Übersicht
Hörstörungen bei Glaukom Hearing Disorders with Glaucoma
Autoren
S. Kremmer 1, 2, G. Anastassiou 1, 2, J. M. Selbach 1, 2
Institute
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Schlüsselwörter " Hörstörungen l " Glaukom l " Pseudoexfoliationssyndrom l " Durchblutungsstörungen l " immunologische Störungen l " mitochondriale Störungen l Key words " hearing disorders l " glaucoma l " pseudoexfoliation syndrome l " circulatory disorders l " immunological disorders l " mitochondrial disorders l
eingereicht 9. 12. 2013 akzeptiert 18. 12. 2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360299 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 144–150 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse PD Stephan Kremmer, PhD MD Evangelisches Krankenhaus Augenklinik Munckelstraße 27 45879 Gelsenkirchen Tel.: ++49/(0)2 09/3 72 61 Fax: ++49/(0)2 09/37 85 55 [email protected]
Augenklinik, Evangelisches Krankenhaus, Gelsenkirchen Zentrum für Augenheilkunde, Universität Duisburg-Essen, Essen
Zusammenfassung
Abstract
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Eine der häufigsten Beeinträchtigungen des Wahrnehmungsvermögens von älteren Menschen sind Hörminderungen. Glaukom ist eine der häufigsten Ursachen für Blindheit auf der Welt. Sowohl Hör- als auch Sehminderungen nehmen typischerweise mit höherem Alter zu. Es gibt wissenschaftliche Arbeiten, die zeigen, dass Hörund Sehminderungen häufiger zusammen auftreten, als es anhand der Prävalenzen der einzelnen Störungen wahrscheinlich wäre. Aufgrund des demografischen Wandels mit einer zunehmend älter werdenden Bevölkerung wird daher wahrscheinlich auch die Häufigkeit von kombinierten Hör- und Sehstörungen weiter zunehmen, die eine besondere Herausforderung nicht nur für Ärzte und Pflegepersonal, sondern auch eine hohe Belastung für das private Umfeld der Patienten darstellen. Insofern ist es von besonderer Bedeutung, Hör- und Sehstörungen (duale sensorische Störungen, DSS) möglichst frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Therapie von Hörstörungen und des Glaukoms sowie möglicherweise zugrunde liegender Allgemeinerkrankungen wie z. B. Durchblutungsstörungen ist dabei genauso wichtig wie sinnvolle Rehabilitationsmaßnahmen und die Versorgung mit Hörgeräten und Sehhilfen. In den letzten Jahren hat sich das Wissen über molekularbiologische Grundlagen von Hörstörungen und Glaukom zwar ständig weiterentwickelt, bewegt sich derzeit aber meist noch im Bereich von Labor- und Tierversuchen. So bleibt es derzeit noch abzuwarten, ob und in wie weit in Zukunft eventuell auch die zugrunde liegenden genetischen, immunologischen und insbesondere mitochondrialen Störungen einer Therapie in vivo zugänglich werden.
One of the most common sensory impairments of elderly people is hearing loss. Glaucoma is one of the leading causes of blindness worldwide. Hearing and vision loss typically increase with older age. There is scientific evidence that the coincidence of hearing and vision loss is more frequent than expected by the prevalence of individual disorders. With regards to demographic changes and an aging population, in future, it is probable that the incidence of combined hearing and vision impairments will increase, representing a particular challenge not only for doctors and nurses but also a high burden for the private environment of the patients. Therefore, it is of particular importance to diagnose and to treat hearing and vision loss (dual sensory loss) as early as possible. The treatment of hearing disorders and glaucoma as well as possibly underlying systemic diseases such as circulatory disturbances is as important as responsible rehabilitation measures and the supply of hearing and low vision aids. During the last years, knowledge about the molecular biological background of hearing loss and glaucoma has continuously increased but it is currently still at the level of laboratory and animal experiments. Therefore, it remains to be seen whether and to what extent a real therapy for the underlying genetic, immunological and in particular mitochondrial disorders may be accessible in the future.
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Einleitung !
Die Häufigkeit von Hör- und Sehstörungen nimmt mit steigendem Alter zu. Übersichtsarbeiten [1–3] geben anhand der von Patienten selbst berichteten Hör- und Sehstörungen an, dass 9–18 % der älteren Erwachsenen an Sehstörungen leiden und 24–35% an Hörstörungen. Berry et al. [4] berichten, dass 21 % der älteren Bevölkerung der USA im Alter von 70 Jahren an Hör- und Sehstörungen leidet. Auch andere Autoren berichten über eine gesteigerte Koinzidenz von Hör- und Sehstörungen [5–7], häufig aber eher im Zusammenhang mit altersbedingter Makuladegeneration AMD und Katarakt [5, 8]. Interessanterweise beobachteten Fischer et al. [9] nicht nur ein gehäuftes Auftreten von Hör- und Sehstörungen, sondern dass kombinierte DSS (duale sensorische Störungen) häufiger waren, als es die Prävalenz der einzelnen Störungen erwarten ließ. Dies konnte in einer Studie des Smith-Kettlewell Institute (SKI) an 446 älteren Menschen mit einem Durchschnittsalter von 79,9 Jahren bestätigt werden [8]. DSS wurde bei 3,1 % der Teilnehmer festgestellt und lag damit etwa um das 4,5‑Fache höher, als wenn Hörstörungen (12,8 %) und Sehstörungen (5,4 %) voneinander unabhängig wären (mathematisch nur 0,69 %). Obwohl Rampoldi bereits 1889 eine positive Assoziation von Glaukom und Innenohrerkrankungen beschrieben hat [10], gibt es hinsichtlich einer positiven Assoziation bis heute widersprüchliche Ergebnisse [8, 11–16]. Dies mag einerseits daran liegen, dass bei einigen Arbeiten teilweise statt Untersuchungen nur Patientenbefragungen (z. B. am Telefon) durchgeführt wurden. Dies scheint einerseits problematisch, weil, wie in einer Studie von Douglas et al. beschrieben [17], mehr als 10% der Menschen mit Sehminderung nicht angeben konnten, an welcher Augenerkrankung sie litten, wenn sie danach gefragt wurden. Weiterhin nehmen die Patienten ihre Gebrechen individuell unterschiedlich wahr, und Hör- und Sehstörungen wirken sich auch unterschiedlich auf das Alltagsleben der Patienten aus: Während Hörminderungen für die Patienten wohl eher eine Störung der Kommunikationsfähigkeit und einen Verlust von sozialen Kontakten zur Folge haben, führen Sehstörungen insbesondere durch den Verlust an Lesefähigkeit, die Aufgabe des Autofahrens und zunehmende Orientierungsschwierigkeiten insbesondere in unbekannter Umgebung zu einem Verlust an Selbstständigkeit im Alltag [18]. Hayreh et al. [11] fanden bei 583 Patienten mit Glaukom, okulären Durchblutungsstörungen und Gefäßverschlüssen bei einer Befragung zwar einen Zusammenhang zwischen Hörstörungen und zunehmendem Alter, aber nicht zu den ophthalmologischen Erkrankungen und Glaukom. Bei der zuvor erwähnten Studie des SKI [8] wurde keine gehäufte Assoziation zwischen Hörstörungen und Glaukom gefunden. Shapiro et al. untersuchten 67 junge Patienten (15–60 Jahre), konnten aber auch keinen Anhalt für eine positive Assoziation der Störung beider Sinne feststellen [12]. Aber es bestehen durchaus Verbindungen, die eine Assoziation von Hör- und Sehstörungen nahe legen: So gibt es in der Embryonalentwicklung Gemeinsamkeiten zwischen dem Vorderabschnitt des Auges sowie der Tektorial- und Basilarmembran des Innenohrs, die ebenfalls neuroektodermaler Herkunft sind und deren Struktur gleichermaßen Typ-V-Kollagenfasern beinhaltet. Nach Ritch und Schlötzer-Schrehardt ist der Zusammenhang von Hörstörungen und Glaukom besonders interessant, weil die Zellen, die im Ohr Endolymphe produzieren und drainieren, struk-
turell vergleichbar sind mit denen des vorderen Augenabschnitts, die Kammerwasser produzieren und drainieren. Ähnliche Parallelen findet man auch im Gehirn, wo der Plexus choroideus und die Villi arachnoidales strukturell vergleichbar sind mit dem Ziliarepithel und dem Trabekelmaschenwerk [19]. So gibt es in letzter Zeit auch zunehmend Anhalt für eine gehäufte Assoziation von Hörminderungen und Glaukom [13–16, 20, 21]. So konnten Rance et al. bei Glaukompatienten zeigen, dass im Vergleich zu einer altersgematchten Kontrollgruppe zwar normale Audiogramme, aber pathologische akustisch evozierte Hirnstammpotenziale vorlagen [20]. OʼHare et al. fanden bei Glaukompatienten mit normalen Audiogrammen zentrale Hörstörungen mit einer herabgesetzten auditiven Diskriminationsfähigkeit bei niedrigen Frequenzen und einer verminderten Sprachwahrnehmung [21]. Erb und Flammer fanden bei der Auswertung eines großen Patientenkollektivs von 13 506 Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom und 6201 gesunden Kontrollen eine statistisch signifikante Häufung von Hörstörungen bei Glaukompatienten [16]. Ein weiterer Grund für die unterschiedlichen Ergebnisse ist vermutlich auch, dass es außer dem primären Offenwinkelglaukom viele interessante Untergruppen gibt, wie z. B. PEX-Glaukome und Normaldruckglaukome, bei denen die Assoziation zu Hörstörungen häufiger ist.
Pseudoexfoliationssyndrom !
Das Pseudoexfoliationssyndrom (PEX-Syndrom) wurde 1917 von John Lindberg beschrieben [22], und bereits 1924 wurde berichtet, dass sich das PEX-Glaukom als eine Folge des PEX-Syndroms entwickeln kann [23]. Heute stellt es mit ca. 60–70 Millionen von PEX betroffenen Menschen die häufigste Form des sekundären Offenwinkelglaukoms dar [19]. PEX ist durch die Synthese und progressive Anhäufung von gräulich-weißem fibrillärem Material (Exfoliationsmaterial, siehe " Abb. 1) charakterisiert [24, 25], das sich an fast allen Strukturen l des vorderen Augenabschnitts ablagert wie z. B. Vorderkapsel, Iris, Kammerwinkel, Zonulafasern, Ziliarkörper, vordere Glaskörpergrenzmembran, Bindehaut und sogar in der Orbita [26]. Meist ist es ein Zufallsbefund, der häufig einseitig auftritt. Außer am
Abb. 1 Spaltlampenbefund mit Pseudoexfoliationsmaterial auf der Linsenvorderkapsel.
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Auge werden PEX-Ablagerungen aber auch in anderen Organen gefunden, wie z. B. Haut, Herz, Leber, Lunge und Arterien [24, 25]. Durch eine Stoffwechselstörung der extrazellulären Matrix in den betroffenen Geweben können verschiedene systemische Erkrankungen hervorgerufen werden wie z. B. eine gesteigerte Rigidität und mangelnde Elastizität von Blutgefäßen [27], erhöhter Blutdruck, Aortenaneurysma, koronare Herzkrankheit, Morbus Alzheimer, aber auch retinale Gefäßerkrankungen und altersbedingte Makuladegeneration [19, 28]. Das Corti-Organ des Innenohrs enthält Haarzellen, die auf der Basilarmembran sitzen und von der Tektorialmembran bedeckt sind. Eine Reihe von inneren Haarzellen ist spiralförmig im zentralen Bereich der Cochlea angeordnet, während 3–4 Reihen von Haarzellen etwas weiter außen verlaufen. Die Tektorial- und Basilarmembran sind zentral verbunden. Schallwellen versetzen die Basilarmembran in Schwingungen, sodass Scherkräfte an den Haarzellen entstehen und mechanische in bioelektrische Signale umgewandelt werden. Wenn diese Vorgänge gestört werden, entstehen Hörstörungen im Bereich des Innenohrs. Bei PEX-Syndrom kann das PAS-positive, amorph-fibrilläre PEX-Material, das manche Eigenschaften mit Amyloid teilt, durch Ablagerungen insbesondere an der Tektorial- und Basilarmembran des Innenohrs zu einer Abnahme von deren elastischen Eigenschaften führen. Als Folge kann es sowohl zu leichten elektrischen Erregungen bei feinen Vibrationen durch Schallwellenanaloga sowie zu einer Hemmung bei der Umwandlung von mechanischer in bioelektrische Energie kommen [29]. Cahill et al. fanden bei einem großen Anteil von Patienten mit okulärem PEX Hörstörungen im Vergleich zu Augengesunden [30]. Allerdings konnten sie sowohl zwischen der okulär von PEX betroffenen oder nicht betroffenen Seite als auch zwischen Patienten mit oder ohne Glaukom nicht differenzieren. Auch Samarai et al. und Papadopoulos et al. fanden eine höhere Prävalenz an Hörstörungen bei Patienten mit PEX, aber ebenfalls keinen Unterschied zwischen PEX-Patienten mit und ohne Glaukom, wobei Samarai et al. etwas jüngere Patienten (52–70 Jahre) untersuchten, um den Effekt der Presbyakusis möglichst gering zu halten [31]. Papadopoulos et al. fanden, dass die Hörstörungen bei PEX bevorzugt bei höheren Frequenzen auftreten [32]. Interessanterweise konnten Paliobei und Mitarbeiter nicht nur eine Häufung von Hörstörungen bei PEX-Glaukom, sondern auch bei primärem Offenwinkelglaukom im Vergleich zu alters" Abb. 2 zeigt Beispielaudiogematchten Gesunden zeigen [15]. l gramme für Normakusis, Presbyakusis und Hörstörungen bei PEX-Glaukom. PEX-spezifische therapeutische Möglichkeiten, wie z. B. die frühzeitige Hemmung der Bildung von PEX-Material und die Vermeidung von Ablagerungen im Gewebe haben sich daraus aber bis heute leider noch nicht ergeben. Allerdings sollte man bei Kataraktoperationen aufgrund der häufig engen Pupille, des lockeren Zonulaapparats und möglicher Augendruckanstiege bei PEX besonders vorsichtig sein [33].
Behçet [38]. Hisashi et al. zeigten als Erste eine Assoziation von progressiver Innenohrschwerhörigkeit und AntiphospholipidAntikörpern bei Patienten mit Lupus erythematodes. Sie folgerten, dass diese Antikörper eine Thrombose im Bereich des Labyrinths verursachen, die zu einer progressiven Innenohrschwerhörigkeit führen [39]. Phospholipide sind Bestandteile aller Zellmembranen und werden in viele Untergruppen unterteilt wie z. B. Phosphatidylserine. Unter pathologischen Bedingungen kommt es zu einer Verschiebung der Phosphatidylserine von der Innenseite an die Außenseite der Zellmembran [40]. Diese Verschiebung ist der Beginn des Apoptosemechanismus und führt zum Zelluntergang sowie zu Ischämie bei Endothelzellen [41]. Dadurch erhält eine Reihe an Phospholipid bindenden Proteinen erstmals Kontakt mit dem Immunsystem, was zu einer Bildung von Antikörpern führt. Antiphospholipid-Antikörper wurden bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen gefunden und es wurde eine Assoziation zu Thrombosen, Thrombozytopenie, habituellen Aborten und Hörstörungen beobachtet, die unter dem Begriff Antiphospholipid-Syndrom zusammengefasst wurden [40]. Kremmer et al. fanden, dass Antiphosphatidylserin-Antikörper als Untergruppe der Antiphospholipid-Antikörper bei Patienten mit Normaldruckglaukom und progressiver Innenohrschwerhörigkeit [14] sowie Anti-β2-Glykoprotein-Antikörper bei Patienten mit Hörsturz erhöht waren [42]. Auch in der Canadian Glaucoma Study [43] konnten erhöhte Anticardiolipin-Antikörper-Titer als weitere Untergruppe der Antiphospholipid-Antikörper bei Glaukompatienten nachgewiesen werden, bei denen im weiteren Erkrankungsverlauf eine Progression auftrat, sodass diese Anticardiolipin-Antikörper sogar als eigenständiger Risikofaktor für eine Verschlechterung des Gesichtsfelds bei Glaukom angesehen wurden. Bereits vor über 15 Jahren berichteten Wax et al. über die Bedeutung von kleinen Heat-Shock-Proteinen, die sowohl bei Normaldruckglaukom [44] als auch bei Innenohrstörungen [45] eine Rolle spielen. Tezel konnte an isolierter menschlicher Retina zeigen, dass Antikörper gegen Heat-Shock-Proteine wie z. B. Anti-HSP27Antikörper zu Apoptose der Neurone und der retinalen Blutgefäße führen [46]. Heute sind die technischen Möglichkeiten weiter fortgeschritten und es werden nicht mehr nur einzelne Antikörperreaktionen bestimmt, da komplexe natürliche Antikörperreaktionen auch bei Gesunden vorkommen, sondern mit Western-Blot- und digitalen Bildanalysetechniken kombiniert mit Multivarianzstatistiken ganze Antikörperprofile [47]. Dabei fanden Grus et al. charakteristische Muster von Immunprofilen bei Glaukom, wobei einige Antikörper hoch- und andere überraschenderweise herunterreguliert waren. Zukünftige Arbeiten müssen zeigen, ob hieraus eine Therapie oder, wie von Schwartz et al. [48] vorgeschlagen, eine Impfung entwickelt werden kann, welche die natürliche protektive Autoimmunität bei Glaukom und anderen neurodegenerativen Erkrankungen positiv beeinflusst. Therapeutisch werden bei Antiphospholipidstörungen niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS 100 mg/d), aber gelegentlich auch eine (zusätzliche) Markumartherapie empfohlen, wobei leider noch die Ergebnisse von kontrollierten Langzeitstudien fehlen.
Normaldruckglaukom
Durchblutungsstörungen
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Interessanterweise fanden Susanna et al. bei Glaukompatienten ohne Papillenrandblutungen keine gesteigerte Prävalenz von Hörstörungen, wohingegen bei Glaukompatienten mit Papillenrandblutungen als Zeichen für eine Ischämie zu 100 % Hörstörungen bestanden [49].
Immunologische Störungen Hörstörungen können zusammen mit verschiedenen Immunerkrankungen auftreten [34] wie z. B. Cogan-Syndrom [35], Rheumatoider Arthritis [36], Sjögren-Syndrom [37] und Morbus
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" Abb. 3 a zeigt eine Glaukompapille mit Papillenrandblutung als l " Abb. 3 b den dazugehörigen glaukoZeichen für Ischämie und l matösen Gesichtsfeldausfall. Dies weist auf die Bedeutung von Durchblutungsstörungen hin, die insbesondere bei Patienten mit Normaldruckglaukom eine besondere Bedeutung haben und von niedrigem bis zu erhöhtem Blutdruck, überstarken nächtlichen Blutdruckabfällen bis hin zu Gefäßspasmen reichen können [50]. Nach neuen Erkenntnissen können Durchblutungsstörungen, die zu Perfusionsstörungen im Bereich des Innenohrs führen, in Verbindung mit einem endolymphatischen Hydrops Morbus Menière verursachen [51]. Im Zusammenhang mit chronischen Durchblutungsstörungen sind sogenannte Reperfusionsschäden von besonderem Interesse, die zu chronischen oxidativen Stresssituationen führen [52]. Im klinischen Alltag scheint ein 2-stufiges Vorgehen sinnvoll: viele Patienten trinken zu wenig – insbesondere bei NDG –, was zumindest teilweise auch durch ein hochreguliertes Endothelin 1 mit vermindertem Durstgefühl bedingt ist. Eine Aufklärung scheint daher sehr hilfreich, dass der Patient täglich mindestens 2 l Flüssigkeit aufnehmen und bei niedrigem Blutdruck auch ausreichend Salz zu sich nehmen sollte. Da Apoptose mit Inaktivität, also z. B. im Fernsehsessel beginnt, sollte man auch zu viel Bewe-
gung an frischer Luft raten. Eigene, bisher nicht publizierte Untersuchungen bei über 30 Patienten mit Normaldruckglaukom zeigen bei konsequenter Einhaltung dieser relativ einfachen Maßnahmen eine erstaunliche Verbesserung der retinalen Blood-Flow-Werte bei Messungen mit dem Heidelberg Retina Flowmeter. Wenn die Trias aus suffizienter Flüssigkeits- und Salzaufnahme in Verbindung mit körperlicher Aktivität nicht ausreicht, empfehlen Flammer et al. bei Vasospasmen die zusätzliche Gabe von Magnesium oder – falls nicht ausreichend – von niedrig dosierten Ca-Kanalblockern, Carboanhydrasehemmern oder ggf. sogar von niedrig dosierten Mineralkortikoiden unter internistischer Blutdruckkontrolle [52].
Oxidativer Stress und mitochondriale Störungen Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle für das Leben und Sterben der Zellen. So führt eine mitochondriale Dysfunktion zu einer vermehrten Bildung von sogenannten „reactive oxygen species“ (ROS). Normalerweise existieren ROS und freie Radikale in einem physiologisch ausgeglichenen Verhältnis zu Antioxidanzien. Wenn diese Homöostase gestört ist und die ROS die zelluläre antioxidative Abwehr überwiegen, entsteht oxidativer
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Abb. 2 Beispielaudiogramme für Normakusis (a), Presbyakusis (b) und Hörstörungen bei PEX-Glaukom (c).
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Abb. 3 Glaukompapille mit Papillenrandblutung als Zeichen für Ischämie (a) und typischen glaukomatösen Gesichtsfeldausfall (b).
Stress [53], der die Zellen schädigt. Oxidativer Stress ist ein gemeinsamer pathologischer Stoffwechselweg bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson [54], aber auch bei Hörstörungen [55]. Interessanterweise wurden mitochondriale Störungen kürzlich auch bei der Degeneration der Haarzellen im Corti-Organ als Ursache für die Entstehung von Innenohrhörstörungen beschrieben [56]. Chen et al. konnten zeigen, dass das mitochondrienspezifische Peroxiredoxin 3 (Prx3) nach Lärmtrauma, toxischer Schädigung mit Aminoglykosiden und Alterung vorübergehend in der Cochlea von Mäusen ansteigt. Wenn der Spiegel von Prx3 wieder abfällt, beginnt der Verlust an Haarzellen. Wenn man den Prx3-Spiegel aber mit Radikalfängern wie 2,3-Dihydroxbenzoat oder p-Phenylendiamin hoch hält, kann der durch Kanamycin bzw. Gentamycin verursachte Tod der Haarzellen verhindert werden. Umgekehrt kann die Verminderung von Prx3 mit Prx3 siRNA das Ausmaß der Schädigung durch ein Lärmtrauma verstärken. Eine Verminderung von Prx3 führt zu einem intrazellularen Anstieg an H2O2 und sensitiviert die Zellen für Apoptose [57], wobei die Prx3-Spiegel mit dem Überleben der Zellen korrelieren [56]. Aber auch bei Glaukom gewinnen mitochondriale Dysfunktionen zunehmend an Bedeutung. Retinale Ganglienzellen (RGZ) und ihre unmyelinisierten Axone haben intraokular einen hohen Energiebedarf, wofür ihnen eine große Menge an Mitochondrien
zur Verfügung steht. Dies ändert sich im Bereich der Lamina cribrosa. Wo die Myelinscheiden beginnen, nimmt die Zahl der Mitochondrien deutlich ab. Die Biogenese der Mitochondrien findet im Soma der retinalen Ganglienzellen in der Retina statt und bedarf einer koordinierten Interaktion von nukleärem und mitochondrialem Genom. Anschließend werden die Mitochondrien mit dem axoplasmatischen Fluss dahin transportiert, wo sie am meisten gebraucht werden, zu den unmyelinisierten Axonen und im myelinisierten retrobulbären Anteil des Sehnervs zu den Ranvier-Schnürringen und den synaptischen Spalten. Auch die Gefäßversorgung ändert sich deutlich zwischen den prälaminaren, retinalen zu den postlaminären Bereichen [58]. Osborne hat ein interessantes Modell zur Entstehung des Glaukomschadens vorgestellt [59]: zu Beginn des Glaukoms führt eine Verminderung der Durchblutung im Bereich des Sehnervenkopfs zu chronisch rezidivierenden oder anhaltenden Ischämien, was gut zu den Ergebnissen von Flammer passen würde [52]. Dadurch wird die mitochondriale Leistungsfähigkeit beeinträchtigt, was zu einer verminderten Funktion der RGZ führt. In diesem Zustand sind Ganglienzellen sehr empfindlich für zusätzlich auftretende Noxen, wie z. B. Glutamat, die vermehrte Bildung von Stickstoffmonoxid durch Astrozyten und Mikrogliazellen, die Freisetzung von TNF-α durch Gliazellen oder die Wirkung von (insbesondere kurzwelligem) Licht und erhöhtem Augendruck [60].
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Fazit !
Als eine Folge der zunehmenden Alterung der westlichen Bevölkerung wird erwartet, dass Störungen des Hör- und Sehvermögens durch altersassoziierte Degenerationen der Sinne (z. B. Presbyakusis, AMD und Glaukom) in den nächsten Jahren rasch ansteigen werden [68]. So wie das Hören abnimmt, steigt die Abhängigkeit vom Sehvermögen wie z. B. das Verstehen von Sprache durch Ablesen von den Lippen der Gesprächspartner oder das Einstellen der kleinen Knöpfe der Hörgeräte. Deshalb überrascht es nicht, dass DSS stärkere psychosoziale Auswirkungen haben in Form von Depressionen, Herabsetzung von kognitiven Funktionen, Alltagsaktivität und Lebensqualität als eine Störung des Sehens oder Hörens allein [8]. Es gibt sogar prospektive Daten, die eindrucksvoll darauf hinweisen, dass kombinierte Hör- und Sehstörungen mit einem größeren Mortalitätsrisiko bei älteren Erwachsenen einhergehen. Bei den zugrunde liegenden Studien wurden relevante Allgemeinerkrankungen (Hypertonie, Schlaganfall, etc.) mit auf-
wendigen Verfahren statistisch berücksichtigt, und es lag auch kein höheres Unfall- und Verletzungsrisiko vor [69]. Eine möglichst frühzeitige Behandlung von Hör- und Sehstörungen sowie sinnvolle Rehabilitationsmaßnahmen können deshalb nicht nur das Alltagsleben der Patienten erleichtern, sondern scheinen auch zu helfen, ihre Überlebensrate zu verbessern [69].
Danksagung !
Wir danken Herrn Prof. Dr. Philipp Dost, Klinik für HNO-Heilkunde, Marienhospital, Virchowstraße 122, Gelsenkirchen, für die gute und kollegiale Zusammenarbeit.
Interessenkonflikt !
Nein.
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Eine dieser Situation nicht mehr gewachsene mitochondriale Zellmembran kann bei Erregung der NMDA-Rezeptoren einen überstarken Einfluss von Calcium in die Mitochondrien nicht aufhalten, wo durch eine überstarke Erregung (Exzitotoxizität) die Mechanismen der Apoptose in Gang gesetzt werden, die letztendlich zu einem Untergang der retinalen Ganglienzellen führen. Ein erhöhter Augendruck wird auch als Ursache für die Spaltung der autoinhibitorischen Domäne der Proteinphosphatase Calcineurin (CaN) angesehen. Es wurde berichtet, dass diese aktivierte Form von CaN durch eine Dephosphorylisierung von Bad, einem proapoptotischen Mitglied der Bcl-2-Familie, zu einem CaN vermittelten, mitochondrialen Stoffwechselweg zu Apoptose führt [61]. Außer den NMDA-Rezeptoren gibt es mitochondriale Megaporen, die ebenfalls zu einer gesteigerten Permeabilität der Mitochondrienmembran beitragen. Antiapoptotische Proteine wie Bcl-2 und Bcl-X können aber an diese Megaporen binden und ihr Schließen erleichtern [54]. Im Bereich der Innenohrhörstörungen, bei denen durch vergleichbare Mechanismen die Haarzellen untergehen, ergaben therapeutische Versuche mit der Gabe von exogenen Antioxidanzien aber leider widersprüchliche Ergebnisse [62–65]. Bei einem Glaukommodell mit Hasen fanden Neroev und Mitarbeiter [66], dass die Entwicklung eines Glaukoms verzögert werden konnte durch die einmal tägliche Gabe von 5 µmol/l SkQ1, einem Plastoquinonderivat, das eine antioxidative Wirkung bei Mitochondrien haben soll. Auch eine höhere Konzentration an Optic Atrophy 1 (OPA 1) mRNA und eine verstärkte Freisetzung von OPA-1-Protein aus den Mitochondrien soll RGZ vom Untergang bei Glaukom schützen [67]. Im Moment liegt ein Problem in der Anwendung dieser neuen Substanzen wohl darin begründet, dass bei einem gesunden System ein oxidatives Gleichgewicht vorliegt, das nicht durch die Gabe von exogenen Antioxidanzien verbessert werden kann. Wenn aber bereits eine Schädigung eingetreten ist, kann es schon zu spät sein. Alle diese therapeutischen Ansätze sind derzeit noch in einem experimentellen Stadium, machen aber Hoffnung, dass sich unsere therapeutischen Möglichkeiten in Zukunft erweitern.
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Übersicht
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Hörstörungen bei Glaukom Hearing Disorders with Glaucoma
Autoren
S. Kremmer 1, 2, G. Anastassiou 1, 2, J. M. Selbach 1, 2
Institute
1 2
Schlüsselwörter " Hörstörungen l " Glaukom l " Pseudoexfoliationssyndrom l " Durchblutungsstörungen l " immunologische Störungen l " mitochondriale Störungen l Key words " hearing disorders l " glaucoma l " pseudoexfoliation syndrome l " circulatory disorders l " immunological disorders l " mitochondrial disorders l
eingereicht 9. 12. 2013 akzeptiert 18. 12. 2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360299 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 144–150 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse PD Stephan Kremmer, PhD MD Evangelisches Krankenhaus Augenklinik Munckelstraße 27 45879 Gelsenkirchen Tel.: ++49/(0)2 09/3 72 61 Fax: ++49/(0)2 09/37 85 55 [email protected]
Augenklinik, Evangelisches Krankenhaus, Gelsenkirchen Zentrum für Augenheilkunde, Universität Duisburg-Essen, Essen
Zusammenfassung
Abstract
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!
Eine der häufigsten Beeinträchtigungen des Wahrnehmungsvermögens von älteren Menschen sind Hörminderungen. Glaukom ist eine der häufigsten Ursachen für Blindheit auf der Welt. Sowohl Hör- als auch Sehminderungen nehmen typischerweise mit höherem Alter zu. Es gibt wissenschaftliche Arbeiten, die zeigen, dass Hörund Sehminderungen häufiger zusammen auftreten, als es anhand der Prävalenzen der einzelnen Störungen wahrscheinlich wäre. Aufgrund des demografischen Wandels mit einer zunehmend älter werdenden Bevölkerung wird daher wahrscheinlich auch die Häufigkeit von kombinierten Hör- und Sehstörungen weiter zunehmen, die eine besondere Herausforderung nicht nur für Ärzte und Pflegepersonal, sondern auch eine hohe Belastung für das private Umfeld der Patienten darstellen. Insofern ist es von besonderer Bedeutung, Hör- und Sehstörungen (duale sensorische Störungen, DSS) möglichst frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Therapie von Hörstörungen und des Glaukoms sowie möglicherweise zugrunde liegender Allgemeinerkrankungen wie z. B. Durchblutungsstörungen ist dabei genauso wichtig wie sinnvolle Rehabilitationsmaßnahmen und die Versorgung mit Hörgeräten und Sehhilfen. In den letzten Jahren hat sich das Wissen über molekularbiologische Grundlagen von Hörstörungen und Glaukom zwar ständig weiterentwickelt, bewegt sich derzeit aber meist noch im Bereich von Labor- und Tierversuchen. So bleibt es derzeit noch abzuwarten, ob und in wie weit in Zukunft eventuell auch die zugrunde liegenden genetischen, immunologischen und insbesondere mitochondrialen Störungen einer Therapie in vivo zugänglich werden.
One of the most common sensory impairments of elderly people is hearing loss. Glaucoma is one of the leading causes of blindness worldwide. Hearing and vision loss typically increase with older age. There is scientific evidence that the coincidence of hearing and vision loss is more frequent than expected by the prevalence of individual disorders. With regards to demographic changes and an aging population, in future, it is probable that the incidence of combined hearing and vision impairments will increase, representing a particular challenge not only for doctors and nurses but also a high burden for the private environment of the patients. Therefore, it is of particular importance to diagnose and to treat hearing and vision loss (dual sensory loss) as early as possible. The treatment of hearing disorders and glaucoma as well as possibly underlying systemic diseases such as circulatory disturbances is as important as responsible rehabilitation measures and the supply of hearing and low vision aids. During the last years, knowledge about the molecular biological background of hearing loss and glaucoma has continuously increased but it is currently still at the level of laboratory and animal experiments. Therefore, it remains to be seen whether and to what extent a real therapy for the underlying genetic, immunological and in particular mitochondrial disorders may be accessible in the future.
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Einleitung !
Die Häufigkeit von Hör- und Sehstörungen nimmt mit steigendem Alter zu. Übersichtsarbeiten [1–3] geben anhand der von Patienten selbst berichteten Hör- und Sehstörungen an, dass 9–18 % der älteren Erwachsenen an Sehstörungen leiden und 24–35% an Hörstörungen. Berry et al. [4] berichten, dass 21 % der älteren Bevölkerung der USA im Alter von 70 Jahren an Hör- und Sehstörungen leidet. Auch andere Autoren berichten über eine gesteigerte Koinzidenz von Hör- und Sehstörungen [5–7], häufig aber eher im Zusammenhang mit altersbedingter Makuladegeneration AMD und Katarakt [5, 8]. Interessanterweise beobachteten Fischer et al. [9] nicht nur ein gehäuftes Auftreten von Hör- und Sehstörungen, sondern dass kombinierte DSS (duale sensorische Störungen) häufiger waren, als es die Prävalenz der einzelnen Störungen erwarten ließ. Dies konnte in einer Studie des Smith-Kettlewell Institute (SKI) an 446 älteren Menschen mit einem Durchschnittsalter von 79,9 Jahren bestätigt werden [8]. DSS wurde bei 3,1 % der Teilnehmer festgestellt und lag damit etwa um das 4,5‑Fache höher, als wenn Hörstörungen (12,8 %) und Sehstörungen (5,4 %) voneinander unabhängig wären (mathematisch nur 0,69 %). Obwohl Rampoldi bereits 1889 eine positive Assoziation von Glaukom und Innenohrerkrankungen beschrieben hat [10], gibt es hinsichtlich einer positiven Assoziation bis heute widersprüchliche Ergebnisse [8, 11–16]. Dies mag einerseits daran liegen, dass bei einigen Arbeiten teilweise statt Untersuchungen nur Patientenbefragungen (z. B. am Telefon) durchgeführt wurden. Dies scheint einerseits problematisch, weil, wie in einer Studie von Douglas et al. beschrieben [17], mehr als 10% der Menschen mit Sehminderung nicht angeben konnten, an welcher Augenerkrankung sie litten, wenn sie danach gefragt wurden. Weiterhin nehmen die Patienten ihre Gebrechen individuell unterschiedlich wahr, und Hör- und Sehstörungen wirken sich auch unterschiedlich auf das Alltagsleben der Patienten aus: Während Hörminderungen für die Patienten wohl eher eine Störung der Kommunikationsfähigkeit und einen Verlust von sozialen Kontakten zur Folge haben, führen Sehstörungen insbesondere durch den Verlust an Lesefähigkeit, die Aufgabe des Autofahrens und zunehmende Orientierungsschwierigkeiten insbesondere in unbekannter Umgebung zu einem Verlust an Selbstständigkeit im Alltag [18]. Hayreh et al. [11] fanden bei 583 Patienten mit Glaukom, okulären Durchblutungsstörungen und Gefäßverschlüssen bei einer Befragung zwar einen Zusammenhang zwischen Hörstörungen und zunehmendem Alter, aber nicht zu den ophthalmologischen Erkrankungen und Glaukom. Bei der zuvor erwähnten Studie des SKI [8] wurde keine gehäufte Assoziation zwischen Hörstörungen und Glaukom gefunden. Shapiro et al. untersuchten 67 junge Patienten (15–60 Jahre), konnten aber auch keinen Anhalt für eine positive Assoziation der Störung beider Sinne feststellen [12]. Aber es bestehen durchaus Verbindungen, die eine Assoziation von Hör- und Sehstörungen nahe legen: So gibt es in der Embryonalentwicklung Gemeinsamkeiten zwischen dem Vorderabschnitt des Auges sowie der Tektorial- und Basilarmembran des Innenohrs, die ebenfalls neuroektodermaler Herkunft sind und deren Struktur gleichermaßen Typ-V-Kollagenfasern beinhaltet. Nach Ritch und Schlötzer-Schrehardt ist der Zusammenhang von Hörstörungen und Glaukom besonders interessant, weil die Zellen, die im Ohr Endolymphe produzieren und drainieren, struk-
turell vergleichbar sind mit denen des vorderen Augenabschnitts, die Kammerwasser produzieren und drainieren. Ähnliche Parallelen findet man auch im Gehirn, wo der Plexus choroideus und die Villi arachnoidales strukturell vergleichbar sind mit dem Ziliarepithel und dem Trabekelmaschenwerk [19]. So gibt es in letzter Zeit auch zunehmend Anhalt für eine gehäufte Assoziation von Hörminderungen und Glaukom [13–16, 20, 21]. So konnten Rance et al. bei Glaukompatienten zeigen, dass im Vergleich zu einer altersgematchten Kontrollgruppe zwar normale Audiogramme, aber pathologische akustisch evozierte Hirnstammpotenziale vorlagen [20]. OʼHare et al. fanden bei Glaukompatienten mit normalen Audiogrammen zentrale Hörstörungen mit einer herabgesetzten auditiven Diskriminationsfähigkeit bei niedrigen Frequenzen und einer verminderten Sprachwahrnehmung [21]. Erb und Flammer fanden bei der Auswertung eines großen Patientenkollektivs von 13 506 Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom und 6201 gesunden Kontrollen eine statistisch signifikante Häufung von Hörstörungen bei Glaukompatienten [16]. Ein weiterer Grund für die unterschiedlichen Ergebnisse ist vermutlich auch, dass es außer dem primären Offenwinkelglaukom viele interessante Untergruppen gibt, wie z. B. PEX-Glaukome und Normaldruckglaukome, bei denen die Assoziation zu Hörstörungen häufiger ist.
Pseudoexfoliationssyndrom !
Das Pseudoexfoliationssyndrom (PEX-Syndrom) wurde 1917 von John Lindberg beschrieben [22], und bereits 1924 wurde berichtet, dass sich das PEX-Glaukom als eine Folge des PEX-Syndroms entwickeln kann [23]. Heute stellt es mit ca. 60–70 Millionen von PEX betroffenen Menschen die häufigste Form des sekundären Offenwinkelglaukoms dar [19]. PEX ist durch die Synthese und progressive Anhäufung von gräulich-weißem fibrillärem Material (Exfoliationsmaterial, siehe " Abb. 1) charakterisiert [24, 25], das sich an fast allen Strukturen l des vorderen Augenabschnitts ablagert wie z. B. Vorderkapsel, Iris, Kammerwinkel, Zonulafasern, Ziliarkörper, vordere Glaskörpergrenzmembran, Bindehaut und sogar in der Orbita [26]. Meist ist es ein Zufallsbefund, der häufig einseitig auftritt. Außer am
Abb. 1 Spaltlampenbefund mit Pseudoexfoliationsmaterial auf der Linsenvorderkapsel.
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Übersicht
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Auge werden PEX-Ablagerungen aber auch in anderen Organen gefunden, wie z. B. Haut, Herz, Leber, Lunge und Arterien [24, 25]. Durch eine Stoffwechselstörung der extrazellulären Matrix in den betroffenen Geweben können verschiedene systemische Erkrankungen hervorgerufen werden wie z. B. eine gesteigerte Rigidität und mangelnde Elastizität von Blutgefäßen [27], erhöhter Blutdruck, Aortenaneurysma, koronare Herzkrankheit, Morbus Alzheimer, aber auch retinale Gefäßerkrankungen und altersbedingte Makuladegeneration [19, 28]. Das Corti-Organ des Innenohrs enthält Haarzellen, die auf der Basilarmembran sitzen und von der Tektorialmembran bedeckt sind. Eine Reihe von inneren Haarzellen ist spiralförmig im zentralen Bereich der Cochlea angeordnet, während 3–4 Reihen von Haarzellen etwas weiter außen verlaufen. Die Tektorial- und Basilarmembran sind zentral verbunden. Schallwellen versetzen die Basilarmembran in Schwingungen, sodass Scherkräfte an den Haarzellen entstehen und mechanische in bioelektrische Signale umgewandelt werden. Wenn diese Vorgänge gestört werden, entstehen Hörstörungen im Bereich des Innenohrs. Bei PEX-Syndrom kann das PAS-positive, amorph-fibrilläre PEX-Material, das manche Eigenschaften mit Amyloid teilt, durch Ablagerungen insbesondere an der Tektorial- und Basilarmembran des Innenohrs zu einer Abnahme von deren elastischen Eigenschaften führen. Als Folge kann es sowohl zu leichten elektrischen Erregungen bei feinen Vibrationen durch Schallwellenanaloga sowie zu einer Hemmung bei der Umwandlung von mechanischer in bioelektrische Energie kommen [29]. Cahill et al. fanden bei einem großen Anteil von Patienten mit okulärem PEX Hörstörungen im Vergleich zu Augengesunden [30]. Allerdings konnten sie sowohl zwischen der okulär von PEX betroffenen oder nicht betroffenen Seite als auch zwischen Patienten mit oder ohne Glaukom nicht differenzieren. Auch Samarai et al. und Papadopoulos et al. fanden eine höhere Prävalenz an Hörstörungen bei Patienten mit PEX, aber ebenfalls keinen Unterschied zwischen PEX-Patienten mit und ohne Glaukom, wobei Samarai et al. etwas jüngere Patienten (52–70 Jahre) untersuchten, um den Effekt der Presbyakusis möglichst gering zu halten [31]. Papadopoulos et al. fanden, dass die Hörstörungen bei PEX bevorzugt bei höheren Frequenzen auftreten [32]. Interessanterweise konnten Paliobei und Mitarbeiter nicht nur eine Häufung von Hörstörungen bei PEX-Glaukom, sondern auch bei primärem Offenwinkelglaukom im Vergleich zu alters" Abb. 2 zeigt Beispielaudiogematchten Gesunden zeigen [15]. l gramme für Normakusis, Presbyakusis und Hörstörungen bei PEX-Glaukom. PEX-spezifische therapeutische Möglichkeiten, wie z. B. die frühzeitige Hemmung der Bildung von PEX-Material und die Vermeidung von Ablagerungen im Gewebe haben sich daraus aber bis heute leider noch nicht ergeben. Allerdings sollte man bei Kataraktoperationen aufgrund der häufig engen Pupille, des lockeren Zonulaapparats und möglicher Augendruckanstiege bei PEX besonders vorsichtig sein [33].
Behçet [38]. Hisashi et al. zeigten als Erste eine Assoziation von progressiver Innenohrschwerhörigkeit und AntiphospholipidAntikörpern bei Patienten mit Lupus erythematodes. Sie folgerten, dass diese Antikörper eine Thrombose im Bereich des Labyrinths verursachen, die zu einer progressiven Innenohrschwerhörigkeit führen [39]. Phospholipide sind Bestandteile aller Zellmembranen und werden in viele Untergruppen unterteilt wie z. B. Phosphatidylserine. Unter pathologischen Bedingungen kommt es zu einer Verschiebung der Phosphatidylserine von der Innenseite an die Außenseite der Zellmembran [40]. Diese Verschiebung ist der Beginn des Apoptosemechanismus und führt zum Zelluntergang sowie zu Ischämie bei Endothelzellen [41]. Dadurch erhält eine Reihe an Phospholipid bindenden Proteinen erstmals Kontakt mit dem Immunsystem, was zu einer Bildung von Antikörpern führt. Antiphospholipid-Antikörper wurden bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen gefunden und es wurde eine Assoziation zu Thrombosen, Thrombozytopenie, habituellen Aborten und Hörstörungen beobachtet, die unter dem Begriff Antiphospholipid-Syndrom zusammengefasst wurden [40]. Kremmer et al. fanden, dass Antiphosphatidylserin-Antikörper als Untergruppe der Antiphospholipid-Antikörper bei Patienten mit Normaldruckglaukom und progressiver Innenohrschwerhörigkeit [14] sowie Anti-β2-Glykoprotein-Antikörper bei Patienten mit Hörsturz erhöht waren [42]. Auch in der Canadian Glaucoma Study [43] konnten erhöhte Anticardiolipin-Antikörper-Titer als weitere Untergruppe der Antiphospholipid-Antikörper bei Glaukompatienten nachgewiesen werden, bei denen im weiteren Erkrankungsverlauf eine Progression auftrat, sodass diese Anticardiolipin-Antikörper sogar als eigenständiger Risikofaktor für eine Verschlechterung des Gesichtsfelds bei Glaukom angesehen wurden. Bereits vor über 15 Jahren berichteten Wax et al. über die Bedeutung von kleinen Heat-Shock-Proteinen, die sowohl bei Normaldruckglaukom [44] als auch bei Innenohrstörungen [45] eine Rolle spielen. Tezel konnte an isolierter menschlicher Retina zeigen, dass Antikörper gegen Heat-Shock-Proteine wie z. B. Anti-HSP27Antikörper zu Apoptose der Neurone und der retinalen Blutgefäße führen [46]. Heute sind die technischen Möglichkeiten weiter fortgeschritten und es werden nicht mehr nur einzelne Antikörperreaktionen bestimmt, da komplexe natürliche Antikörperreaktionen auch bei Gesunden vorkommen, sondern mit Western-Blot- und digitalen Bildanalysetechniken kombiniert mit Multivarianzstatistiken ganze Antikörperprofile [47]. Dabei fanden Grus et al. charakteristische Muster von Immunprofilen bei Glaukom, wobei einige Antikörper hoch- und andere überraschenderweise herunterreguliert waren. Zukünftige Arbeiten müssen zeigen, ob hieraus eine Therapie oder, wie von Schwartz et al. [48] vorgeschlagen, eine Impfung entwickelt werden kann, welche die natürliche protektive Autoimmunität bei Glaukom und anderen neurodegenerativen Erkrankungen positiv beeinflusst. Therapeutisch werden bei Antiphospholipidstörungen niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS 100 mg/d), aber gelegentlich auch eine (zusätzliche) Markumartherapie empfohlen, wobei leider noch die Ergebnisse von kontrollierten Langzeitstudien fehlen.
Normaldruckglaukom
Durchblutungsstörungen
!
Interessanterweise fanden Susanna et al. bei Glaukompatienten ohne Papillenrandblutungen keine gesteigerte Prävalenz von Hörstörungen, wohingegen bei Glaukompatienten mit Papillenrandblutungen als Zeichen für eine Ischämie zu 100 % Hörstörungen bestanden [49].
Immunologische Störungen Hörstörungen können zusammen mit verschiedenen Immunerkrankungen auftreten [34] wie z. B. Cogan-Syndrom [35], Rheumatoider Arthritis [36], Sjögren-Syndrom [37] und Morbus
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Übersicht
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" Abb. 3 a zeigt eine Glaukompapille mit Papillenrandblutung als l " Abb. 3 b den dazugehörigen glaukoZeichen für Ischämie und l matösen Gesichtsfeldausfall. Dies weist auf die Bedeutung von Durchblutungsstörungen hin, die insbesondere bei Patienten mit Normaldruckglaukom eine besondere Bedeutung haben und von niedrigem bis zu erhöhtem Blutdruck, überstarken nächtlichen Blutdruckabfällen bis hin zu Gefäßspasmen reichen können [50]. Nach neuen Erkenntnissen können Durchblutungsstörungen, die zu Perfusionsstörungen im Bereich des Innenohrs führen, in Verbindung mit einem endolymphatischen Hydrops Morbus Menière verursachen [51]. Im Zusammenhang mit chronischen Durchblutungsstörungen sind sogenannte Reperfusionsschäden von besonderem Interesse, die zu chronischen oxidativen Stresssituationen führen [52]. Im klinischen Alltag scheint ein 2-stufiges Vorgehen sinnvoll: viele Patienten trinken zu wenig – insbesondere bei NDG –, was zumindest teilweise auch durch ein hochreguliertes Endothelin 1 mit vermindertem Durstgefühl bedingt ist. Eine Aufklärung scheint daher sehr hilfreich, dass der Patient täglich mindestens 2 l Flüssigkeit aufnehmen und bei niedrigem Blutdruck auch ausreichend Salz zu sich nehmen sollte. Da Apoptose mit Inaktivität, also z. B. im Fernsehsessel beginnt, sollte man auch zu viel Bewe-
gung an frischer Luft raten. Eigene, bisher nicht publizierte Untersuchungen bei über 30 Patienten mit Normaldruckglaukom zeigen bei konsequenter Einhaltung dieser relativ einfachen Maßnahmen eine erstaunliche Verbesserung der retinalen Blood-Flow-Werte bei Messungen mit dem Heidelberg Retina Flowmeter. Wenn die Trias aus suffizienter Flüssigkeits- und Salzaufnahme in Verbindung mit körperlicher Aktivität nicht ausreicht, empfehlen Flammer et al. bei Vasospasmen die zusätzliche Gabe von Magnesium oder – falls nicht ausreichend – von niedrig dosierten Ca-Kanalblockern, Carboanhydrasehemmern oder ggf. sogar von niedrig dosierten Mineralkortikoiden unter internistischer Blutdruckkontrolle [52].
Oxidativer Stress und mitochondriale Störungen Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle für das Leben und Sterben der Zellen. So führt eine mitochondriale Dysfunktion zu einer vermehrten Bildung von sogenannten „reactive oxygen species“ (ROS). Normalerweise existieren ROS und freie Radikale in einem physiologisch ausgeglichenen Verhältnis zu Antioxidanzien. Wenn diese Homöostase gestört ist und die ROS die zelluläre antioxidative Abwehr überwiegen, entsteht oxidativer
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Abb. 2 Beispielaudiogramme für Normakusis (a), Presbyakusis (b) und Hörstörungen bei PEX-Glaukom (c).
Übersicht
Abb. 3 Glaukompapille mit Papillenrandblutung als Zeichen für Ischämie (a) und typischen glaukomatösen Gesichtsfeldausfall (b).
Stress [53], der die Zellen schädigt. Oxidativer Stress ist ein gemeinsamer pathologischer Stoffwechselweg bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson [54], aber auch bei Hörstörungen [55]. Interessanterweise wurden mitochondriale Störungen kürzlich auch bei der Degeneration der Haarzellen im Corti-Organ als Ursache für die Entstehung von Innenohrhörstörungen beschrieben [56]. Chen et al. konnten zeigen, dass das mitochondrienspezifische Peroxiredoxin 3 (Prx3) nach Lärmtrauma, toxischer Schädigung mit Aminoglykosiden und Alterung vorübergehend in der Cochlea von Mäusen ansteigt. Wenn der Spiegel von Prx3 wieder abfällt, beginnt der Verlust an Haarzellen. Wenn man den Prx3-Spiegel aber mit Radikalfängern wie 2,3-Dihydroxbenzoat oder p-Phenylendiamin hoch hält, kann der durch Kanamycin bzw. Gentamycin verursachte Tod der Haarzellen verhindert werden. Umgekehrt kann die Verminderung von Prx3 mit Prx3 siRNA das Ausmaß der Schädigung durch ein Lärmtrauma verstärken. Eine Verminderung von Prx3 führt zu einem intrazellularen Anstieg an H2O2 und sensitiviert die Zellen für Apoptose [57], wobei die Prx3-Spiegel mit dem Überleben der Zellen korrelieren [56]. Aber auch bei Glaukom gewinnen mitochondriale Dysfunktionen zunehmend an Bedeutung. Retinale Ganglienzellen (RGZ) und ihre unmyelinisierten Axone haben intraokular einen hohen Energiebedarf, wofür ihnen eine große Menge an Mitochondrien
zur Verfügung steht. Dies ändert sich im Bereich der Lamina cribrosa. Wo die Myelinscheiden beginnen, nimmt die Zahl der Mitochondrien deutlich ab. Die Biogenese der Mitochondrien findet im Soma der retinalen Ganglienzellen in der Retina statt und bedarf einer koordinierten Interaktion von nukleärem und mitochondrialem Genom. Anschließend werden die Mitochondrien mit dem axoplasmatischen Fluss dahin transportiert, wo sie am meisten gebraucht werden, zu den unmyelinisierten Axonen und im myelinisierten retrobulbären Anteil des Sehnervs zu den Ranvier-Schnürringen und den synaptischen Spalten. Auch die Gefäßversorgung ändert sich deutlich zwischen den prälaminaren, retinalen zu den postlaminären Bereichen [58]. Osborne hat ein interessantes Modell zur Entstehung des Glaukomschadens vorgestellt [59]: zu Beginn des Glaukoms führt eine Verminderung der Durchblutung im Bereich des Sehnervenkopfs zu chronisch rezidivierenden oder anhaltenden Ischämien, was gut zu den Ergebnissen von Flammer passen würde [52]. Dadurch wird die mitochondriale Leistungsfähigkeit beeinträchtigt, was zu einer verminderten Funktion der RGZ führt. In diesem Zustand sind Ganglienzellen sehr empfindlich für zusätzlich auftretende Noxen, wie z. B. Glutamat, die vermehrte Bildung von Stickstoffmonoxid durch Astrozyten und Mikrogliazellen, die Freisetzung von TNF-α durch Gliazellen oder die Wirkung von (insbesondere kurzwelligem) Licht und erhöhtem Augendruck [60].
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Fazit !
Als eine Folge der zunehmenden Alterung der westlichen Bevölkerung wird erwartet, dass Störungen des Hör- und Sehvermögens durch altersassoziierte Degenerationen der Sinne (z. B. Presbyakusis, AMD und Glaukom) in den nächsten Jahren rasch ansteigen werden [68]. So wie das Hören abnimmt, steigt die Abhängigkeit vom Sehvermögen wie z. B. das Verstehen von Sprache durch Ablesen von den Lippen der Gesprächspartner oder das Einstellen der kleinen Knöpfe der Hörgeräte. Deshalb überrascht es nicht, dass DSS stärkere psychosoziale Auswirkungen haben in Form von Depressionen, Herabsetzung von kognitiven Funktionen, Alltagsaktivität und Lebensqualität als eine Störung des Sehens oder Hörens allein [8]. Es gibt sogar prospektive Daten, die eindrucksvoll darauf hinweisen, dass kombinierte Hör- und Sehstörungen mit einem größeren Mortalitätsrisiko bei älteren Erwachsenen einhergehen. Bei den zugrunde liegenden Studien wurden relevante Allgemeinerkrankungen (Hypertonie, Schlaganfall, etc.) mit auf-
wendigen Verfahren statistisch berücksichtigt, und es lag auch kein höheres Unfall- und Verletzungsrisiko vor [69]. Eine möglichst frühzeitige Behandlung von Hör- und Sehstörungen sowie sinnvolle Rehabilitationsmaßnahmen können deshalb nicht nur das Alltagsleben der Patienten erleichtern, sondern scheinen auch zu helfen, ihre Überlebensrate zu verbessern [69].
Danksagung !
Wir danken Herrn Prof. Dr. Philipp Dost, Klinik für HNO-Heilkunde, Marienhospital, Virchowstraße 122, Gelsenkirchen, für die gute und kollegiale Zusammenarbeit.
Interessenkonflikt !
Nein.
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Eine dieser Situation nicht mehr gewachsene mitochondriale Zellmembran kann bei Erregung der NMDA-Rezeptoren einen überstarken Einfluss von Calcium in die Mitochondrien nicht aufhalten, wo durch eine überstarke Erregung (Exzitotoxizität) die Mechanismen der Apoptose in Gang gesetzt werden, die letztendlich zu einem Untergang der retinalen Ganglienzellen führen. Ein erhöhter Augendruck wird auch als Ursache für die Spaltung der autoinhibitorischen Domäne der Proteinphosphatase Calcineurin (CaN) angesehen. Es wurde berichtet, dass diese aktivierte Form von CaN durch eine Dephosphorylisierung von Bad, einem proapoptotischen Mitglied der Bcl-2-Familie, zu einem CaN vermittelten, mitochondrialen Stoffwechselweg zu Apoptose führt [61]. Außer den NMDA-Rezeptoren gibt es mitochondriale Megaporen, die ebenfalls zu einer gesteigerten Permeabilität der Mitochondrienmembran beitragen. Antiapoptotische Proteine wie Bcl-2 und Bcl-X können aber an diese Megaporen binden und ihr Schließen erleichtern [54]. Im Bereich der Innenohrhörstörungen, bei denen durch vergleichbare Mechanismen die Haarzellen untergehen, ergaben therapeutische Versuche mit der Gabe von exogenen Antioxidanzien aber leider widersprüchliche Ergebnisse [62–65]. Bei einem Glaukommodell mit Hasen fanden Neroev und Mitarbeiter [66], dass die Entwicklung eines Glaukoms verzögert werden konnte durch die einmal tägliche Gabe von 5 µmol/l SkQ1, einem Plastoquinonderivat, das eine antioxidative Wirkung bei Mitochondrien haben soll. Auch eine höhere Konzentration an Optic Atrophy 1 (OPA 1) mRNA und eine verstärkte Freisetzung von OPA-1-Protein aus den Mitochondrien soll RGZ vom Untergang bei Glaukom schützen [67]. Im Moment liegt ein Problem in der Anwendung dieser neuen Substanzen wohl darin begründet, dass bei einem gesunden System ein oxidatives Gleichgewicht vorliegt, das nicht durch die Gabe von exogenen Antioxidanzien verbessert werden kann. Wenn aber bereits eine Schädigung eingetreten ist, kann es schon zu spät sein. Alle diese therapeutischen Ansätze sind derzeit noch in einem experimentellen Stadium, machen aber Hoffnung, dass sich unsere therapeutischen Möglichkeiten in Zukunft erweitern.
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