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Die Cheilitis granulomatosa Miescher Diagnostische und therapeutische Aspekte W. Friedrich, J. Timmermann
matosa Miescher, deren Atiologie immer noch ungeklãrt Zusammenfassung
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher àuIert sich als eine homogene, poisterartige Schwellung der Unter- oder Oberlippe ohne Epitheldefekte. Histologisch beruht dieser Schwellungszustand auf einem mehr oder werliger ausgeprägten interstitiellen Odem und auf epitheloidzelligen Granulomen. Unklar ist, oh die Cheilitis granulomatosa em eigenstandiges Krankheitsbild, eine monosymptomatische Form des Melkers-
son-Rosenthal-Syndroms, eine extraintestinale Form des Morbus Crohn oder em unspezifisches Symptom verschiedener granulomatöser Erkrankungen ist. Differentialdiagnostische und therapeutische Möglichkeiten des
Erkrankungsbildes werden besprochen. Insbesondere wird auf die Therapie mit dem Antileprosum Clofazimin eingegangen.
Granulomatous Cheilitis Miescher — Diagnostic and Therapeutic Aspects Granulomatous cheilitis Miescher is a rare
condition of unclear etiology, which is discussed as a monosymptomatic feature of Melkersson-RosenthalSyndrome, an extraintestinal form of Crohn's Disease or an unspecific cutaneous symptom of any granulomatous disease. Clinical appearance and diagnostic aspects are described. Therapeutical approaches as surgical intervention, corticoid- and sulfasalizine therapy and especially efforts with systemic clofazimine treatment are discussed.
Melkersson (15) berichtete 1928 erstmals das Auftreten von Lippenschwellungen in Verbindung
mit peripheren Fazialisparesen. Unabhàngig davon beschrieb Rosenthal (21) zwei Jahre später das gemeinsame Auftreten von Lingua plicata, Fazialisparese und Makrocheilie. Daraus wurde in der Folgezeit das dem Hals-NasenOhren-Arzt vertraute Melkersson -Rosenthal-Syndrom for-
muliert. Das isolierte Symptom einer Lippenschwellung wurde im Jahr 1945 von dem Schweizer Dermatologen Miescher als ,,Essentielle granulomatose Makrocheilie" bezeichnet. Daher resultiert der Begriff der Cheilitis granuloLaryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 564—568
Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
ist. Histopathologisch besteht die Erkrankung aus nicht-verkäsenden Epitheloidzellgranulomen sowie einem interstitiellen Odem mit perivaskulär angeordneten Lymphozyteninfiltrationen. Klinisch besteht em charakteristisches Krankheitsbild, bei dem im Volibild eine homogene, polsterartige Auftreibung der Unter- oder Oberlippe besteht, ohne da1 sich epitheliale Veranderungen zeigen. Die Abgrenzung zu anderen Cheilitiden ergibt sich eben vor allem aus dem unauffalligen Epithel sowie — im Unterschied zu allergischen Veränderungen — durch die monate- oder jahrelange Persistenz des Schwellungsbildes. Kasuistik 1988 gelangte eine l9jãhrige Patientin mit einer seit einigen Wochen bestehenden Schwellung der linken Hälfte der Untcrlippe itt unsere Behandlung. Anamnestisch war diese Schwellung innerhalb weniger Tage entstanden, urn dann im Verlauf mehrerer Monate, zwar fluktuierend, aher in ihrer Ausdehnung letztendMonate zu bestehen (Abb. 1). Abgesehen von lich unverãndert, leichtem Spannungsschmerz wurden keine weiteren Beeintrachtigungen angegeben. Insbesondere bestanden keine gastrointestinalen Auffãlligkeiten.
Be fund 20jährige Patientin in gutem AZ. Homogene weiche Schwellung dcr Unterlippe, vor allem linksseitig, ohne palpable Resistenzen. Keine Entziindungszeichen, keine Oberflachenveränderungen, keine pathologischen Halslymphome. HNO-Spiegelbefunde ansonsten unauffiillig. Laborparameter bis auf eine BSG-Beschleunigung von 13/23mm (nach Westergren) sämtlich im Normbereich.
Unter dcr Verdachtsdiagnose einer RetentionszySte wurde der Befund operativ angegangen. Intraoperativ fand sich neben wenigen indurierten Arealen lediglich ödematós geschwollenes Gewebe. Die histologische Auswertung (Abb. 2 und 3) des Operationspräparates ergab jedoch die charakteristische Beschreibung einer Cheilitis granulomatosa Mieschcr: ,,Deutlich chronisch entziindlichcr Prozef.(, der sowohl die Schleimhaut als auch das darunterliegende Gewebe betrifft. Im Papillarkorpcr dichte Infiltration mit Lymphozyten, Histiozyten, einzelnen Plasmazellen, die auf die Schleimhaut ubergreifen. Im Bindegwehe sowie der Muskulatur einzelne Granulome mit Epitheloidzellen und wenigen mehrkernigen Riesenzellen sowie Lymphozyten. Granulome vornehmlich perivaskulãr lokalisiert. Lymphfollikuläres Infiltrat mit fokal geringen lymphozytaren interstitiellen Infiltraten."
Nach komplikationslosem Heilungsverlauf wurde die Patientin bei gutem funktionellem urid kosmetischem Ergebnis entlassen. Von dermatologischer Seite wurde im Falle eines Rezidiyes zu einer Triamzinolon-Infiltrationsbehandlung geraten.
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Hals-Nascn-Ohren-Abteilung des Ailgemeinen Krankenhauses Hamburg-Harburg (Chefarzt: Prof. Dr. M. MOnzel)
Abb. 1 Homogene Schwellung ohne Epitheldefekt der linken UnterIippenhalfte.
Sechs Monate spãter gelangte die Patientin wegen eines ausgeprägten Lokalrezidivs erneut in unsere Behandlung. Abgesehen von ciner BSG-Beschleunigung von 15/38 mm (nach Westergren) waren die Laborparameter mc!. Virusserologie, Immunelektrophorese, Gewebeautoantikorper sowie Gesamt-IgE i.S. normal.
Die Infiltration mit 40mg Volon A blieb ohne Erfoig. Unter der anschliegend eingeleiteten Therapie mit Clofazimin
100mg/die für 10 Tage und der weiteren Erhaltungsdosis von 300 mg wöchentlich kam es zu einer prompten Remission der Lippenschwellung. Diese Dosierung wurde nach 4 Monaten beschwerdefreien Intervalles auf 100mg wdchentlich reduziert. Innerhaib weniger Wochen ergab sich nun eine deutliche Befundzunahme, die beinahe dem prtherapeutischen Bud entsprach. Nach erneuter viermonatiger Therapie mit 100mg Clofazimin täglich sowie langsam ausschleichender Therapie Ober mehrere Monate ist die Paticntin nun seit eiricm halben Jahr rezidivfrei. Es kam weder kdinisch noch laborchcmisch zu Nebenwirkungen unter der Thcrapic.
Diskussion Die Cheilitis granulomatosa Miescher ist eine seltene Erkrankung der Lippe. Die Abgrenzung zu ande-
ren Cheilitiden ist wichtig, da neben harmiosen Bildern, wie der Cheilitis glandularis, auch prakanzerose Formen, wie die Cheilitis actinica oder die Cheilitis abrasiva praecan-
cerosa, möglich sind. Die ineisten anderen Cheilitiden gehen mit makroskopisch sichtbaren Veranderungen des Epithels einher, die als papulose, erosive oder ulzeröse Prozesse imponieren.
Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 565
Abb. 2 Ubersichtsaufnahme der Lippenschleimhaut. Hyperplasie des Plattenepithels mit vergro6erten Epitheizapten, diffusen lymphozytären Infiltrationen, vor alien Dingen im Papillarkorper.
Quincke-Odem verwechselt werden, im Falle unserer Pa-
tientin bestand die Verdachtsdiagnose einer Retentionszy-
ste im Bereich der Unterlippe. Offensichtlich bestehen nach Literaturangaben milde Formen mit Schwellungszuständen, die auf die Lippe beschränkt sind, bis zu massiven Zustãnden unter Einsch1uf der Gesichtsweichteile. Als morphologisches Substrat dieses Schwellungszustandes finden sich nicht verkàsende Granulome vom epitheloidzelligen Typ sowie em mehr oder weniger ausgeprägtes interstitielles Odem. Je nach Ausprãgung des Odems palpiert man entweder eine homogen erscheinende, weiche Schwellung des betroffenen Areals oder aber einzelne derbe Indurationen bei nur mäIig geschwollenem Umgebungsgewebe. Ubereinstimmend wird als zusiitzliches histologisches Kriterium eine dichte Infiltration mit Lymphozyten im Papillarkörper beschrieben. Die Granulome sind vor allem im penvaskulären Gewebe zu finden.
Entscheidend für die Diagnosestellung dieses seltenen Krankheitsbildes ist zunächst, die Cheilitis granulomatosa in differentialdiagnostische Uberlegungen em-
zubeziehen, sobald Schwellungszustande der Ober- oder Unterlippe nicht passager auftreten wie bei allergischen Störungen oder mechanischer und chemischer Irritation, sondern Wochen und Monate, wenn auch fluktuierend, fortbestehen. Leider sind keine charakteristischen Laborbefunde zu nennen. Das Voilbild des Melkersson-Rosenthal-Syndroms mit Lingua plicata und einer peripheren Fazialisparese wird ohnehin ins Auge fallen. Das Fehien dieser beiden Symptome spricht jedoch in keiner Weise gegen die Annahme einer isolierten Cheilitis granulomatosa.
Insofern ist das intakte Oberflãchenepithel
in Verbindung mit einer kissenformigen, homogenen
Der charakteristische histologische Befund
Weichteilschwellung der Lippe em wichtiges differentialdia-
mit epitheloidzelligen Granulomen, zum Teil auch mit
gnostisches Kriterium. Die Diagnosesicherung erfolgt jedoch immer durch die histologische Befundung des Praparates. Die Cheilitis granulomatosa kann leicht mit einem
Langhansschen Zellen, legt natürlich den àtiologischcn Bezug der Cheilitis granulomatosa mit anderen granulomatosen Erkrankungen nahe. Der Zusammenhang zur Sarkoido-
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher
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W. Friedrich, J. Timmermann
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/CH) CH3
NH_/I_ Cl Abb.3 Scharf begrenztes Epitheloid-Zellgranulom mit randständigen lymphozytaren Anteilen, zentral gelegenen sog. Epitheloidzellen.
se ist in den letzten Jahren in den Hintergrund getreten, diverse Aspekte sowohi klinischer als auch histologischer Art lassen vielmehr die Zugehorigkeit zum Bud des Morbus Crohn vermuten. Eine Gegenuberstellung der histologischen und immunhistochemischen Befunde bei der Cheilitis granulomatosa und dem Morbus Crohn von Hanecke (9) zeigt, da1, abgesehen von einer quantitativ stärkeren Besiedelung mit Granulornen in den kleinen Speicheldrüsen beim Melkersson-Rosenthal-Syndrorn bzw. der Cheilitis granulomatosa weder qualitative noch quantitative Unterscheidungskriterien beider Krankheitsbilder bestehen. Kint
(13) erwähnt 1977 das für die Ileitis terminalis typische ,,Pflastersteinrelief" auch bei der Cheilitis granulomatosa Miescher. Abgesehen von dem beschriebenen Vergleich histologischer Bilder gibt es mehrere Mitteilungen, die einen eindeutig klinischen Zusammenhang zwischen der Ileitis terminalis und der Cheilitis granulornatosa beschreiben.
So wurde beispielsweise bei einem l5jährigen Patienten mit einer mehrmonatigen Anamnese einer Cheilitis granulornatosa em bestehender, bisher asymptomatisch verlaufender Morbus Crohn festgestellt (3). Ebenfalls wird beschrieben, da orale Läsionen im Sinne einer histologisch gesicherten Cheilitis granulomatosa der klinischen Manifestation eines Morbus Crohn urn Jahre vorausgehen können (4, 10, 25). So wird die CheiIitisgranu1omatosa als Begleitsymptom der Ileitis terminalis, als Vorläufer
mit Indikatorfunktion oder als kutan-metastatischer ProzeIg, der auch an anderen Stellen der Körperoberfläche auftreten kann (8, 25), aufgefaIt, ohne daf Fragen der Atiologie hinlanglich geklart werden (3, 4, 5, 27). Der klinische AusschluI? einer Ileitis terminalis wird bei histologisch gesicherter Cheilitis granulomatosa Miescher daher empfohlen. Im Falle unserer Patientin wurde darauf verzichtet, da keine anamnestischen, klinischen oder laborchemischen Hinweise für das Vorliegen eines Morbus Crohn bestanden. Wichtig für den HNO-Arzt ist unabhángig von
dieser Frage jedoch die Tatsache, daf es bei gesichertem Morbus Crohn in 20 bis 25 % der Fälle extraintestinale Gewebeverànderungen gibt (9).
Abb. 4 Strukturformel von 3-(p-choro-anilino)-10-(p-chlorophenyD-2-, 1 O-dihydro-2Osopropylimino)-phenazine (=Clofazimine) (nach 29).
Die Sichtung der Literatur zeigt für die
Cheilitis granulomatosa Miescher eine annihernd gleiche Geschlechtsverteilung, das Erkrankungsalter liegt zwischen 10 und 71 Jahren mit einer deutlichen Haufung zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. Angesichts der immer noch unklaren Atiologie des Krankheitsbildes verwundert es nicht, daI verschiedene therapeutische Ansätze propagiert werden.
Neben lokal symptomatischen Manahmen lassen sich aus der Fülle der Literatur vier therapeutische Ansãtze erkennen:
1. die operative Reduktion des granulomatös veränderten Lippenvolumens, 2. die lokale oder systemische Applikation von Kortikosteroiden, 3. das aus der Therapie des Morbus Crohn bekannte Sulfasalycil (Azulfildine),
4. das Antileprosum Lampren (Clofazimine). Unter dem Verstãndnis eines chronisch granulomatösen Geschehens wird klar, daI die rein operative Reduktion des Lippenvolurnens mit erheblicher Rezidivrate belastet ist (19). Die Therapie mit systemischen Kortikoiden mu1 mit relativ hohen Dosen oberhaib der Gushing-
einen Zeitraum von mehreren Monaten Schwelle durchgefuhrt werden. Zwar wurde zumeist eine lokale Besserung des Beschwerdebildes erzielt, die Patienten litten jedoch haufig unter den Nebenwirkungen der systemischen Kortikoidanwendung. Zudem kam es beim Ausschleichen aus der Therapie haufig zu Rezidiven (11). Auch die lokale Anwendung von Kortikosteroiden (7, 16), in der Regel Triamzinolon-Kristallsuspension, erbrachte keine befriedigenden Ergebnisse (28). Wird die ödematöse Schwellung der Lippe als Folge einer LyrnphabfluI?storung durch die granulomatösen Komplexe betrachtet, ist der mangeinde Erfolg lokaler Infultrationsbehandlung verständlich (27). Nach Literaturangaben führte die Therapie mit Azulfidine erfreulicher-
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C'
Die Cheilitis granulomatosa Miescher
Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 567 chen Einsatz des Prãparates bei der Cheilitis granulomatosa Miescher. Die Verabreichung des Prãparates ist relativ nebenwirkungsarm, so daR selbst bei schwangeren Leprapa-
tientinnen lange Behandlungen ohne groere Nebenwirkungen blieben. In Langzeitdosierungen von 200 bis
Diese wurden jedoch in der von Neuhofer und Fritsch angegebenen Dosierung urn 100 mg taglich für 10 Tage sowie einer Erhaltungsdosis von 200 bis 400mg wöchentlich nicht beobachtet. Lediglich vereinzelt traten milde Initialsymptorne wie Ubelkeit, Erbrechen sowie selten eine rotbraune Hauthyperpigmentierung auf (17, 20). Bei aller gebotenen Zuruckhaltung ob der
Abb. 5 Zustand nach Beendigung der Clofazi mine-Therapie.
haufig zu einer l3esserung der Schwellung (9). Leider kam es nach Absetzen der Behandlung relativ haufig zu Reweise
zidiven.
In den letzten Jahren wurde mehrfach von langfristig erfoigreicher Behandlung der Cheilitis granulomatosa Miescher mit dem Lepramittel Clofazimin berichtet (14, 17, 20, 25, 28).
unklaren Zusammenhange der Cheilitis granulo-
matosa Miescher und des offensichtlich nicht linearen Krankheitsverlaufes scheint die systemische Therapie mit Clofazimin der langfristig erfolgversprechendste Therapieansatz zu sein. Die Rezidivprophylaxe mit diesem Präparat nach chirurgischer Reduktion des pathologischen Lippenvolumens erscheint uns derzeitig em realistisches Angebot an den Patienten, solange Ursache und Verlauf der Cheilitis granulomatosa Miescher unklar sind und somit keine gesicherten kausalen Behandlungskonzepte bestehen.
Literatur
Nach der Literatur liegen Berichte von 12 Fallen dieses Behandlungskonzeptes vor: In 3 Fallen kam es zu einer raschen und vollstandigen Remission der Makrocheilie, in 4 Fallen persistierte lediglich eine geringe Restschwellung, und in weiteren 5 Fallen kam es zu einem leichten Rückgang der Schwellung.
Im Jahre 1984 erfolgte eine Pilotstudie mit Clofazimin zur Behandlung der Cheilitis granulomatosa in Osterreich (17). Bei allen 7 Patienten ergab sich bereits innerhaib der ersten beiden Therapiewochen eine deutliche Besserung des klinischen Bildes. Das Präparat wurde für cinige Monate verabreicht, nach Absetzen blieben 4 Patienten beschwerdefrei, 3 Patienten entwickelten Rezidive nach einem beschwerdefreien Interval! zwischen 3 und 18 Monaten, die sich durch erneute Clofazirnintherapie beherrschen
2
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lie6en.
Clofazimin ist em Aminophenazinderivat (Abb. 4), das ursprünglich für die Therapie des Mycobacteden erriums leprae verwandt wurde (29). Berichte foigreichen Einsatz bei Granuloma anulare disseminatum (6), Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum (12, 26) zeigen, daf es sich nicht um em lepraspezifisches Medikament handelt, sondern wahrscheinlich urn eine Substanz, die chronisch-granulomatose Prozesse unterdrücken oder zumindest abschwächen kann. Clofazimin wird Lipoproteine aktiv aufgenomrnen und krista!lin irn retikulo-endothelialen System, irn Fettgewebe sowie in Granulomen abgelagert (17). Als einer der nachgewiesenen Wirkmechanismen gilt die Stimulation der Phagozytose durch Makrophagen und Neutrophile sowie der lysosomalen Enzymaktivität (1, 2, 22, 23). Diese Wirkungen rnögen den therapeutischen Effekt einer gesteigerten Abräumfunktion auch von Granulomen erklären und sornit auch den wohi erfolgrei-
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Brandt, L.: Enhancing effect of Clofazimine (B663) on the phagocytosis of neutrophil leucocytes in vitro. Scand. J. Haematol. 8 (1971) 265 Brandt, L., B. Svensson: Stimulation of macrophage phagocytosis by Clofazimine. Scand.J. Haematol. 10(1973)261 Brook, I. M.: Chronic granulomatous cheilitis and its relationship to Crohn's disease. Oral surgery 56(1983)405 Carr, D.: Granulomatous Cheilitis in Crohn's Disease. Br. Med. J. 4 (1974) 636 Connelly, T. J.. Leucemic macrocheilitis accociates with hairy-cell
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247
17
18
Neuhofer, J., P. Fritsch: Cheilitis granulomatosa (Melkersson-Ro-
senthal-Syndrom): Behandlung mit Clofazimin. Der Hautarzt 35 (1984)459 Ohmann, L., I. Wahiberg: Ocular side effects of clofazimine. Lancetll (1975) 933
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600mg taglich kann es zu gastrointestinalen, kardialen und okulãren Nebenwirkungen kommen (18, 29).
W. Friedrich, J. Timmermann: Cheilitis granulomatosa Miescher
19 Pierer, H.: Die Cheilitis granulomatosa und ihre operative Behandlung. Zentralbi. Chir. 13 (1970) 424 20 Podmore, P., D. Burrows: Clofazimine — an effective treatment for Melkersson-Rosenthal syndrome or Miescher s cheilitis. Clin. Exp. Dermatol. 11(1986)173 21 Rosenthal, C.: Klinisch-erbbiologischer Beitrag zur KonstitutionsPathologic; gemeinsames Auftreten von (rezidivierender familiärer) Fazialislähmung, angioneurotischem Gesichtsödem und Lingua phcata in Arthritis-Famihien. Z. Ges. Neurol. Psych. 131 (1930) 475 22 Sarracent, J., C. M. Finlay: The action of clofazimine on the level of lysosomal enzymes of cultured macrophages. Clin. Exp. Immunol. 48 (1982) 261 23 Sarracent, J., C. M. Finlay: Phagocytosis and intracellular degradation of 1l-labehled immune complexes by Clofazimine treated macrophage cultures. Clin. Exp. Immunol. 48 (1982) 268 24 Shehade, S. A., I. S. Fould.s: Granulomatous cheilitis and a positive Kveim test. Br.J. Dermatol. 115 (1986) 619 25 Tatnall, F. M.: Crohn's disease with metastatic cutaneous involvement and granulomatous cheilitis.J. R. Soc. Med. Vol. 80(1987)49
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tol. 6(1981)391 29 Yawalkar, S. J.. Lamprene in Leprosy. 3. edition. Ciba-Geigy Ltd. (1988)5
Dr. Wolfgang Friedrich
HNO-Abteilung Aligemeines Krankenhaus Harburg F.i1endorfer Pferdeweg 52 D-2100 Hamburg 90
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher Diagnostische und therapeutische Aspekte W. Friedrich, J. Timmermann
matosa Miescher, deren Atiologie immer noch ungeklãrt Zusammenfassung
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher àuIert sich als eine homogene, poisterartige Schwellung der Unter- oder Oberlippe ohne Epitheldefekte. Histologisch beruht dieser Schwellungszustand auf einem mehr oder werliger ausgeprägten interstitiellen Odem und auf epitheloidzelligen Granulomen. Unklar ist, oh die Cheilitis granulomatosa em eigenstandiges Krankheitsbild, eine monosymptomatische Form des Melkers-
son-Rosenthal-Syndroms, eine extraintestinale Form des Morbus Crohn oder em unspezifisches Symptom verschiedener granulomatöser Erkrankungen ist. Differentialdiagnostische und therapeutische Möglichkeiten des
Erkrankungsbildes werden besprochen. Insbesondere wird auf die Therapie mit dem Antileprosum Clofazimin eingegangen.
Granulomatous Cheilitis Miescher — Diagnostic and Therapeutic Aspects Granulomatous cheilitis Miescher is a rare
condition of unclear etiology, which is discussed as a monosymptomatic feature of Melkersson-RosenthalSyndrome, an extraintestinal form of Crohn's Disease or an unspecific cutaneous symptom of any granulomatous disease. Clinical appearance and diagnostic aspects are described. Therapeutical approaches as surgical intervention, corticoid- and sulfasalizine therapy and especially efforts with systemic clofazimine treatment are discussed.
Melkersson (15) berichtete 1928 erstmals das Auftreten von Lippenschwellungen in Verbindung
mit peripheren Fazialisparesen. Unabhàngig davon beschrieb Rosenthal (21) zwei Jahre später das gemeinsame Auftreten von Lingua plicata, Fazialisparese und Makrocheilie. Daraus wurde in der Folgezeit das dem Hals-NasenOhren-Arzt vertraute Melkersson -Rosenthal-Syndrom for-
muliert. Das isolierte Symptom einer Lippenschwellung wurde im Jahr 1945 von dem Schweizer Dermatologen Miescher als ,,Essentielle granulomatose Makrocheilie" bezeichnet. Daher resultiert der Begriff der Cheilitis granuloLaryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 564—568
Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
ist. Histopathologisch besteht die Erkrankung aus nicht-verkäsenden Epitheloidzellgranulomen sowie einem interstitiellen Odem mit perivaskulär angeordneten Lymphozyteninfiltrationen. Klinisch besteht em charakteristisches Krankheitsbild, bei dem im Volibild eine homogene, polsterartige Auftreibung der Unter- oder Oberlippe besteht, ohne da1 sich epitheliale Veranderungen zeigen. Die Abgrenzung zu anderen Cheilitiden ergibt sich eben vor allem aus dem unauffalligen Epithel sowie — im Unterschied zu allergischen Veränderungen — durch die monate- oder jahrelange Persistenz des Schwellungsbildes. Kasuistik 1988 gelangte eine l9jãhrige Patientin mit einer seit einigen Wochen bestehenden Schwellung der linken Hälfte der Untcrlippe itt unsere Behandlung. Anamnestisch war diese Schwellung innerhalb weniger Tage entstanden, urn dann im Verlauf mehrerer Monate, zwar fluktuierend, aher in ihrer Ausdehnung letztendMonate zu bestehen (Abb. 1). Abgesehen von lich unverãndert, leichtem Spannungsschmerz wurden keine weiteren Beeintrachtigungen angegeben. Insbesondere bestanden keine gastrointestinalen Auffãlligkeiten.
Be fund 20jährige Patientin in gutem AZ. Homogene weiche Schwellung dcr Unterlippe, vor allem linksseitig, ohne palpable Resistenzen. Keine Entziindungszeichen, keine Oberflachenveränderungen, keine pathologischen Halslymphome. HNO-Spiegelbefunde ansonsten unauffiillig. Laborparameter bis auf eine BSG-Beschleunigung von 13/23mm (nach Westergren) sämtlich im Normbereich.
Unter dcr Verdachtsdiagnose einer RetentionszySte wurde der Befund operativ angegangen. Intraoperativ fand sich neben wenigen indurierten Arealen lediglich ödematós geschwollenes Gewebe. Die histologische Auswertung (Abb. 2 und 3) des Operationspräparates ergab jedoch die charakteristische Beschreibung einer Cheilitis granulomatosa Mieschcr: ,,Deutlich chronisch entziindlichcr Prozef.(, der sowohl die Schleimhaut als auch das darunterliegende Gewebe betrifft. Im Papillarkorpcr dichte Infiltration mit Lymphozyten, Histiozyten, einzelnen Plasmazellen, die auf die Schleimhaut ubergreifen. Im Bindegwehe sowie der Muskulatur einzelne Granulome mit Epitheloidzellen und wenigen mehrkernigen Riesenzellen sowie Lymphozyten. Granulome vornehmlich perivaskulãr lokalisiert. Lymphfollikuläres Infiltrat mit fokal geringen lymphozytaren interstitiellen Infiltraten."
Nach komplikationslosem Heilungsverlauf wurde die Patientin bei gutem funktionellem urid kosmetischem Ergebnis entlassen. Von dermatologischer Seite wurde im Falle eines Rezidiyes zu einer Triamzinolon-Infiltrationsbehandlung geraten.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Hals-Nascn-Ohren-Abteilung des Ailgemeinen Krankenhauses Hamburg-Harburg (Chefarzt: Prof. Dr. M. MOnzel)
Abb. 1 Homogene Schwellung ohne Epitheldefekt der linken UnterIippenhalfte.
Sechs Monate spãter gelangte die Patientin wegen eines ausgeprägten Lokalrezidivs erneut in unsere Behandlung. Abgesehen von ciner BSG-Beschleunigung von 15/38 mm (nach Westergren) waren die Laborparameter mc!. Virusserologie, Immunelektrophorese, Gewebeautoantikorper sowie Gesamt-IgE i.S. normal.
Die Infiltration mit 40mg Volon A blieb ohne Erfoig. Unter der anschliegend eingeleiteten Therapie mit Clofazimin
100mg/die für 10 Tage und der weiteren Erhaltungsdosis von 300 mg wöchentlich kam es zu einer prompten Remission der Lippenschwellung. Diese Dosierung wurde nach 4 Monaten beschwerdefreien Intervalles auf 100mg wdchentlich reduziert. Innerhaib weniger Wochen ergab sich nun eine deutliche Befundzunahme, die beinahe dem prtherapeutischen Bud entsprach. Nach erneuter viermonatiger Therapie mit 100mg Clofazimin täglich sowie langsam ausschleichender Therapie Ober mehrere Monate ist die Paticntin nun seit eiricm halben Jahr rezidivfrei. Es kam weder kdinisch noch laborchcmisch zu Nebenwirkungen unter der Thcrapic.
Diskussion Die Cheilitis granulomatosa Miescher ist eine seltene Erkrankung der Lippe. Die Abgrenzung zu ande-
ren Cheilitiden ist wichtig, da neben harmiosen Bildern, wie der Cheilitis glandularis, auch prakanzerose Formen, wie die Cheilitis actinica oder die Cheilitis abrasiva praecan-
cerosa, möglich sind. Die ineisten anderen Cheilitiden gehen mit makroskopisch sichtbaren Veranderungen des Epithels einher, die als papulose, erosive oder ulzeröse Prozesse imponieren.
Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 565
Abb. 2 Ubersichtsaufnahme der Lippenschleimhaut. Hyperplasie des Plattenepithels mit vergro6erten Epitheizapten, diffusen lymphozytären Infiltrationen, vor alien Dingen im Papillarkorper.
Quincke-Odem verwechselt werden, im Falle unserer Pa-
tientin bestand die Verdachtsdiagnose einer Retentionszy-
ste im Bereich der Unterlippe. Offensichtlich bestehen nach Literaturangaben milde Formen mit Schwellungszuständen, die auf die Lippe beschränkt sind, bis zu massiven Zustãnden unter Einsch1uf der Gesichtsweichteile. Als morphologisches Substrat dieses Schwellungszustandes finden sich nicht verkàsende Granulome vom epitheloidzelligen Typ sowie em mehr oder weniger ausgeprägtes interstitielles Odem. Je nach Ausprãgung des Odems palpiert man entweder eine homogen erscheinende, weiche Schwellung des betroffenen Areals oder aber einzelne derbe Indurationen bei nur mäIig geschwollenem Umgebungsgewebe. Ubereinstimmend wird als zusiitzliches histologisches Kriterium eine dichte Infiltration mit Lymphozyten im Papillarkörper beschrieben. Die Granulome sind vor allem im penvaskulären Gewebe zu finden.
Entscheidend für die Diagnosestellung dieses seltenen Krankheitsbildes ist zunächst, die Cheilitis granulomatosa in differentialdiagnostische Uberlegungen em-
zubeziehen, sobald Schwellungszustande der Ober- oder Unterlippe nicht passager auftreten wie bei allergischen Störungen oder mechanischer und chemischer Irritation, sondern Wochen und Monate, wenn auch fluktuierend, fortbestehen. Leider sind keine charakteristischen Laborbefunde zu nennen. Das Voilbild des Melkersson-Rosenthal-Syndroms mit Lingua plicata und einer peripheren Fazialisparese wird ohnehin ins Auge fallen. Das Fehien dieser beiden Symptome spricht jedoch in keiner Weise gegen die Annahme einer isolierten Cheilitis granulomatosa.
Insofern ist das intakte Oberflãchenepithel
in Verbindung mit einer kissenformigen, homogenen
Der charakteristische histologische Befund
Weichteilschwellung der Lippe em wichtiges differentialdia-
mit epitheloidzelligen Granulomen, zum Teil auch mit
gnostisches Kriterium. Die Diagnosesicherung erfolgt jedoch immer durch die histologische Befundung des Praparates. Die Cheilitis granulomatosa kann leicht mit einem
Langhansschen Zellen, legt natürlich den àtiologischcn Bezug der Cheilitis granulomatosa mit anderen granulomatosen Erkrankungen nahe. Der Zusammenhang zur Sarkoido-
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher
566 Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990)
W. Friedrich, J. Timmermann
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/CH) CH3
NH_/I_ Cl Abb.3 Scharf begrenztes Epitheloid-Zellgranulom mit randständigen lymphozytaren Anteilen, zentral gelegenen sog. Epitheloidzellen.
se ist in den letzten Jahren in den Hintergrund getreten, diverse Aspekte sowohi klinischer als auch histologischer Art lassen vielmehr die Zugehorigkeit zum Bud des Morbus Crohn vermuten. Eine Gegenuberstellung der histologischen und immunhistochemischen Befunde bei der Cheilitis granulomatosa und dem Morbus Crohn von Hanecke (9) zeigt, da1, abgesehen von einer quantitativ stärkeren Besiedelung mit Granulornen in den kleinen Speicheldrüsen beim Melkersson-Rosenthal-Syndrorn bzw. der Cheilitis granulomatosa weder qualitative noch quantitative Unterscheidungskriterien beider Krankheitsbilder bestehen. Kint
(13) erwähnt 1977 das für die Ileitis terminalis typische ,,Pflastersteinrelief" auch bei der Cheilitis granulomatosa Miescher. Abgesehen von dem beschriebenen Vergleich histologischer Bilder gibt es mehrere Mitteilungen, die einen eindeutig klinischen Zusammenhang zwischen der Ileitis terminalis und der Cheilitis granulornatosa beschreiben.
So wurde beispielsweise bei einem l5jährigen Patienten mit einer mehrmonatigen Anamnese einer Cheilitis granulornatosa em bestehender, bisher asymptomatisch verlaufender Morbus Crohn festgestellt (3). Ebenfalls wird beschrieben, da orale Läsionen im Sinne einer histologisch gesicherten Cheilitis granulomatosa der klinischen Manifestation eines Morbus Crohn urn Jahre vorausgehen können (4, 10, 25). So wird die CheiIitisgranu1omatosa als Begleitsymptom der Ileitis terminalis, als Vorläufer
mit Indikatorfunktion oder als kutan-metastatischer ProzeIg, der auch an anderen Stellen der Körperoberfläche auftreten kann (8, 25), aufgefaIt, ohne daf Fragen der Atiologie hinlanglich geklart werden (3, 4, 5, 27). Der klinische AusschluI? einer Ileitis terminalis wird bei histologisch gesicherter Cheilitis granulomatosa Miescher daher empfohlen. Im Falle unserer Patientin wurde darauf verzichtet, da keine anamnestischen, klinischen oder laborchemischen Hinweise für das Vorliegen eines Morbus Crohn bestanden. Wichtig für den HNO-Arzt ist unabhángig von
dieser Frage jedoch die Tatsache, daf es bei gesichertem Morbus Crohn in 20 bis 25 % der Fälle extraintestinale Gewebeverànderungen gibt (9).
Abb. 4 Strukturformel von 3-(p-choro-anilino)-10-(p-chlorophenyD-2-, 1 O-dihydro-2Osopropylimino)-phenazine (=Clofazimine) (nach 29).
Die Sichtung der Literatur zeigt für die
Cheilitis granulomatosa Miescher eine annihernd gleiche Geschlechtsverteilung, das Erkrankungsalter liegt zwischen 10 und 71 Jahren mit einer deutlichen Haufung zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. Angesichts der immer noch unklaren Atiologie des Krankheitsbildes verwundert es nicht, daI verschiedene therapeutische Ansätze propagiert werden.
Neben lokal symptomatischen Manahmen lassen sich aus der Fülle der Literatur vier therapeutische Ansãtze erkennen:
1. die operative Reduktion des granulomatös veränderten Lippenvolumens, 2. die lokale oder systemische Applikation von Kortikosteroiden, 3. das aus der Therapie des Morbus Crohn bekannte Sulfasalycil (Azulfildine),
4. das Antileprosum Lampren (Clofazimine). Unter dem Verstãndnis eines chronisch granulomatösen Geschehens wird klar, daI die rein operative Reduktion des Lippenvolurnens mit erheblicher Rezidivrate belastet ist (19). Die Therapie mit systemischen Kortikoiden mu1 mit relativ hohen Dosen oberhaib der Gushing-
einen Zeitraum von mehreren Monaten Schwelle durchgefuhrt werden. Zwar wurde zumeist eine lokale Besserung des Beschwerdebildes erzielt, die Patienten litten jedoch haufig unter den Nebenwirkungen der systemischen Kortikoidanwendung. Zudem kam es beim Ausschleichen aus der Therapie haufig zu Rezidiven (11). Auch die lokale Anwendung von Kortikosteroiden (7, 16), in der Regel Triamzinolon-Kristallsuspension, erbrachte keine befriedigenden Ergebnisse (28). Wird die ödematöse Schwellung der Lippe als Folge einer LyrnphabfluI?storung durch die granulomatösen Komplexe betrachtet, ist der mangeinde Erfolg lokaler Infultrationsbehandlung verständlich (27). Nach Literaturangaben führte die Therapie mit Azulfidine erfreulicher-
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Die Cheilitis granulomatosa Miescher
Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 567 chen Einsatz des Prãparates bei der Cheilitis granulomatosa Miescher. Die Verabreichung des Prãparates ist relativ nebenwirkungsarm, so daR selbst bei schwangeren Leprapa-
tientinnen lange Behandlungen ohne groere Nebenwirkungen blieben. In Langzeitdosierungen von 200 bis
Diese wurden jedoch in der von Neuhofer und Fritsch angegebenen Dosierung urn 100 mg taglich für 10 Tage sowie einer Erhaltungsdosis von 200 bis 400mg wöchentlich nicht beobachtet. Lediglich vereinzelt traten milde Initialsymptorne wie Ubelkeit, Erbrechen sowie selten eine rotbraune Hauthyperpigmentierung auf (17, 20). Bei aller gebotenen Zuruckhaltung ob der
Abb. 5 Zustand nach Beendigung der Clofazi mine-Therapie.
haufig zu einer l3esserung der Schwellung (9). Leider kam es nach Absetzen der Behandlung relativ haufig zu Reweise
zidiven.
In den letzten Jahren wurde mehrfach von langfristig erfoigreicher Behandlung der Cheilitis granulomatosa Miescher mit dem Lepramittel Clofazimin berichtet (14, 17, 20, 25, 28).
unklaren Zusammenhange der Cheilitis granulo-
matosa Miescher und des offensichtlich nicht linearen Krankheitsverlaufes scheint die systemische Therapie mit Clofazimin der langfristig erfolgversprechendste Therapieansatz zu sein. Die Rezidivprophylaxe mit diesem Präparat nach chirurgischer Reduktion des pathologischen Lippenvolumens erscheint uns derzeitig em realistisches Angebot an den Patienten, solange Ursache und Verlauf der Cheilitis granulomatosa Miescher unklar sind und somit keine gesicherten kausalen Behandlungskonzepte bestehen.
Literatur
Nach der Literatur liegen Berichte von 12 Fallen dieses Behandlungskonzeptes vor: In 3 Fallen kam es zu einer raschen und vollstandigen Remission der Makrocheilie, in 4 Fallen persistierte lediglich eine geringe Restschwellung, und in weiteren 5 Fallen kam es zu einem leichten Rückgang der Schwellung.
Im Jahre 1984 erfolgte eine Pilotstudie mit Clofazimin zur Behandlung der Cheilitis granulomatosa in Osterreich (17). Bei allen 7 Patienten ergab sich bereits innerhaib der ersten beiden Therapiewochen eine deutliche Besserung des klinischen Bildes. Das Präparat wurde für cinige Monate verabreicht, nach Absetzen blieben 4 Patienten beschwerdefrei, 3 Patienten entwickelten Rezidive nach einem beschwerdefreien Interval! zwischen 3 und 18 Monaten, die sich durch erneute Clofazirnintherapie beherrschen
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lie6en.
Clofazimin ist em Aminophenazinderivat (Abb. 4), das ursprünglich für die Therapie des Mycobacteden erriums leprae verwandt wurde (29). Berichte foigreichen Einsatz bei Granuloma anulare disseminatum (6), Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum (12, 26) zeigen, daf es sich nicht um em lepraspezifisches Medikament handelt, sondern wahrscheinlich urn eine Substanz, die chronisch-granulomatose Prozesse unterdrücken oder zumindest abschwächen kann. Clofazimin wird Lipoproteine aktiv aufgenomrnen und krista!lin irn retikulo-endothelialen System, irn Fettgewebe sowie in Granulomen abgelagert (17). Als einer der nachgewiesenen Wirkmechanismen gilt die Stimulation der Phagozytose durch Makrophagen und Neutrophile sowie der lysosomalen Enzymaktivität (1, 2, 22, 23). Diese Wirkungen rnögen den therapeutischen Effekt einer gesteigerten Abräumfunktion auch von Granulomen erklären und sornit auch den wohi erfolgrei-
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600mg taglich kann es zu gastrointestinalen, kardialen und okulãren Nebenwirkungen kommen (18, 29).
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Dr. Wolfgang Friedrich
HNO-Abteilung Aligemeines Krankenhaus Harburg F.i1endorfer Pferdeweg 52 D-2100 Hamburg 90
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