Czygan u. a Chenodesoxycholsäure bei intrahepatischen Cholesterinsteinen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 518-520 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Therapie intrahepatischer Cholesterinsteine durch Chenodesoxycholsäure* P. Czygan, A. Stiehi, W. Fröhling, B. Kommerell und A. Encke Medizinische und Chirurgische Universitätskliniken Heidelberg
Bei einem 34- und einem 46jährigen Mann wurde durch ein operatives
Cholangiogramm die Diagnose intrahepatischer Gallensteine gestellt. Es gelang, bei beiden Patienten innerhalb von 8 bzw. 2 Monaten die Cholesterinsteine durch retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure über einen T-Drain aufzulösen. Wegen einer Papillenstenose bzw. eines während der Behandlung aufgetretenen extrahepatischen Verschlusses wurde zusätzlich endoskopisch eine Papillotomie durchgeführt. Im Laufe der Behandlung kam es zu einem Ans tiegder Transaminasen bis zum Fünffachen, der y-Glutamyl-Transferase bis zum Zehnfachen der Norm. Seit Beendigung der retrograden Spülung mit Chenodesoxycholsäure erhalten beide Patienten zur Prophyl axe gegen ein Gallensteinrezidiv Chenodesoxycholsäure oral. Bis jetz t liegen alle klinisch-chemischen Parameter im Normbereich, die Patienten sind ohne Beschwerden und voll belastungsfähig. *
Professor Dr. Dr. h. e. G. Schettler zum 60. Geburtstag
Treatment of intrahepatic cholesterol stones by chenodeoxycholic acid Intrahepatic gallstones were demonstrated by operative cholangiography in two men, aged 34 and 46 years, respectively. The cholesterol stones were dissolved in both patients within eight and two months, respectively, by retrograde instillation of chenodeoxycholic acid via a T-drain. Additional endoscopic papillotomy was performed because of a papillary stenosis in one instance, and extrahepatic occlusion during treatment in the other. During treatment there was a rise of transaminases to 5-fold levels, of -glutamyl transferase up to 10-fold of normal. Since chenodeoxycholic-acid instillations both patients have been receiving the drug orally to prevent recurrence of gallstones. So far all biochemical values are within the normal range, the patients are without symptoms and have a normal exercise tolerance.
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102. Jg.
In Europa und den USA werden im Gegensatz zu Südostasien intrahepatische Gallensteine nur selten beobachtet (3). Sie finden sich bei Patienten mit intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) und gelegentlich nach Cholezystektomie oder Choledochusrevision als besondere Form eines Gallensteinrezidivs. Als Ursache der intrahepatischen Gallensteine werden metabolische Störungen im Gal!ensäurestoffwechsel und mechanische Faktoren diskutiert. Die Prognose von Patienten mit intrahepatischen Gallensteinen ist abhängig von verschiedenen Komplikationen, wie rezidivierender Cholangitis, Leberabszessen oder einer sekundären biliären Leberzirrhose mit porta1er Hypertension (6). Während extrahepatische Cholesteringallensteine medikamentös durch orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und wahrscheinlich auch durch Ursodesoxycholsäure (13) aufgelöst werden können, konnten intrahepatisch gelegene Gallensteine bisher nur durch chirurgisches Vorgehen entfernt werden (1, 2). Ist nur ein Leberlappen befallen, kann eine Teilresektion durchgeführt werden; bei diffusem Befall wird durch eine biliodigestive Anastomose verursacht, die, Abflußverhältfisse für Galle und Gallensteine zu verbessern. Ober eine weitere Möglichkeit, Patienten mit intrahepatischen Gallensteinen zu behandeln, berichteten Heap und Mitarbeiter 1973 (8). Durch Spülung mit Chenodesoxycholsäure über einen liegenden T-Drain lösten sie bei einem Patienten mit intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) intrahepatische Gallensteine erfolgreich auf.
Kasuistik Beobachtung 1: Bei einem 3øjährigen Mann trat 1970 erstmals ein Ikterus auf. Durch laparoskopische und histologische Untersuchung wurde die Diagnose einer biliären Leberzirrhose mit portaler Hypertension gestellt. Der 1972 und 1973 wieder aufgetretene Ikterus wurde als 'dystrophischer Schub bei bekannter Leberzirrhose:< diagnostiziert. Wegen erneuten Ikterus wurde 1974 eine endoskopisch retrograde Cholangiographie durchgeführt und die Diagnose eines extrahepatischen Verschlusses gestellt. Intraoperativ fanden sich intrahepatische Gallensteine bei intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) (Abbildung 1*). Nach Cholezystektomie mit operativer Entfernung von etwa 200 Cholesterinsteinen aus der Gallenblase und dem Ductus choledochus wurde über den liegenden T-Drain eine retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure (1 g/d) begonnen. Chenodesoxycholsäure wurde als Natriumsalz in Aqua bidestillata gelöst, auf pH 7,5 eingestellt und mittels Millipore-Filter sterilisiert. Zur Infektionsprophylaxe wurde der Spüllösung Cephalosporin (2 g/d) zugesetzt. Die Spülung erfolgte intermittierend in angedeuteter Linkslage bei leichter Kopftieflage (etwa 15°). Der Infusionsdruck betrug maximal 35 cm HaO. Vor und während der Chenodesoxycholsäuretherapie wurden die Serumgallensäuren (15), das Serumbilirubin, die alkalische Phosphatase, die Transaminasen und die -Glutamyl-Transferase (-GT) regelmäßig bestimmt. Während die Zahl und Größe der Steine kontinuierlich abnahmen, trat nach 22wöchiger Spülbehandlung ein extrahepatischer Verschluß auf, der eine endoskopische Papillotomie (Prof. Dr. M. Classen, Hamburg) mit endoskopischer Extraktion von zwei Gallensteinen aus dem Ductus choledochus erforderlich machte. *
Abbildungen
1, 5, 6
und 7 siehe Tafel Seite 516
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Czygan u. a.: dhenodesoxycholsäure bei intrahepatischen Cholesrerinsteinen
Nafl Chenodesoxycholsaure lPaIilIotomie
alk. Phosphatase
...ABiIirubin
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o
6
2
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8
7
Monate
Abb. 2. Verhalten des Serumbilirubins und der alkalischen Phosphatase während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure. In Einklang mit der röntgenologischen Befundbesserung fiel auch das Serumbilirubin kontinuierlich ab, während die alkalische Phosphatase mit Werten um 400 U/I unverändert blieb (Abbildung 2). Die GPT (Alanin-Aminotransferase) schwankte zwischen 30 und 100 U/I, die y-GT stieg bis zu 200 U/l an (Abbildung 3). Na
Chenodesoxycholsaure
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150
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3
2
4 Monate
6
5
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7
8
Abb. 3. Verhalten der GPT und der y-GT im Serum während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure.
Während der Chenodesoxycholsäuretherapie waren im Serum Lithocholsäuresulfatester nachweisbar, toxische Konzentrationen wurden allerdings nicht beobachtet. Die Konzentration der Chenodesoxycholsäure und der Cholsäure schwankte zwischen 2 und 4,5 mg/I (Abbildung 4).
N:Chenodesoxycholsäure Chenodesoxycholsäire
A...Cholsäure a,
Papillotomie
I
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L
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Normbereich ô
j
4 Monate
5
6
7
8
Abb. 4. Verhalten der Serumgallensäuren während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure.
Nach insgesamt achtmonatiger Spülung mit Chenodesoxycholsäure wurde der T-Drain entfernt, nachdem keine intra- oder extrahepatischen Gallensteine mehr nachweisbar waren (Abbildung 5). Beobachtung 2: Eine weitere erfolgreiche Auflösung von intrahepatischen Gallensteinen konnte bei einem 46jährigen Mann durchgeführt werden. 1962 war wegen einer Cholelithiasis (Cholesteringallensteine) eine Cholezystektomie durchgeführt worden. 1973 erfolgte wegen Choledocholithiasis eine Choledochusrevision. 1976 wurden während einer erneuten Choledochusrevision erstmals intrahepatische Gallensteine diagnostiziert (Abbildung 6). Über den liegenden T-Drain wurde daraufhin eine Spülung mit Chenodes-
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Nr. 14, 8. April 1977,
Czygan u. a.: Chenodesoxycholsäure bei intraheparischen Cholesterinsteinen
oxycholsäure eingeleitet. Wegen einer Papillenstenose und Reflux von Kontrastmittel in den Ductus Wirsungianus wurde 2 Wochen nach Beginn der Spülbehandlung eine Papillotomie (Prof. Dr. Mannegold, Mannheim) durchgeführt. Nach insgesamt achtwöchiger Spülbehandlung waren keine intra- oder extrahepatischen Gallensteine mehr nachweisbar, so daß der T-Drain entfernt werden konnte. Das anfänglich dilatierte linke Gallengangsystem war wieder normal weit (Abbildung 7). Während der 8 Wochen Spülbehandlung lagen die Transaminasen, die y-GT und das Gesamtbilirubin im Normbereich, die Aktivität der alkalischen Phosphatase schwankte zwischen 220 und 290 U/I. Während der Chenodesoxycholsäuretherapie waren geringe Mengen Lithocholsäuresulfat im Serum nachweisbar, Chenodesoxycholsäure und Cholsäure lagen immer unter 2 mg/I. Beide Patienten erhalten zur Vermeidung eines Gallensteinrezidivs oral 750 mg Chenodesoxycholsäure pro Tag, sie sind beide symptomfrei und voll belastungsfähig.
Diskussion Als Ursache der Entstehung von Cholesteringallensteinen wird die Ubersättigung der Galle mit Cholesterin angenommen (1, 10, 14). Die Menge Cholesterin, die in der Galle in Lösung gehalten werden kann, ist von der Konzentration der Gallensäuren und Phospholipide abhängig, die mit dem wasserunlöslichen Cholesterin Mizellen bilden. Während der Behandlung mit Chenodesoxycholsäure steigt der Anteil der Gallensäuren und Phospholipide in der Galle an, was zu einer Zunahme der ChoIesterinlöslichkeit führt (16). Seit 1970 werden Cholesteringallensteine durch orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und Ursodesoxycholsäure (13) erfolgreich aufgelöst. Im Duc-
tus choledochus zurückgelassene Cholesterinsteine können hingegen durch retrograde Spülung mit Cholsäure über einen liegenden T-Drain aufgelöst werden (11), soweit sie von der Spülflüssigkeit erreicht werden. Bei intrahepatischen Steinen trifft das für die weiter proximal gelegenen Konkremente allerdings oft nicht zu. Deshalb können diese Steine nur über eine Veränderung der Galle, die cholesterin-untersättigt ist, aufgelöst werden. Aus zahlreichen Publikationen geht hervor, daß nur Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und wahrscheinlich auch Ursodesoxycholsäure (13) die von der Leber gebildete Galle so verändern, daß Cholesterinsteine aufgelöst werden können, nicht jedoch die Cholsäure (17). Deshalb muß zur Auflösung von Cholesterinsteinen, die nicht durch Spülung über einen T-Drain direkt erreicht werden, nicht Cholsäure, sondern Chenodesoxycholsäure verwandt werden. Da die Chenodesoxycholsäure im Gegensatz zur Cholsäure in vitro eine höhere Detergenswirkung besitzt (4) und in vivo in hohen Konzentrationen hepatotoxisch ist (4), müssen während einer retrograden Spülbehandlung regelmäßig und in kurzen Abständen nicht nur das Gesamtbilirubin, die alkalische Phosphatase, die y-GT und die Transaminasen, sondern auch die Konzentrationen der einzelnen Gallensäuren im Serum bestimmt werden. Bei unseren Patienten stieg die Aktivität der Transaminasen während der Behandlung maximal bis zum Fünffachen und der y-GT bis zum Zehnfachen des Normalwertes an. Das Gesamtbilirubin fiel kontinuierlich ab, während die alkalische Phosphatase unverändert erhöht blieb. Das unterschiedliche Verhalten der Trans-
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aminasen bei den beiden Patienten kann dadurch erklärt werden, daß bei einem Patienten schon eine Leberzirrhose vorlag. Die vorherrschende Serumgallensäure war Chenodesoxycholsäure, ihre Konzentration lag nicht im toxischen Bereich (7). Die Lithocholsäure, eine sekundäre Gallensäure, die durch bakterielle Dehydroxylierung im Darm aus Chenodesoxycholsäure entsteht und eine hepatotoxische Eigenschaft besitzt (4), war ebenfalls im Serum beider Patienten nachweisbar; allerdings lag sie ausschließlich als Sulfat vor, dessen Hepatotoxizität nur gering ist (4). Es ist bekannt, daß sich nach Absetzen der Chenodesoxycholsäuretherapie erneut Cholesterinsteine bilden können (9, 18). Um diese Neubildung zu vermeiden, muß eine orale Dauertherapie mit Chenodesoxycholsäure durchgeführt werden. Die erfolgreiche Verkleinerung oder Auflösung intrahepatischer Cholesterinsteine durch retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure verbessert die Prognose der intrahepatischen Cholelithiasis. Die Patienten, die früher an Komplikationen wie sekundärer Leberzirrhose mit portaler Hypertension, Leberabszessen oder Septikämien starben (6), haben nach Auflösung der Steine erstmals die Chance einer erhöhten Lebenserwartung. Literatur Admirand, W., D. H. Small: The physiochemical basis of cholesterol gallstone formation in man. J. clin. Invest. 47 (1968), 1043. Bell, G. D., B. Whitney, R. H. Dowling: Gallstone dissolution in man using chenodeoxycholic acid. Lancet 1972/lI, 1213. Chung-Cien, W., L. Hsin-Chao: Intrahepatic stones. A clinical study. Ann. Surg. 175 (1972), 166. Czygan, P., A. Stiehl: Untersuchungen zur Toxizität sulfatierter und nicht sulfatierter Gallensäuren. Z. Gastroent, 13 (1975), 468.
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L.
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Thistle, J. L., P. Y. S. Yu, A. F. Hofmann, B. J. Ott: Prompt return of bile to supersaturated state followed by gallstone recurrence after discontinuance of chenodeoxycholic acid therapy. Gastroenterology 66 (1974), A-135/789.
Privatdozent Dr. P. Czygan, Privatdozent Dr. A. Stiehl, Dr. W. Fröhling, Prof. Dr. B. Kommerell Medizinische Universitätsklinik 6900 Heidelberg 1, Bergheimer Str. 58 Prof. Dr. A. Encke Chirurgische Universitätsklinik 6900 Heidelberg 1, Im Neuenheimer Feld 110
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5 2.0
i6 Zur Arbeit Czygaii
u. a. (518-520)
Abb.
1. Beobachtung 1: Cholangiogramm iiber einen T-Drain mir Nachweis von inrrahcparischcn Gallengangszvstcn und itttrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkrenienren.
Abb. 5. Beobachtung 1: Cholangiogramm tiber einen T-Drain mit Nachweis von inrrahepacischen Gallcngangszysren. Die intrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkremente sind nicht mehr nachweisbar.
Abb. 6. Beobachtung 2: Cholangiogramm iibcr einen T-Drain mit Nachweis von intrahepatisch gelegenen, nicht-scharrengebenden Konkremenrcn. Dilatation des
Abb. 7. Beobachtung 2: Cholangiogramm über einen T-Drain. Die intrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkremente sind nicht mehr nachweisbar. Das Lumen des linken Gallengangsystems liegt wieder im Normbereich.
linken Gallengangsystems.
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Therapie intrahepatischer Cholesteriiisteine durch Chenodesoxycholsaure
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 518-520 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Therapie intrahepatischer Cholesterinsteine durch Chenodesoxycholsäure* P. Czygan, A. Stiehi, W. Fröhling, B. Kommerell und A. Encke Medizinische und Chirurgische Universitätskliniken Heidelberg
Bei einem 34- und einem 46jährigen Mann wurde durch ein operatives
Cholangiogramm die Diagnose intrahepatischer Gallensteine gestellt. Es gelang, bei beiden Patienten innerhalb von 8 bzw. 2 Monaten die Cholesterinsteine durch retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure über einen T-Drain aufzulösen. Wegen einer Papillenstenose bzw. eines während der Behandlung aufgetretenen extrahepatischen Verschlusses wurde zusätzlich endoskopisch eine Papillotomie durchgeführt. Im Laufe der Behandlung kam es zu einem Ans tiegder Transaminasen bis zum Fünffachen, der y-Glutamyl-Transferase bis zum Zehnfachen der Norm. Seit Beendigung der retrograden Spülung mit Chenodesoxycholsäure erhalten beide Patienten zur Prophyl axe gegen ein Gallensteinrezidiv Chenodesoxycholsäure oral. Bis jetz t liegen alle klinisch-chemischen Parameter im Normbereich, die Patienten sind ohne Beschwerden und voll belastungsfähig. *
Professor Dr. Dr. h. e. G. Schettler zum 60. Geburtstag
Treatment of intrahepatic cholesterol stones by chenodeoxycholic acid Intrahepatic gallstones were demonstrated by operative cholangiography in two men, aged 34 and 46 years, respectively. The cholesterol stones were dissolved in both patients within eight and two months, respectively, by retrograde instillation of chenodeoxycholic acid via a T-drain. Additional endoscopic papillotomy was performed because of a papillary stenosis in one instance, and extrahepatic occlusion during treatment in the other. During treatment there was a rise of transaminases to 5-fold levels, of -glutamyl transferase up to 10-fold of normal. Since chenodeoxycholic-acid instillations both patients have been receiving the drug orally to prevent recurrence of gallstones. So far all biochemical values are within the normal range, the patients are without symptoms and have a normal exercise tolerance.
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In Europa und den USA werden im Gegensatz zu Südostasien intrahepatische Gallensteine nur selten beobachtet (3). Sie finden sich bei Patienten mit intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) und gelegentlich nach Cholezystektomie oder Choledochusrevision als besondere Form eines Gallensteinrezidivs. Als Ursache der intrahepatischen Gallensteine werden metabolische Störungen im Gal!ensäurestoffwechsel und mechanische Faktoren diskutiert. Die Prognose von Patienten mit intrahepatischen Gallensteinen ist abhängig von verschiedenen Komplikationen, wie rezidivierender Cholangitis, Leberabszessen oder einer sekundären biliären Leberzirrhose mit porta1er Hypertension (6). Während extrahepatische Cholesteringallensteine medikamentös durch orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und wahrscheinlich auch durch Ursodesoxycholsäure (13) aufgelöst werden können, konnten intrahepatisch gelegene Gallensteine bisher nur durch chirurgisches Vorgehen entfernt werden (1, 2). Ist nur ein Leberlappen befallen, kann eine Teilresektion durchgeführt werden; bei diffusem Befall wird durch eine biliodigestive Anastomose verursacht, die, Abflußverhältfisse für Galle und Gallensteine zu verbessern. Ober eine weitere Möglichkeit, Patienten mit intrahepatischen Gallensteinen zu behandeln, berichteten Heap und Mitarbeiter 1973 (8). Durch Spülung mit Chenodesoxycholsäure über einen liegenden T-Drain lösten sie bei einem Patienten mit intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) intrahepatische Gallensteine erfolgreich auf.
Kasuistik Beobachtung 1: Bei einem 3øjährigen Mann trat 1970 erstmals ein Ikterus auf. Durch laparoskopische und histologische Untersuchung wurde die Diagnose einer biliären Leberzirrhose mit portaler Hypertension gestellt. Der 1972 und 1973 wieder aufgetretene Ikterus wurde als 'dystrophischer Schub bei bekannter Leberzirrhose:< diagnostiziert. Wegen erneuten Ikterus wurde 1974 eine endoskopisch retrograde Cholangiographie durchgeführt und die Diagnose eines extrahepatischen Verschlusses gestellt. Intraoperativ fanden sich intrahepatische Gallensteine bei intrahepatischen Gallengangszysten (M. Caroli) (Abbildung 1*). Nach Cholezystektomie mit operativer Entfernung von etwa 200 Cholesterinsteinen aus der Gallenblase und dem Ductus choledochus wurde über den liegenden T-Drain eine retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure (1 g/d) begonnen. Chenodesoxycholsäure wurde als Natriumsalz in Aqua bidestillata gelöst, auf pH 7,5 eingestellt und mittels Millipore-Filter sterilisiert. Zur Infektionsprophylaxe wurde der Spüllösung Cephalosporin (2 g/d) zugesetzt. Die Spülung erfolgte intermittierend in angedeuteter Linkslage bei leichter Kopftieflage (etwa 15°). Der Infusionsdruck betrug maximal 35 cm HaO. Vor und während der Chenodesoxycholsäuretherapie wurden die Serumgallensäuren (15), das Serumbilirubin, die alkalische Phosphatase, die Transaminasen und die -Glutamyl-Transferase (-GT) regelmäßig bestimmt. Während die Zahl und Größe der Steine kontinuierlich abnahmen, trat nach 22wöchiger Spülbehandlung ein extrahepatischer Verschluß auf, der eine endoskopische Papillotomie (Prof. Dr. M. Classen, Hamburg) mit endoskopischer Extraktion von zwei Gallensteinen aus dem Ductus choledochus erforderlich machte. *
Abbildungen
1, 5, 6
und 7 siehe Tafel Seite 516
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Czygan u. a.: dhenodesoxycholsäure bei intrahepatischen Cholesrerinsteinen
Nafl Chenodesoxycholsaure lPaIilIotomie
alk. Phosphatase
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Abb. 2. Verhalten des Serumbilirubins und der alkalischen Phosphatase während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure. In Einklang mit der röntgenologischen Befundbesserung fiel auch das Serumbilirubin kontinuierlich ab, während die alkalische Phosphatase mit Werten um 400 U/I unverändert blieb (Abbildung 2). Die GPT (Alanin-Aminotransferase) schwankte zwischen 30 und 100 U/I, die y-GT stieg bis zu 200 U/l an (Abbildung 3). Na
Chenodesoxycholsaure
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Abb. 3. Verhalten der GPT und der y-GT im Serum während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure.
Während der Chenodesoxycholsäuretherapie waren im Serum Lithocholsäuresulfatester nachweisbar, toxische Konzentrationen wurden allerdings nicht beobachtet. Die Konzentration der Chenodesoxycholsäure und der Cholsäure schwankte zwischen 2 und 4,5 mg/I (Abbildung 4).
N:Chenodesoxycholsäure Chenodesoxycholsäire
A...Cholsäure a,
Papillotomie
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Abb. 4. Verhalten der Serumgallensäuren während der retrograden Spülbehandlung mit Chenodesoxycholsäure.
Nach insgesamt achtmonatiger Spülung mit Chenodesoxycholsäure wurde der T-Drain entfernt, nachdem keine intra- oder extrahepatischen Gallensteine mehr nachweisbar waren (Abbildung 5). Beobachtung 2: Eine weitere erfolgreiche Auflösung von intrahepatischen Gallensteinen konnte bei einem 46jährigen Mann durchgeführt werden. 1962 war wegen einer Cholelithiasis (Cholesteringallensteine) eine Cholezystektomie durchgeführt worden. 1973 erfolgte wegen Choledocholithiasis eine Choledochusrevision. 1976 wurden während einer erneuten Choledochusrevision erstmals intrahepatische Gallensteine diagnostiziert (Abbildung 6). Über den liegenden T-Drain wurde daraufhin eine Spülung mit Chenodes-
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Nr. 14, 8. April 1977,
Czygan u. a.: Chenodesoxycholsäure bei intraheparischen Cholesterinsteinen
oxycholsäure eingeleitet. Wegen einer Papillenstenose und Reflux von Kontrastmittel in den Ductus Wirsungianus wurde 2 Wochen nach Beginn der Spülbehandlung eine Papillotomie (Prof. Dr. Mannegold, Mannheim) durchgeführt. Nach insgesamt achtwöchiger Spülbehandlung waren keine intra- oder extrahepatischen Gallensteine mehr nachweisbar, so daß der T-Drain entfernt werden konnte. Das anfänglich dilatierte linke Gallengangsystem war wieder normal weit (Abbildung 7). Während der 8 Wochen Spülbehandlung lagen die Transaminasen, die y-GT und das Gesamtbilirubin im Normbereich, die Aktivität der alkalischen Phosphatase schwankte zwischen 220 und 290 U/I. Während der Chenodesoxycholsäuretherapie waren geringe Mengen Lithocholsäuresulfat im Serum nachweisbar, Chenodesoxycholsäure und Cholsäure lagen immer unter 2 mg/I. Beide Patienten erhalten zur Vermeidung eines Gallensteinrezidivs oral 750 mg Chenodesoxycholsäure pro Tag, sie sind beide symptomfrei und voll belastungsfähig.
Diskussion Als Ursache der Entstehung von Cholesteringallensteinen wird die Ubersättigung der Galle mit Cholesterin angenommen (1, 10, 14). Die Menge Cholesterin, die in der Galle in Lösung gehalten werden kann, ist von der Konzentration der Gallensäuren und Phospholipide abhängig, die mit dem wasserunlöslichen Cholesterin Mizellen bilden. Während der Behandlung mit Chenodesoxycholsäure steigt der Anteil der Gallensäuren und Phospholipide in der Galle an, was zu einer Zunahme der ChoIesterinlöslichkeit führt (16). Seit 1970 werden Cholesteringallensteine durch orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und Ursodesoxycholsäure (13) erfolgreich aufgelöst. Im Duc-
tus choledochus zurückgelassene Cholesterinsteine können hingegen durch retrograde Spülung mit Cholsäure über einen liegenden T-Drain aufgelöst werden (11), soweit sie von der Spülflüssigkeit erreicht werden. Bei intrahepatischen Steinen trifft das für die weiter proximal gelegenen Konkremente allerdings oft nicht zu. Deshalb können diese Steine nur über eine Veränderung der Galle, die cholesterin-untersättigt ist, aufgelöst werden. Aus zahlreichen Publikationen geht hervor, daß nur Chenodesoxycholsäure (2, 5, 9, 12, 17) und wahrscheinlich auch Ursodesoxycholsäure (13) die von der Leber gebildete Galle so verändern, daß Cholesterinsteine aufgelöst werden können, nicht jedoch die Cholsäure (17). Deshalb muß zur Auflösung von Cholesterinsteinen, die nicht durch Spülung über einen T-Drain direkt erreicht werden, nicht Cholsäure, sondern Chenodesoxycholsäure verwandt werden. Da die Chenodesoxycholsäure im Gegensatz zur Cholsäure in vitro eine höhere Detergenswirkung besitzt (4) und in vivo in hohen Konzentrationen hepatotoxisch ist (4), müssen während einer retrograden Spülbehandlung regelmäßig und in kurzen Abständen nicht nur das Gesamtbilirubin, die alkalische Phosphatase, die y-GT und die Transaminasen, sondern auch die Konzentrationen der einzelnen Gallensäuren im Serum bestimmt werden. Bei unseren Patienten stieg die Aktivität der Transaminasen während der Behandlung maximal bis zum Fünffachen und der y-GT bis zum Zehnfachen des Normalwertes an. Das Gesamtbilirubin fiel kontinuierlich ab, während die alkalische Phosphatase unverändert erhöht blieb. Das unterschiedliche Verhalten der Trans-
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aminasen bei den beiden Patienten kann dadurch erklärt werden, daß bei einem Patienten schon eine Leberzirrhose vorlag. Die vorherrschende Serumgallensäure war Chenodesoxycholsäure, ihre Konzentration lag nicht im toxischen Bereich (7). Die Lithocholsäure, eine sekundäre Gallensäure, die durch bakterielle Dehydroxylierung im Darm aus Chenodesoxycholsäure entsteht und eine hepatotoxische Eigenschaft besitzt (4), war ebenfalls im Serum beider Patienten nachweisbar; allerdings lag sie ausschließlich als Sulfat vor, dessen Hepatotoxizität nur gering ist (4). Es ist bekannt, daß sich nach Absetzen der Chenodesoxycholsäuretherapie erneut Cholesterinsteine bilden können (9, 18). Um diese Neubildung zu vermeiden, muß eine orale Dauertherapie mit Chenodesoxycholsäure durchgeführt werden. Die erfolgreiche Verkleinerung oder Auflösung intrahepatischer Cholesterinsteine durch retrograde Spülung mit Chenodesoxycholsäure verbessert die Prognose der intrahepatischen Cholelithiasis. Die Patienten, die früher an Komplikationen wie sekundärer Leberzirrhose mit portaler Hypertension, Leberabszessen oder Septikämien starben (6), haben nach Auflösung der Steine erstmals die Chance einer erhöhten Lebenserwartung. Literatur Admirand, W., D. H. Small: The physiochemical basis of cholesterol gallstone formation in man. J. clin. Invest. 47 (1968), 1043. Bell, G. D., B. Whitney, R. H. Dowling: Gallstone dissolution in man using chenodeoxycholic acid. Lancet 1972/lI, 1213. Chung-Cien, W., L. Hsin-Chao: Intrahepatic stones. A clinical study. Ann. Surg. 175 (1972), 166. Czygan, P., A. Stiehl: Untersuchungen zur Toxizität sulfatierter und nicht sulfatierter Gallensäuren. Z. Gastroent, 13 (1975), 468.
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L.
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Privatdozent Dr. P. Czygan, Privatdozent Dr. A. Stiehl, Dr. W. Fröhling, Prof. Dr. B. Kommerell Medizinische Universitätsklinik 6900 Heidelberg 1, Bergheimer Str. 58 Prof. Dr. A. Encke Chirurgische Universitätsklinik 6900 Heidelberg 1, Im Neuenheimer Feld 110
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i6 Zur Arbeit Czygaii
u. a. (518-520)
Abb.
1. Beobachtung 1: Cholangiogramm iiber einen T-Drain mir Nachweis von inrrahcparischcn Gallengangszvstcn und itttrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkrenienren.
Abb. 5. Beobachtung 1: Cholangiogramm tiber einen T-Drain mit Nachweis von inrrahepacischen Gallcngangszysren. Die intrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkremente sind nicht mehr nachweisbar.
Abb. 6. Beobachtung 2: Cholangiogramm iibcr einen T-Drain mit Nachweis von intrahepatisch gelegenen, nicht-scharrengebenden Konkremenrcn. Dilatation des
Abb. 7. Beobachtung 2: Cholangiogramm über einen T-Drain. Die intrahepatisch gelegenen, nicht-schattengebenden Konkremente sind nicht mehr nachweisbar. Das Lumen des linken Gallengangsystems liegt wieder im Normbereich.
linken Gallengangsystems.
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Therapie intrahepatischer Cholesteriiisteine durch Chenodesoxycholsaure
