mujeres hipertiroideas que en eutiroideas. Adema´s, el prono´stico fue peor en las hipertiroideas mal controladas. No existe, sin embargo, evidencia de que el hipertiroidismo subclı´nico sea perjudicial para la gestacio´n, por lo que su tratamiento no esta´ justificado.
Tabla 3 Principales caracterı´sticas diferenciales de la tirotoxicosis gestacional transitoria y el hipertiroidismo por enfermedad de Graves durante la gestacio´n
Antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmunitaria Otras enfermedades autoinmunitarias Momento del diagno´stico Embarazo gemelar Na´useas y vo´mitos Sı´ntomas pregestacionales de hipertiroidismo Sı´ntomas de hipertiroidismo durante la gestacio´n Bocio Oftalmopatı´a Cociente T3/T4 aTPO TRAb Complicaciones obste´tricas Riesgo hipertiroidismo fetal y neonatal Duracio´n
Tirotoxicosis gestacional transitoria
Hipertiroidismo por enfermedad de Graves
– Primer trimestre + + – +/ – – < 20 – – – – Autolimitada (primer trimestre)
+ + Cualquier trimestre/pregestacional – +/ + + + + > 20 + + + + Impredecible
aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa»); TRAb: anticuerpos estimulantes del receptor de la hormona estimulante del tiroides; T3: triyodotironina; T4: tiroxina; : ausente o negativo; +: presente o positivo.
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En los casos de hipertiroidismo gestacional transitorio esta´ indicada la observacio´n perio´dica de la funcio´n tiroidea cada 3-4 semanas, y solo en los casos en los que el diagno´stico etiolo´gico del hipertiroidismo no este´ claro se podrı´a plantear un tratamiento de prueba con antitiroideos4–6. Las guı´as coinciden en que los antitiroideos son el tratamiento de eleccio´n para la EG durante la gestacio´n4–6. Aunque se han descrito malformaciones conge´nitas en el 2-3% de los recie´n nacidos expuestos a antitiroideos durante la organoge´nesis30, el fa´rmaco actualmente recomendado durante el primer trimestre es el propiltiouracilo (PTU), ya que parece ser menos terato´geno que metimazol (MMI)5,6,30. MMI podrı´a utilizarse en este perı´odo en caso de no disponer de PTU, o presentar intolerancia o inadecuada respuesta a este. Por otro lado, dado que PTU se ha asociado en ocasiones a toxicidad hepa´tica grave, se recomienda vigilar la funcio´n hepa´tica cada 3-4 semanas y cambiar PTU por MMI a partir del segundo trimestre de la gestacio´n5,6. El objetivo del tratamiento farmacolo´gico es utilizar la mı´nima dosis de antitiroideos con la finalidad de mantener la concentracio´n de T4 libre en el lı´mite superior o justo por encima del intervalo de referencia de la mujer no gestante, o conseguir una concentracio´n de T4 total 1,5 veces por encima del lı´mite superior de la normalidad4,6. En las gestantes con EG presente o pasada es importante determinar los valores de TRAb a partir de la semana 20-24, ya que, al atravesar la placenta, estimulan el tiroides del feto, dando lugar a un hipertiroidismo fetal30. Este riesgo pra´cticamente desaparece en gestantes con valores de TRAb indetectables al final de la gestacio´n5,6,29,30. Tiroiditis posparto La tiroiditis posparto (TPP) es una tiroiditis destructiva de ˜o cara´cter autoinmunitario que se desarrolla dentro del primer an tras el parto31. Su prevalencia en la poblacio´n general es 8%42, si bien existen diferentes grupos de riesgo, como son las gestantes con aTPO durante la gestacio´n (prevalencia del 40-60%), EG en remisio´n (44%), antecedentes de TPP previa (42%), hepatitis cro´nica viral (25%), historia familiar de enfermedad tiroidea (20%), diabetes mellitus tipo 1 (20%) y lupus eritematoso siste´mico (14%)5,6,32. Un ana´lisis de datos provenientes de 21 estudios muestra que la mayor parte (48%) de las mujeres con TPP experimentan una fase aislada de hipotiroidismo y 30% presentan u´nicamente hipertiroidismo31. Solo el 22% de los casos de TPP se manifiesta de la forma cla´sica con una fase de hipertiroidismo transitorio de 1-2 meses de duracio´n, seguida de otra fase de hipotiroidismo transitorio de duracio´n variable (2-3 meses), con recuperacio´n esponta´nea de la funcio´n tiroidea, si bien algunas pacientes pueden quedar con hipotiroidismo persistente6. En el momento actual las guı´as no recomiendan CU de TPP. El cribado solo parece adecuado en mujeres de los grupos de riesgo previamente mencionados. En tal caso se deberı´a controlar la TSH a los 3 y 6 meses del parto6. Necesidad de yodo El estado nutricional de yodo de un individuo o poblacio´n puede determinarse mediante diversos indicadores33. Los propuestos por la Comisio´n Europea33, ası´ como la ingesta de yodo recomendada, se muestran en la tabla 4. En la mujer gestante la deficiencia de yodo (DY) origina una hipotiroxinemia materna que afecta al desarrollo cerebral fetal. Los efectos beneficiosos de la correccio´n de la DY materna grave sobre el desarrollo psiconeurolo´gico del ˜ o34, ası´ como varios metaana´lisis que demuestran la reduccio´n nin ˜ os con DY35, confirman la del CI en 12-13,5 puntos en nin trascendencia de la DY grave. De forma similar, las DY leve y
Tabla 4 Indicadores de ingesta y de estado nutricional de yodo Marcadores de ingesta de yodo Excrecio´n urinaria de yodo Representa > 90% de la ingesta diaria de yodo Excelente marcador de la ingesta reciente de yodo Si bien es preferible la EUY de orina de 24 h, para la valoracio´n del estado nutricional de yodo poblacional se utilizan valores medios de EUY en orina esponta´nea Para la valoracio´n individual con una precisio´n del 20% se requieren al menos 10 determinaciones consecutivas de EUY en 24 h Marcadores de estado nutricional de yodo Concentracio´n urinaria de yodo La mediana de CUY se utiliza para definir el estado nutricional de yodo de una determinada poblacio´n. Se han definido valores de normalidad en funcio´n de la edad y otras circunstancias Tiroglobulina Constituye un buen marcador del estado nutricional de yodo, especialmente ˜ os y adolescentes en nin TSH y hormonas tiroideas Valoran fundamentalmente la funcio´n tiroidea y solo de forma secundaria el estado nutricional de yodo Volumen tiroideo Representa un marcador del estado nutricional de yodo mantenido a largo plazo Puede determinarse por palpacio´n o, de forma ma´s precisa, mediante medicio´n volume´trica ecogra´fica En estudios epidemiolo´gicos, la prevalencia de bocio constituye otro marcador de estado nutricional de yodo Ingesta adecuada de yodo Edad 7-11 meses ˜ os 1-10 an ˜ os 11-14 an ˜ os 15-17 an ˜ os 18 an Gestacio´n Mujer en lactancia
Ingesta adecuada (mg/dı´a) 70 90 120 130 150 200 200
CUY: concentracio´n urinaria de yodo; EUY: excrecio´n urinaria de yodo; TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»). Adaptada de EFSA33.
moderada pueden originar importantes complicaciones maternofetales, habie´ndose asociado a un mayor riesgo de bocio materno y fetal36, y a deficiencias intelectuales en la descendencia37. Desde 2004 nuestro paı´s aparece incluido por la OMS entre aquellos con o´ptima nutricio´n de yodo. Sin embargo, en un editorial reciente38 se alerta sobre el riesgo de que pudiera reaparecer la situacio´n de DY al haberse corregido tal deficiencia nutricional mediante una yodoprofilaxis silente o no controlada. Estudios recientes39 muestran la persistencia de DY en poblacio´n gestante, por lo que desde la SEEN se mantiene la recomendacio´n explı´cita de la prescripcio´n de yoduro pota´sico antes de la gestacio´n, si es posible, durante la misma y en el perı´odo de lactancia40. Ante la imposibilidad de identificar por ningu´n me´todo el riesgo individual de que una gestante se encuentre en situacio´n de DY, las guı´as de la ATA5 y ES6 recomiendan la suplementacio´n diaria con al menos 150 mg de yodo en todas las mujeres que este´n planificando quedarse embarazadas o que este´n embarazadas o lactando. La ES6 recomienda tambie´n, con un buen grado de evidencia, que la evaluacio´n del riesgo de DY durante la gestacio´n deberı´a establecerse, ba´sicamente, en funcio´n de que un determinado paı´s se encuentre en situacio´n de yodosuficiencia o yododeficiencia, y de la disponibilidad o no de programas bien desarrollados de yodacio´n universal de la sal (YUS). Segu´n estos criterios, ante la persistencia de DY en parte de la poblacio´n gestante y la ausencia de programas de YUS en nuestro paı´s, la recomendacio´n propuesta40 de suplementacio´n universal con yodo durante la gestacio´n y lactancia deberı´a mantenerse.
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Cribado de disfuncio´n tiroidea El CU de gestantes para la deteccio´n de hipotiroidismo durante el primer trimestre de la gestacio´n continu´a siendo objeto de controversia. Un u´nico estudio de intervencio´n41, que demostro´ los beneficios maternofetales del tratamiento con L-T4 a gestantes con hipotiroidismo subclı´nico durante el primer trimestre, apuntaba a la posible conveniencia del CU. Sin embargo, el estudio CATS23, que no demostro´ beneficio de la L-T4 sobre el ˜ os de madres con hipotiroidesarrollo neurocognitivo en los nin dismo, ha condicionado que casi todas las sociedades cientı´ficas1,5,6, basa´ndose en que los posibles beneficios de tal medida carecen de una buena evidencia, desaconsejen el CU y propugnen el CS en poblacio´n de riesgo (tabla 5). Existen argumentos a favor y en contra del CU (tabla 6). Adema´s, algunos hechos podrı´an cuestionar la realizacio´n exclusiva del CS. Con este procedimiento quedarı´an sin detectarse un 33-81% de gestantes hipotiroideas9,42,43. Por otra parte, la aplicacio´n en nuestra poblacio´n gestante de la amplitud de criterios (tabla 5) para CS propuestos por la ATA5 y la ES6 condicionarı´a en la pra´ctica la realizacio´n de un cribado casi universal. Los estudios coste-beneficio del CU constituyen otros argumentos a favor de esta estrategia. El estudio de Dosiou et al.44 concluyo´ que el CU para la deteccio´n de hipotiroidismo en gestantes es coste-efectivo incluso si se compara con el cribado de mujeres de alto riesgo. Si bien el posicionamiento oficial de las diferentes sociedades mantiene la recomendacio´n del CS, la pra´ctica clı´nica habitual parece distanciarse de esta postura. Ma´s del 70% de los me´dicos encuestados en una reunio´n de la ATA se posicionaron a favor del CU en gestantes mediante la determinacio´n de TSH45. Por u´ltimo, la SEEN en 2009 y 20123,7 se ha posicionado claramente a favor del CU para la deteccio´n de disfuncio´n tiroidea en nuestras gestantes. En conclusio´n, se requiere au´n una evidencia de mayor calidad que justifique inequı´vocamente la realizacio´n del CU, y que probablemente pueda alcanzarse tras la conclusio´n de algunos estudios aleatorizados en desarrollo. Hasta entonces, la realizacio´n
Tabla 5 Grupos de factores de riesgo para el cribado selectivo de disfuncio´n tiroidea segu´n las recomendaciones de las guı´as de pra´ctica clı´nica actuales Historia previa de enfermedad tiroidea Historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmunitaria o hipotiroidismo Antecedentes personales de cirugı´a tiroidea previa Antecedentes personales de irradiacio´n craneocervical Sı´ntomas o signos en la gestacio´n actual Bocio Sı´ntomas o signos indicativos de enfermedad tiroidea Tratamiento actual con levotiroxina Enfermedades autoinmunitarias Presencia de anticuerpos antitiroideos, especialmente aTPO Diabetes tipo 1 Otra enfermedad autoinmunitaria (vitı´ligo, insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidismo, gastritis atro´fica, anemia perniciosa, etc.) Historia obste´trica previa Infertilidad Historia previa de abortos o partos prete´rmino Otros factores de riesgo ˜ os Edad > 30 an Obesidad mo´rbida (ı´ndice de masa corporal 40 kg/m2) Mujeres tratadas con amiodarona Mujeres tratadas con litio Residencia en regiones con presunta deficiencia de yodo Exposicio´n reciente (6 semanas) a contrastes yodados aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa tiroidea»). Adaptada de Abalovich et al.2, Stagnaro-Green et al.5 y De Groot et al.6.
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Tabla 6 Argumentos a favor y en contra de la implantacio´n de un cribado universal de disfuncio´n tiroidea en mujeres gestantes durante el primer trimestre A favor
En contra
Elevada prevalencia de hipotiroidismo subclı´nico
Complicaciones no claramente demostradas en hipotiroidismo subclı´nico Ausencia de efecto sobre el cociente intelectual de la descendencia en un ensayo Dudas sobre la repercusio´n de la hipotiroxinemia aislada
Complicaciones obste´tricas demostradas en disfuncio´n tiroidea clı´nica Repercusiones para el desarrollo neurocognitivo de la descendencia Estadio precoz detectable y tratable Facilidad de cribado en analı´tica del primer trimestre Tratamiento eficaz, aceptable y de bajo coste Potenciales beneficios del tratamiento para la madre y la descendencia Balance coste-beneficio favorable
Dudas sobre la repercusio´n de los anticuerpos antitiroideos El hipertiroidismo subclı´nico y el gestacional transitorio no se asocian a morbilidad fetal Posibilidad de dosificacio´n inadecuada en gestantes con hipotiroidismo subclı´nico Posible interpretacio´n erro´nea de pruebas de funcio´n tiroidea por me´dicos no expertos
del CU dirigido al diagno´stico y tratamiento precoces del hipotiroidismo franco parece razonable, superando ampliamente los potenciales beneficios maternofetales a los inconvenientes de esta prueba. El CU requerirı´a, no obstante, la disponibilidad de valores de referencia de TSH y L-T4 especı´ficos de cada laboratorio, habida cuenta que los propuestos por algunas sociedades1,5,6 podrı´an sobrestimar la prevalencia de disfuncio´n tiroidea en la ˜ ola17. poblacio´n gestante espan Conclusio´n y visio´n de futuro Las guı´as y consensos actualmente vigentes cumplen su misio´n de facilitar la labor a los clı´nicos, pero han de cambiar necesariamente con los resultados de futuras investigaciones. En lo que se refiere al diagno´stico, deben realizarse esfuerzos para que las diferentes a´reas sanitarias dispongan de intervalos de referencia propios, al menos de TSH y T4 libre, para cada uno de los trimestres de la gestacio´n. En cuanto al cribado, los criterios de riesgo deben ser redefinidos con mayor precisio´n. El momento de realizacio´n del cribado tambie´n deberı´a precisarse con mayor exactitud, ya que el perı´odo crı´tico del neurodesarrollo tiene lugar de forma temprana. Por lo que se refiere al tratamiento, la suficiencia de yodo debe garantizarse en todas las mujeres embarazadas, ya que sus efectos beneficiosos esta´n fuera de duda. Los ensayos controlados y aleatorizados en un nu´mero elevado de pacientes que se publicara´n en el futuro inmediato podra´n clarificar si el tratamiento temprano de las diferentes formas de disfuncio´n ˜ an de una reduccio´n de tiroidea durante la gestacio´n se acompan complicaciones obste´tricas o un impacto positivo sobre el neurodesarrollo de la descendencia. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses en relacio´n con este artı´culo. Bibliografı´a 1. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin. Thyroid disease in pregnancy. Number 37, August 2002. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynaecol Obstet. 2002;79:171–80.
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Revisio´n
Disfuncio´n tiroidea y embarazo Juan J. Dı´ez a,b,*, Pedro Iglesias a y Sergio Donnay c a
Servicio de Endocrinologı´a, Hospital Universitario Ramo´n y Cajal, Madrid, Espan˜a Universidad de Alcala´ de Henares, Alcala´ de Henares, Madrid, Espan˜a c Unidad de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Universitario Fundacio´n Alcorco´n, Alcorco´n, Madrid, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 24 de julio de 2014 Aceptado el 19 de agosto de 2014 On-line el xxx
Las recientes guı´as clı´nicas sobre disfuncio´n tiroidea y embarazo han cambiado la atencio´n sanitaria que se presta a la mujer gestante, pero sus recomendaciones esta´n en constante revisio´n. Existe la necesidad de disponer de valores de referencia de la hormona estimulante del tiroides por trimestre y a´rea geogra´fica para el correcto diagno´stico de disfuncio´n tiroidea. No hay dudas sobre la necesidad de tratamiento del hipotiroidismo franco, pero hay opiniones variables sobre el tratamiento del subclı´nico. Los efectos adversos de la hipotiroxinemia aislada y de la autoinmunidad tiroidea requieren nuevas investigaciones. Es fundamental diferenciar el hipertiroidismo por enfermedad de Graves del llamado hipertiroidismo gestacional transitorio, habitualmente autolimitado. Es importante reconocer los factores de riesgo para la tiroiditis posparto. Para evitar graves consecuencias en la descendencia, se recomienda mantener una adecuada nutricio´n de yodo durante el embarazo mediante suplementos de este oligoelemento. Continu´a la pole´mica sobre el cribado universal o selectivo de disfuncio´n tiroidea durante la gestacio´n, aunque las tendencias de algunas sociedades y de los u´ltimos estudios de costebeneficio son favorables al cribado universal. Los estudios aleatorizados y controlados en desarrollo actualmente debera´n reducir las incertidumbres que au´n persisten en el a´rea de la disfuncio´n tiroidea y el embarazo. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Hipotiroidismo Hipertiroidismo Gestacio´n Guı´as de pra´ctica clı´nica
Thyroid dysfunction during pregnancy A B S T R A C T
Keywords: Hypothyroidism Hyperthyroidism Pregnancy Clinical practice guidelines
Recent clinical practice guidelines on thyroid dysfunction and pregnancy have changed health care provided to pregnant women, although their recommendations are under constant revision. Trimesterand area-specific reference ranges for serum thyroid-stimulating hormone are required for proper diagnosis of hypothyroidism and hyperthyroidism. There is no doubt on the need of therapy for overt hypothyroidism, while therapy for subclinical hypothyroidism is controversial. Further research is needed to settle adverse effects of isolated hypothyroxinemia and thyroid autoimmunity. Differentiation between hyperthyroidism due to Graves’ disease and the usually self-limited gestational transient thyrotoxicosis is critical. It is also important to recognize risk factors for postpartum thyroiditis. Supplementation with iodine is recommended to maintain adequate iodine nutrition during pregnancy and avoid serious consequences in offspring. Controversy remains about universal screening for thyroid disease during pregnancy or case-finding in high-risk women. Opinions of some scientific societies and recent cost-benefit studies favour universal screening. Randomized controlled studies currently under development should reduce the uncertainties that still remain in this area. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.J. Dı´ez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.08.007 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
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Introduccio´n
Repercusio´n del hipotiroidismo
˜ os, diferentes sociedades cientı´ficas han Durante los u´ltimos an emitido sus recomendaciones sobre el diagno´stico y tratamiento de la disfuncio´n tiroidea durante el embarazo1–8. La publicacio´n de sus guı´as ha tenido repercusio´n en el tratamiento real de las gestantes tanto en atencio´n primaria como en especializada. Sin embargo, muchas de las recomendaciones se basan en datos obtenidos de un escaso nu´mero de investigaciones o en evidencias cientı´ficas de calidad cuestionable. Adema´s, las guı´as difieren en algunos aspectos clave, como es el caso del cribado de disfuncio´n tiroidea en el que la American Thyroid Association (ATA)5 aconseja solo cribado selectivo (CS) en poblacio´n de riesgo, mientras que la Endocrine Society (ES)6 ofrece opiniones particulares, y la Sociedad ˜ ola de Endocrinologı´a y Nutricio´n (SEEN)3,7 aboga por el Espan cribado universal (CU). En la presente revisio´n se exponen los aspectos ma´s pole´micos de las diferentes formas de disfuncio´n tiroidea que pueden complicar la gestacio´n, cuya frecuencia de presentacio´n (tabla 1)2,5,6,9,10 e importancia sanitaria son sobradamente conocidas.
El hipotiroidismo franco se asocia a efectos adversos maternos (hipertensio´n-preeclampsia, abruptio placentae, aborto, cesa´rea, hemorragia posparto) y fetales (parto prete´rmino, peso bajo y aumento de morbimortalidad perinatales)5,6, pero estas asociaciones no son evidentes en el subclı´nico. El estudio FaSTER no encontro´ asociacio´n entre hipotiroidismo subclı´nico o hipotiroxinemia y efectos adversos obste´tricos11. Las gestantes con TSH elevada segu´n puntos de corte de ATA y ES no tuvieron riesgo incrementado de parto prematuro segu´n el estudio Generation R18. La repercusio´n del hipotiroidismo sobre el desarrollo neurocognitivo de la descendencia quedo´ establecida en el estudio de Haddow et al.19, que mostro´ que los hijos de madres hipotiroideas ˜ os inferior al de presentaron un cociente intelectual (CI) a los 7-9 an ˜ os de mujeres eutiroideas. La hipotiroxinemia aislada tambie´n nin se ha relacionado con un retraso en el desarrollo motor y mental en unos estudios20,21, pero no en otros22. El reciente estudio Controlled Antenatal Thyroid Screening (CATS)23 evaluo´ 21.846 gestantes repartidas aleatoriamente en un grupo control y un grupo de CU. De las mujeres a las que se diagnostico´ hipotiroidismo, 390 recibieron tratamiento con levotiroxina (L-T4) y 404 no fueron tratadas, sin observarse diferencias entre ambos grupos en el CI ˜ os de edad. de los hijos a los 3 an Como consecuencia de lo anterior, las guı´as de la SEEN3 y de la ES6 recomiendan tratamiento en el hipotiroidismo subclı´nico con independencia del tı´tulo de anticuerpos, mientras que la de la ATA5 recomienda tratamiento solo en mujeres con hipotiroidismo subclı´nico con positividad para anticuerpos antitiroideos. Ninguna guı´a recomienda tratamiento para la hipotiroxinemia aislada.
Hipotiroidismo Criterios diagno´sticos Para el diagno´stico del hipotiroidismo en el primer trimestre de la gestacio´n es preciso disponer de criterios claros sobre el lı´mite superior de la normalidad de la thyroid-stimulating hormone (TSH, «hormona estimulante del tiroides»). Las guı´as recomiendan que este lı´mite sea de 2,5 mU/l para el primer trimestre y de 3,0 mU/l para los trimestres segundo y tercero2,5,6,8, pero destacan que estos lı´mites deben aplicarse solo si no se dispone de intervalos de referencia propios para cada trimestre. En el estudio FaSTER11, realizado en 10.990 gestantes, el lı´mite alto de normalidad para TSH fue de 4,28 mU/l en el primer ˜ a arrojan resultados trimestre. Los estudios realizados en Espan ˜ a, Vila et al.12 encuentran que el lı´mite similares. En Catalun superior de TSH era de 5,76 mU/l. En Arago´n13 este lı´mite fue algo inferior (2,63 mU/l), mientras que en El Bierzo (3,59 mU/l)14, Cartagena (3,71 mU/l)15, Jae´n (4,18 mU/l)16 y Valladolid (4,05 mU/ l)17 los resultados son claramente superiores a 2,5 mU/l. La hipotiroxinemia aislada se caracteriza por un descenso de la concentracio´n de tiroxina (T4) libre con normalidad de TSH. Su diagno´stico se ve dificultado porque los inmunoana´lisis habituales en los laboratorios clı´nicos no determinan de forma fiable la concentracio´n de T4 libre en el embarazo debido a los cambios fisiolo´gicos de la gestacio´n5. Por tanto, en ausencia de valores de referencia propios podemos emplear los criterios que aparecen en la tabla 1.
Autoinmunidad tiroidea Los embarazos en mujeres eutiroideas con positividad para anti-thyroid peroxidase (aTPO, «anticuerpos antiperoxidasa tiroidea») se asocian a un aumento del riesgo de aborto y parto prematuro10,24,25. Algunos autores han encontrado adema´s asociacio´n con retraso en el desarrollo intelectual y motor en la descendencia20. El tratamiento con L-T4 se ha empleado solo en un escaso nu´mero de gestantes eutiroideas con autoinmunidad positiva. El estudio de Negro et al.25 incluyo´ un grupo de 57 gestantes con aTPO positivos tratadas con L-T4, otro grupo de 58 con aTPO positivos no tratadas y un grupo control de 869 con autoinmunidad negativa. Las tasas de abortos y partos prete´rmino fueron significativamente superiores en las mujeres con aTPO positivos no tratadas que en las tratadas o las del grupo control25. Dado que las mujeres con aTPO positivos conocidos antes del embarazo tienen un riesgo aumentado de desarrollar hipotiroidismo durante la gestacio´n, las guı´as recomiendan determinar la
Tabla 1 Criterios diagno´sticos y prevalencia de las diferentes formas de disfuncio´n tiroidea durante la gestacio´n Diagno´stico
Criterios
Hipotiroidismo Hipotiroidismo franco Hipotiroidismo subclı´nico Hipotiroxinemia aislada
TSH 10 mU/l o TSH > 2,5 mU/l con T4 libre < LIN TSH > 2,5 mU/l con T4 libre normal TSH 2,5 mU/l con T4 libre < percentil 5-10
0,2-0,5 2-4 1-2
Hipertiroidismo Hipertiroidismo franco Hipertiroidismo subclı´nico
TSH < 0,01 mU/l o TSH < 0,1 mU/l con T4 libre y T3 libre > LSN TSH < 0,1 mU/l con T4 libre o T3 libre normales
0,1-0,4 0,6-1,7
Autoinmunidad tiroidea Anticuerpos antitiroideos positivos
aTPO o aTG > LSN
Prevalencia (%)
10-20
aTG: anticuerpos antitiroglobulina; aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa tiroidea»); LIN: lı´mite inferior de la normalidad; LSN: lı´mite superior de la normalidad; TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»).
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TSH se´rica durante la primera mitad de la gestacio´n cada 4 semanas y al menos una vez entre las semanas 26 y 325. Sin embargo, esta actitud protectora solo es va´lida en mujeres que conocen su estado de anticuerpos. Las guı´as consideran que no existe evidencia suficiente para recomendar el cribado de anticuerpos durante el primer trimestre5,6. Tampoco existen pruebas so´lidas como para recomendar tratamiento con L-T4 a mujeres eutiroideas con anticuerpos positivos. Hipertiroidismo Criterios diagno´sticos El lı´mite inferior de la normalidad de TSH tambie´n varı´a con la ˜ a se han edad gestacional y la poblacio´n estudiada26. En Espan encontrado valores de 0,1-0,5 mU/l para el primer trimestre, 0,210,36 mU/l para el segundo, y 0,29-0,36 mU/l para el tercero12–16. En caso de no disponer de los intervalos propios, las guı´as recomiendan como lı´mite inferior de la normalidad para TSH los valores de 0,1, 0,2 y 0,3 mU/l para el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente2,5,6. Desde un punto de vista pra´ctico, el diagno´stico del hipertiroidismo clı´nico y subclı´nico en la gestante puede establecerse con los valores que aparecen en la tabla 1. Si se determinan hormonas totales debe tenerse en cuenta que el lı´mite superior de la normalidad en el embarazo es un 50% superior al de la mujer no embarazada2,4–6. Diagno´stico diferencial Las principales causas de hipertiroidismo durante la gestacio´n son el hipertiroidismo gestacional y la enfermedad de Graves (EG) (tabla 2)5,27. El primero se desarrolla por elevacio´n de la human chorionic gonadotropin (hCG, «gonadotropina corio´nica humana») placentaria (que puede estimular el receptor de TSH) en las primeras 10-12 semanas del embarazo. El grado de hipertiroidismo depende de los valores se´ricos de hCG28 y en muchas ocasiones desaparece tras el primer trimestre28. La EG se desarrolla como consecuencia de la produccio´n de TSH receptor antibodies (TRAb, «anticuerpos frente al receptor tiroideo de TSH»), que son detectables en > 95% de los casos. Clı´nicamente se caracteriza por las manifestaciones tı´picas del hipertiroidismo: bocio y oftalmopatı´a27. El resto de las causas de hipertiroidismo son raras. La diferenciacio´n de estas 2 formas principales de hipertiroidismo (tabla 3) es fundamental, ya que el gestacional suele ser asintoma´tico y transitorio, no se asocia a complicaciones
3
Tabla 2 Principales causas y mecanismos patoge´nicos del hipertiroidismo durante la gestacio´n Mecanismo patoge´nico Hipertiroidismo gestacional Tirotoxicosis gestacional transitoria Hipere´mesis gravı´dica Enfermedad trofobla´stica gestacional Mola hidatiforme Coriocarcinoma
hCG
Hipertiroidismo autoinmunitario Enfermedad de Graves
TRAb
Hipertiroidismo por enfermedad nodular No´dulo auto´nomo hiperfuncionante Bocio multinodular to´xico
Autonomı´a nodular
Hipertiroidismo asociado a tiroiditis Tiroiditis silente Tiroiditis subaguda
Destruccio´n tisular
Miscela´nea Tirotoxicosis exo´gena Sobredosificacio´n Facticia Fa´rmacos Adenoma hipofisario productor de TSH Hipertiroidismo gestacional familiar
Levotiroxina
Amiodarona, yodo, litio TSH Hipersensibilidad del receptor tiroideo de TSH a hCG
hCG: human chorionic gonadotropin («gonadotropina corio´nica humana»); TRAb: thyroid-stimulating hormone receptor antibodies («anticuerpos frente al receptor de la hormona estimulante del tiroides»); TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»).
obstetricofetales, y, por tanto, no requiere tratamiento especı´fico, mientras que la EG no tratada puede dar lugar a serias complicaciones maternofetales4–6. Indicaciones y riesgos del tratamiento Los riesgos maternofetales del hipertiroidismo clı´nico han quedado patentes en un reciente estudio que evaluo´ el prono´stico de 208 gestantes hipertiroideas y las comparo´ con 403 sanas29. Las complicaciones maternas y fetales fueron ma´s frecuentes en mujeres hipertiroideas que en eutiroideas. Adema´s, el prono´stico fue peor en las hipertiroideas mal controladas. No existe, sin embargo, evidencia de que el hipertiroidismo subclı´nico sea perjudicial para la gestacio´n, por lo que su tratamiento no esta´ justificado.
Tabla 3 Principales caracterı´sticas diferenciales de la tirotoxicosis gestacional transitoria y el hipertiroidismo por enfermedad de Graves durante la gestacio´n
Antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmunitaria Otras enfermedades autoinmunitarias Momento del diagno´stico Embarazo gemelar Na´useas y vo´mitos Sı´ntomas pregestacionales de hipertiroidismo Sı´ntomas de hipertiroidismo durante la gestacio´n Bocio Oftalmopatı´a Cociente T3/T4 aTPO TRAb Complicaciones obste´tricas Riesgo hipertiroidismo fetal y neonatal Duracio´n
Tirotoxicosis gestacional transitoria
Hipertiroidismo por enfermedad de Graves
– Primer trimestre + + – +/ – – < 20 – – – – Autolimitada (primer trimestre)
+ + Cualquier trimestre/pregestacional – +/ + + + + > 20 + + + + Impredecible
aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa»); TRAb: anticuerpos estimulantes del receptor de la hormona estimulante del tiroides; T3: triyodotironina; T4: tiroxina; : ausente o negativo; +: presente o positivo.
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En los casos de hipertiroidismo gestacional transitorio esta´ indicada la observacio´n perio´dica de la funcio´n tiroidea cada 3-4 semanas, y solo en los casos en los que el diagno´stico etiolo´gico del hipertiroidismo no este´ claro se podrı´a plantear un tratamiento de prueba con antitiroideos4–6. Las guı´as coinciden en que los antitiroideos son el tratamiento de eleccio´n para la EG durante la gestacio´n4–6. Aunque se han descrito malformaciones conge´nitas en el 2-3% de los recie´n nacidos expuestos a antitiroideos durante la organoge´nesis30, el fa´rmaco actualmente recomendado durante el primer trimestre es el propiltiouracilo (PTU), ya que parece ser menos terato´geno que metimazol (MMI)5,6,30. MMI podrı´a utilizarse en este perı´odo en caso de no disponer de PTU, o presentar intolerancia o inadecuada respuesta a este. Por otro lado, dado que PTU se ha asociado en ocasiones a toxicidad hepa´tica grave, se recomienda vigilar la funcio´n hepa´tica cada 3-4 semanas y cambiar PTU por MMI a partir del segundo trimestre de la gestacio´n5,6. El objetivo del tratamiento farmacolo´gico es utilizar la mı´nima dosis de antitiroideos con la finalidad de mantener la concentracio´n de T4 libre en el lı´mite superior o justo por encima del intervalo de referencia de la mujer no gestante, o conseguir una concentracio´n de T4 total 1,5 veces por encima del lı´mite superior de la normalidad4,6. En las gestantes con EG presente o pasada es importante determinar los valores de TRAb a partir de la semana 20-24, ya que, al atravesar la placenta, estimulan el tiroides del feto, dando lugar a un hipertiroidismo fetal30. Este riesgo pra´cticamente desaparece en gestantes con valores de TRAb indetectables al final de la gestacio´n5,6,29,30. Tiroiditis posparto La tiroiditis posparto (TPP) es una tiroiditis destructiva de ˜o cara´cter autoinmunitario que se desarrolla dentro del primer an tras el parto31. Su prevalencia en la poblacio´n general es 8%42, si bien existen diferentes grupos de riesgo, como son las gestantes con aTPO durante la gestacio´n (prevalencia del 40-60%), EG en remisio´n (44%), antecedentes de TPP previa (42%), hepatitis cro´nica viral (25%), historia familiar de enfermedad tiroidea (20%), diabetes mellitus tipo 1 (20%) y lupus eritematoso siste´mico (14%)5,6,32. Un ana´lisis de datos provenientes de 21 estudios muestra que la mayor parte (48%) de las mujeres con TPP experimentan una fase aislada de hipotiroidismo y 30% presentan u´nicamente hipertiroidismo31. Solo el 22% de los casos de TPP se manifiesta de la forma cla´sica con una fase de hipertiroidismo transitorio de 1-2 meses de duracio´n, seguida de otra fase de hipotiroidismo transitorio de duracio´n variable (2-3 meses), con recuperacio´n esponta´nea de la funcio´n tiroidea, si bien algunas pacientes pueden quedar con hipotiroidismo persistente6. En el momento actual las guı´as no recomiendan CU de TPP. El cribado solo parece adecuado en mujeres de los grupos de riesgo previamente mencionados. En tal caso se deberı´a controlar la TSH a los 3 y 6 meses del parto6. Necesidad de yodo El estado nutricional de yodo de un individuo o poblacio´n puede determinarse mediante diversos indicadores33. Los propuestos por la Comisio´n Europea33, ası´ como la ingesta de yodo recomendada, se muestran en la tabla 4. En la mujer gestante la deficiencia de yodo (DY) origina una hipotiroxinemia materna que afecta al desarrollo cerebral fetal. Los efectos beneficiosos de la correccio´n de la DY materna grave sobre el desarrollo psiconeurolo´gico del ˜ o34, ası´ como varios metaana´lisis que demuestran la reduccio´n nin ˜ os con DY35, confirman la del CI en 12-13,5 puntos en nin trascendencia de la DY grave. De forma similar, las DY leve y
Tabla 4 Indicadores de ingesta y de estado nutricional de yodo Marcadores de ingesta de yodo Excrecio´n urinaria de yodo Representa > 90% de la ingesta diaria de yodo Excelente marcador de la ingesta reciente de yodo Si bien es preferible la EUY de orina de 24 h, para la valoracio´n del estado nutricional de yodo poblacional se utilizan valores medios de EUY en orina esponta´nea Para la valoracio´n individual con una precisio´n del 20% se requieren al menos 10 determinaciones consecutivas de EUY en 24 h Marcadores de estado nutricional de yodo Concentracio´n urinaria de yodo La mediana de CUY se utiliza para definir el estado nutricional de yodo de una determinada poblacio´n. Se han definido valores de normalidad en funcio´n de la edad y otras circunstancias Tiroglobulina Constituye un buen marcador del estado nutricional de yodo, especialmente ˜ os y adolescentes en nin TSH y hormonas tiroideas Valoran fundamentalmente la funcio´n tiroidea y solo de forma secundaria el estado nutricional de yodo Volumen tiroideo Representa un marcador del estado nutricional de yodo mantenido a largo plazo Puede determinarse por palpacio´n o, de forma ma´s precisa, mediante medicio´n volume´trica ecogra´fica En estudios epidemiolo´gicos, la prevalencia de bocio constituye otro marcador de estado nutricional de yodo Ingesta adecuada de yodo Edad 7-11 meses ˜ os 1-10 an ˜ os 11-14 an ˜ os 15-17 an ˜ os 18 an Gestacio´n Mujer en lactancia
Ingesta adecuada (mg/dı´a) 70 90 120 130 150 200 200
CUY: concentracio´n urinaria de yodo; EUY: excrecio´n urinaria de yodo; TSH: thyroid-stimulating hormone («hormona estimulante del tiroides»). Adaptada de EFSA33.
moderada pueden originar importantes complicaciones maternofetales, habie´ndose asociado a un mayor riesgo de bocio materno y fetal36, y a deficiencias intelectuales en la descendencia37. Desde 2004 nuestro paı´s aparece incluido por la OMS entre aquellos con o´ptima nutricio´n de yodo. Sin embargo, en un editorial reciente38 se alerta sobre el riesgo de que pudiera reaparecer la situacio´n de DY al haberse corregido tal deficiencia nutricional mediante una yodoprofilaxis silente o no controlada. Estudios recientes39 muestran la persistencia de DY en poblacio´n gestante, por lo que desde la SEEN se mantiene la recomendacio´n explı´cita de la prescripcio´n de yoduro pota´sico antes de la gestacio´n, si es posible, durante la misma y en el perı´odo de lactancia40. Ante la imposibilidad de identificar por ningu´n me´todo el riesgo individual de que una gestante se encuentre en situacio´n de DY, las guı´as de la ATA5 y ES6 recomiendan la suplementacio´n diaria con al menos 150 mg de yodo en todas las mujeres que este´n planificando quedarse embarazadas o que este´n embarazadas o lactando. La ES6 recomienda tambie´n, con un buen grado de evidencia, que la evaluacio´n del riesgo de DY durante la gestacio´n deberı´a establecerse, ba´sicamente, en funcio´n de que un determinado paı´s se encuentre en situacio´n de yodosuficiencia o yododeficiencia, y de la disponibilidad o no de programas bien desarrollados de yodacio´n universal de la sal (YUS). Segu´n estos criterios, ante la persistencia de DY en parte de la poblacio´n gestante y la ausencia de programas de YUS en nuestro paı´s, la recomendacio´n propuesta40 de suplementacio´n universal con yodo durante la gestacio´n y lactancia deberı´a mantenerse.
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Cribado de disfuncio´n tiroidea El CU de gestantes para la deteccio´n de hipotiroidismo durante el primer trimestre de la gestacio´n continu´a siendo objeto de controversia. Un u´nico estudio de intervencio´n41, que demostro´ los beneficios maternofetales del tratamiento con L-T4 a gestantes con hipotiroidismo subclı´nico durante el primer trimestre, apuntaba a la posible conveniencia del CU. Sin embargo, el estudio CATS23, que no demostro´ beneficio de la L-T4 sobre el ˜ os de madres con hipotiroidesarrollo neurocognitivo en los nin dismo, ha condicionado que casi todas las sociedades cientı´ficas1,5,6, basa´ndose en que los posibles beneficios de tal medida carecen de una buena evidencia, desaconsejen el CU y propugnen el CS en poblacio´n de riesgo (tabla 5). Existen argumentos a favor y en contra del CU (tabla 6). Adema´s, algunos hechos podrı´an cuestionar la realizacio´n exclusiva del CS. Con este procedimiento quedarı´an sin detectarse un 33-81% de gestantes hipotiroideas9,42,43. Por otra parte, la aplicacio´n en nuestra poblacio´n gestante de la amplitud de criterios (tabla 5) para CS propuestos por la ATA5 y la ES6 condicionarı´a en la pra´ctica la realizacio´n de un cribado casi universal. Los estudios coste-beneficio del CU constituyen otros argumentos a favor de esta estrategia. El estudio de Dosiou et al.44 concluyo´ que el CU para la deteccio´n de hipotiroidismo en gestantes es coste-efectivo incluso si se compara con el cribado de mujeres de alto riesgo. Si bien el posicionamiento oficial de las diferentes sociedades mantiene la recomendacio´n del CS, la pra´ctica clı´nica habitual parece distanciarse de esta postura. Ma´s del 70% de los me´dicos encuestados en una reunio´n de la ATA se posicionaron a favor del CU en gestantes mediante la determinacio´n de TSH45. Por u´ltimo, la SEEN en 2009 y 20123,7 se ha posicionado claramente a favor del CU para la deteccio´n de disfuncio´n tiroidea en nuestras gestantes. En conclusio´n, se requiere au´n una evidencia de mayor calidad que justifique inequı´vocamente la realizacio´n del CU, y que probablemente pueda alcanzarse tras la conclusio´n de algunos estudios aleatorizados en desarrollo. Hasta entonces, la realizacio´n
Tabla 5 Grupos de factores de riesgo para el cribado selectivo de disfuncio´n tiroidea segu´n las recomendaciones de las guı´as de pra´ctica clı´nica actuales Historia previa de enfermedad tiroidea Historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmunitaria o hipotiroidismo Antecedentes personales de cirugı´a tiroidea previa Antecedentes personales de irradiacio´n craneocervical Sı´ntomas o signos en la gestacio´n actual Bocio Sı´ntomas o signos indicativos de enfermedad tiroidea Tratamiento actual con levotiroxina Enfermedades autoinmunitarias Presencia de anticuerpos antitiroideos, especialmente aTPO Diabetes tipo 1 Otra enfermedad autoinmunitaria (vitı´ligo, insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidismo, gastritis atro´fica, anemia perniciosa, etc.) Historia obste´trica previa Infertilidad Historia previa de abortos o partos prete´rmino Otros factores de riesgo ˜ os Edad > 30 an Obesidad mo´rbida (ı´ndice de masa corporal 40 kg/m2) Mujeres tratadas con amiodarona Mujeres tratadas con litio Residencia en regiones con presunta deficiencia de yodo Exposicio´n reciente (6 semanas) a contrastes yodados aTPO: anti-thyroid peroxidase («anticuerpos antiperoxidasa tiroidea»). Adaptada de Abalovich et al.2, Stagnaro-Green et al.5 y De Groot et al.6.
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Tabla 6 Argumentos a favor y en contra de la implantacio´n de un cribado universal de disfuncio´n tiroidea en mujeres gestantes durante el primer trimestre A favor
En contra
Elevada prevalencia de hipotiroidismo subclı´nico
Complicaciones no claramente demostradas en hipotiroidismo subclı´nico Ausencia de efecto sobre el cociente intelectual de la descendencia en un ensayo Dudas sobre la repercusio´n de la hipotiroxinemia aislada
Complicaciones obste´tricas demostradas en disfuncio´n tiroidea clı´nica Repercusiones para el desarrollo neurocognitivo de la descendencia Estadio precoz detectable y tratable Facilidad de cribado en analı´tica del primer trimestre Tratamiento eficaz, aceptable y de bajo coste Potenciales beneficios del tratamiento para la madre y la descendencia Balance coste-beneficio favorable
Dudas sobre la repercusio´n de los anticuerpos antitiroideos El hipertiroidismo subclı´nico y el gestacional transitorio no se asocian a morbilidad fetal Posibilidad de dosificacio´n inadecuada en gestantes con hipotiroidismo subclı´nico Posible interpretacio´n erro´nea de pruebas de funcio´n tiroidea por me´dicos no expertos
del CU dirigido al diagno´stico y tratamiento precoces del hipotiroidismo franco parece razonable, superando ampliamente los potenciales beneficios maternofetales a los inconvenientes de esta prueba. El CU requerirı´a, no obstante, la disponibilidad de valores de referencia de TSH y L-T4 especı´ficos de cada laboratorio, habida cuenta que los propuestos por algunas sociedades1,5,6 podrı´an sobrestimar la prevalencia de disfuncio´n tiroidea en la ˜ ola17. poblacio´n gestante espan Conclusio´n y visio´n de futuro Las guı´as y consensos actualmente vigentes cumplen su misio´n de facilitar la labor a los clı´nicos, pero han de cambiar necesariamente con los resultados de futuras investigaciones. En lo que se refiere al diagno´stico, deben realizarse esfuerzos para que las diferentes a´reas sanitarias dispongan de intervalos de referencia propios, al menos de TSH y T4 libre, para cada uno de los trimestres de la gestacio´n. En cuanto al cribado, los criterios de riesgo deben ser redefinidos con mayor precisio´n. El momento de realizacio´n del cribado tambie´n deberı´a precisarse con mayor exactitud, ya que el perı´odo crı´tico del neurodesarrollo tiene lugar de forma temprana. Por lo que se refiere al tratamiento, la suficiencia de yodo debe garantizarse en todas las mujeres embarazadas, ya que sus efectos beneficiosos esta´n fuera de duda. Los ensayos controlados y aleatorizados en un nu´mero elevado de pacientes que se publicara´n en el futuro inmediato podra´n clarificar si el tratamiento temprano de las diferentes formas de disfuncio´n ˜ an de una reduccio´n de tiroidea durante la gestacio´n se acompan complicaciones obste´tricas o un impacto positivo sobre el neurodesarrollo de la descendencia. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses en relacio´n con este artı´culo. Bibliografı´a 1. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin. Thyroid disease in pregnancy. Number 37, August 2002. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynaecol Obstet. 2002;79:171–80.
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