Nr. 11, 14. März 1975, 100. Jg.
Asamer u. a.: Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
5I3
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 513-518 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
H. Asamer, G. Weiser, W. Stühlinger und P. Dittrich Medizinische Klinik (Vorstand: Prof. Dr. H. Braunsteiner) und Pathologisches Institut (Vorstand: Prof. Dr. A. Propst) der Universität Innsbruck
Bei sechs Patienten, vier Männern und zwei Frauen im Alter von 18 bis 32
Jahren, wurde ein Goodpasture-Syndrom festgestellt. Bluthusten, Anämie und ein eindeutig pathologischer Harnbefund mit Erythrozyturie waren bei fünf Patienten die ersten Zeichen der Erkrankung, einmal stand die renale Symptomatik im Vordergrund. In fünf Fällen nahm die Krankheit einen malignen Verlauf, eine Urämie entwickelte sich innerhalb von 6 Wochen. Ein Patient befindet sich 11 Monate nach Krankheitsbeginn in einer spontanen Remission. Drei nicht nephrektomierte Patienten starben an einem Hämoptoerezidiv, zwei nephrektomierte Patienten überleben ein halbes Jahr beziehungsweise dreieinhalb Jahre. Bei allen sechs Patienten konnte immunhistologisch eine typische lineare IgG-, 31A-, 2D- und 31E-Ablagerung entlang der Glomerulumkapillaren nach Art der Basalmembran-Antikörperfixierung nachgewiesen werden; der immunhistologische Nachweis von IgA, 1gM, Fibrin, C1q und 2-Glykoprotein II war negativ. Von den drei untersuchten Lungenbiopsien wies eine ebenfalls die typische IgG- und 1A-positive lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran von Alveolen auf. Bei zwei Patienten konnten von Nierenhomogenaten Immunglobuline mit Basalmembran-Antikörperaktivität eluiert werden, von drei Patientenseren wies nur eines Basalmembran-Antikörperaktivität auf. Goodpasture beschrieb 1919 (8) im Rahmen der damaligen Influenzapandemie ein Krankheitsbild, das durch Hämoptoe, Glomerulonephritiszeichen und deletären Verlauf gekennzeichnet war. Das nach ihm benannte Goodpasture-Syndrom fand im letzten Jahrzehnt zunehmende Beachtung (4, 15, 26, 31, 32), da einerseits die Morbidität tatsächlich zuzunehmen scheint, andererseits aber auch mit immunologischen Methoden eine exakte Differentialdiagnose möglich wurde. Anhand immunhistologischer Nierenuntersuchungen mit positivem Basalmembran-Antikörpernachweis bei sechs Patienten und der Ergebnisse von Elutionsversuchen werden im folgenden klinisches Bild und Pathogenese dieses Syndroms besprochen.
Kasuistik Fall 1: Die Anamnese der l8jährigen Patientin V. R. ist unauffällig. Drei Wochen vor der Klinikaufnahme traten plötzlich Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen auf. Bereits eine Woche später fand sich eine beginnende Oligurie, schließlich eine völlige Anurie. Befunde: stark reduzierter Allgemeinzustand, Haut- und Schleimhautblässe, deutliches Gesichtsödem. Foetor uraemicus. Ober beiden Lungen verkürzter Klopfschall, verschärftes Vesikuläratmen,
Goodpasture's syndrome Goodpasture's syndrome occurred in six patients (four men and two women) aged 18-32 years. Haemoptysis, anaemia and abnormal urinary findings with erythrocyturia were the first signs of the disease in five instances, in one the renal signs predominated. In five patients the disease took a malignant course with uraemia developing within six weeks. One patient is in a spontaneous remission eleven months after the onset of the disease. Three patients died of recurrent haemoptysis (nonnephrectomised), two nephrectomised patients are still alive half a year and three and a half years later, respectively. A typical linear IgG-, 31A, ce5D and lEISE deposition along the glomerular capillaries was demonstrated immunohistologically in all subjects. Of three lung biopsies one also had typical IgG and fEI,A-positive linear fluorescence along the alveolar basal membrane. Immunoglobulins with basal membrane antibody activity were elufed from renal homogenates in two patients, basal membrane antibody activity in serum was demonstrated only in one of three patients.
Tachykardie, Blutdruck 125/60 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 152/158 mm nach Westergren, Hämatokrit 20 Vol%, Hämoglobin 7,3 g/dl, Thrombozyten 195 000/1d, Leukozyten 83004t1 mit 82% neutrophilen Granulozyten. Harnstoff-N 187 mg/dl, Serum-Kreatinin 31,6 mg/dl, Kalium 8,1 mmol/l, Phosphat 5,2 mg/dl; GOT, GPT, Serumbilirubin, Calcium, Natrium, Chloride, Antistreptolysin0-Titer im Normbereich. Serumelektrophorese: Gesamteiweiß von 8,0 g/dl mit deutlicher y-Globulin-Vermehrung. Thorax-Röntgen: Beide Lungenfelder zeigen eine verminderte Strahlendurchlässigkeit, die schmetterlingsförmig ist. Die Lungengefäße sind ausgeweitet, verwaschen konturiert, in beiden Lungenfeldern kleinste, fleckförmige Herdschatten. Das Herz ist nicht vergrößert. Verlauf: Es wurde sofort mit einer Peritonealdialyse begonnen. Es trat jedoch eine zunehmende Dyspnoe auf, das Sputum wurde hämorrhagisch, die Patientin starb 14 Tage nach der Klinikaufnahme an zunehmenden Lungenblutungen. Pathologisch-anatoinischer Befund. Lunge: hochgradige Hämosiderose mit Ansammlung von Siderophagen, vor allem in der Lichtung der Alveolen, schwächer auch im etwas verbreiterten und verdichteten Interstitium. Keine Arteriitis-Zeichen, die elastischen Fasern der Interalveolarsepten sind intakt. - Niere: in Schüben verlaufende, perakute extrakapilläre Glomerulonephritis. Epikrise: Bei dieser Patientin stand die rasche Niereninsuffizienz infolge der perakuten Glomerulonephritis im Vordergrund. Todesursache waren die zunehmenden Lungenblutungen.
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Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
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Deutsche Medizinische Wochenacheift
Fall 2: Der 27jährige Patient P. R. hatte im Alter von 10 Jahren einen Primärkomplex im Bereich der linken Lunge, mit 25 Jahren eine Pneumonie. Er erkrankte plötzlich mit Dyspnoe, Husten und leicht blutig tingiertem Auswurf. Trotz Penicillin- und Streptomycin-Medikation nahm die Atemnot zu. Wegen eines miliaren Lungenbildes wurde zunächst eine tuberkulostatische Therapie in einer Lungenheilstätte durchgeführt, 3 Wochen nach Krankheitsbeginn wurde der Patient jedoch wegen zunehmender Oligurie an der Klinik aufgenommen.
trat plötzlich aus voller Gesundheit Bluthusten auf. Im ThoraxRöntgenbild zeigten sich im Bereich beider Mittel- und Unterfelder homogene, kleinfieckige, stellenweise streifige Verschattungen, das Herz war unauffällig. Im Ham war Eiweiß positiv, im Sediment fanden sich viele Leukozyten und Erythrozyten, vereinzelt auch granulierte Zylinder. Das Serum-Kreatinin betrug damals schon 1,7 mg/dl. Die Lungenveränderungen bildeten sich innerhalb von 3 Wochen spontan zurück. Befunde: Bei der Klinikaufnahme zur weiteren Klärung einen Monat nach Krankheitsbeginn war der physikalische Befund regelrecht. Blutdruck 130/70 mm Hg. Das Thorax-Röntgenbild war unauffällig. Blutsenkungsgeschwindigkeit 43/77 mm nach Westergren, Hämatokrit 31 Vol0!0, Hämoglobin 9,1 g/dl, Thrombozyten 190 000/pl, Leukozyten 9800/pl mit Linksverschiebung im Differentialblutbild. 1m Ham war Eiweiß positiv, im Sediment fanden sich massenhaft Erythrozyten und Erythrozytenschatten, vereinzelt auch Leukozyten und hyaline Zylinder. Harnstoff-N 25 mg/dl, SerumKreatinin 2,2 mg/dl. Der Serumeisenspiegel war erniedrigt. Der Antistreptolysin-0-Titer war mit 300 Einheiten geringfügig erhöht. Augenfundi unauffällig. Verlauf: Der Patient erhielt einen Monat nach Krankheitsbeginn hohe Predniso'lon-Dosen kombiniert mit zweimal 50 mg Azathioprin (Imurel®) und 100 mg Cyclophosphamid (Endoxan®) täglich. Es kam trotzdem innerhalb von 2 Monaten zur Niereninsuffizienz, so daß der Patient hämodialysiert werden mußte. Ein halbes Jahr nach Krankheitsbeginn starb er unter den klinischen Zeichen des unbeeinflußbaren Lungenödems aus relativem Wohlbefinden sehr plötzlich. Pat hologisch-anatomischer Befund. Lunge: rezidivierende Lungenblutungen mit starker Hämosiderose und zahllosen Hämosiderophagen, die zum Teil auch innerhalb der etwas verbreiterten Alveolarsepten liegen. - Niere: fortgeschrittenes Stadium einer nekrotisierenden Glomerulonephritis mit vorwiegend periglomerulär gelegenen Rundzellinfiltraten und erheblicher interstitieller Sklerose. Epikrise: Bei diesem Patienten trat eine schwere Lungenblutung aus völliger Gesundheit auf. Eine Urämie entwickelte sich innerhalb von 2 Monaten. Todesursache war ein Rezidiv der Lungenblutun-
Befunde: reduzierter Allgemeinzustand, guter Ernährungszustand. Es bestand eine Tachypnoe, eine mäßige Haut- und Schleimhaut-
blässe, der Thorax war seitengleich beatmet, die Lungenbasen waren gut verschieblich, beidseitig basal waren feuchte Rasselgeräusche zu hören. Es bestand eine Tachykardie, der Blutdruck betrug 140/90 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 48/100 mm nach Westergren, Hämoglobin 9,6 g/dl, Leukozyten 22 400/pl mit 41% stabkernigen Neutrophilen. Harnstatus: Protein positiv, im Sediment massenhaft frische Erythrozyten, zahlreiche Leukozyten. SerumHarnstoff 405 mg/dl, Serum-Kreatinin 17,6 mg/dl. Serumelektrophorese: Gesamteiweiß 6 g/dl, u1- und u2-Globulin-Vermehrung. GOT, GPT, Bilirubin und Elektrolyre im Serum sowie Antistreptolysin-OTiter und Rheumafaktor im Normbereich. Elektrokardiogramm: Sinustachykardie. Thorax-Röntgèn: vermehrte retikuläre bis kleinfleckige Zeichnung über beiden Lungen. Verlauf: Der Patient wurde hämodialysiert, er starb nach einem halben Jahr sehr rasch unter den Zeichen der zunehmenden Linksherzinsuffizienz. Pathologisch-anatomischer Befund. Lunge: frische und ältere Blutungsherde, Bild der rezidivierenden Lungenhämosiderose. Niere: rasch progrediente Glomerulonephritis mit weitgehender Zerstörung der Glomerula, interstitieller rundzelliger Infiltration und Sklerose, Arterien der Norm entsprechend. Epikrise: Bei diesem Patienten war die Hämoptoe das erste Symptom, eine Niereninsuffizienz entwickelte sich innerhalb von 3 Wochen. Ein Rezidiv der Lungenblutungen war entsprechend dem pathologisch-anatomischen Befund die Todesursache. Fall 3: Die Anamnese des 28jährigen Patienten O. A. ist unauffällig. 14 Tage vor der Klinikaufnahme trat plötzlich hohes Fieber mir Husten und leicht blutig tingiertem Sputum auf. In der Folge entwickelten sich Ödeme im Gesicht und an den Beinen, und die Harnmenge nahm ab.
Befunde: Haut- und Schleimhauthlässe, Ödeme, Ruhe-Eupnoe, Lunge physikalisch unauffällig, Herz perkutorisch nach links verbreitert, keine pathologischen Herzgeräuscbe. Blutdruck 175/90 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 120/143 mm nach Westergren. Hiimatokrit 23 Vol%, Hämoglobin 8,2 g/dl, Thrombozyten 166 000/pl, Leukozyten 4700/Il mit unauffälligem Differentialbiutbild. Harnstatus: Eiweiß nach Esbach 8%o, im Sediment massenhaft Erythrozyten, Harnstoff-N 78 mg/dl, Elektrophorese, Bilirubin, GOT, GPT und Kalium im Serum im Normbereich. Thorax-Röntgen: Das Herz ist stark vergrößert, hauptsächlich nach links verbreitert, die Hilusgefäße sind stark ausgeweitet, verwaschen konturiert, in der Lungenperipherie sind kleinste fleckförmige Herdschatten zu erkennen. Verlauf: Es kam innerhalb von 3 Wochen zu einer spontanen Rückbildung der Lungenveränderungen. Zwei Monate nach Krankheitsbeginn mußte der Patient in das Dialyseprogramm aufgenommen werden. Nach zweieinhalb Jahren wurde eine beidseitige Nephrektomie durchgeführt, eine anschließend vorgenommene Nierentransplantation war erfolgreich. Befund einer Nierenbiopsie 6 Wochen nach Krankheitsbeginn: vorwiegend proliferative Glomerulonephritis im Übergang vom perakuten zum chronischen Stadium. Lungenbiopsiebefund: Hämosiderose. Epikrise: Obwohl die renalen und pulmonalen Symptome gleichzeitig auftraten, stand doch die innerhalb von 2 Monaten auftretende Niereninsuffizienz im Vordergrund. Ein Rezidiv der Lungenblutungen ist bisher nicht aufgetreten.
Fall 4: Die Anamnese des 2ljährigen Patienten S. A. ist unauffällig. Einen Tag vor der Einweisung in ein auswärtiges Krankenhaus
gen.
Fall 5: Die Anamnese des 32jährigen Patienten G. H. ist unauffällig. Ein halbes Jahr vor dem akuten Krankheitsbeginn traten ver-
stärkte Müdigkeit und zunehmend schleimiger, blutig tingierter Auswurf auf. Dann kam es aus völligem Wohlbefinden plötzlich zu massiver Hämoptoe. Wegen eines miliaren Lungenbildes wurde der Patient in eine Lungenheilanstalt eingewiesen. Nach Therapie mit Tuherkulostatika und Prednisolon bildete sich die Lungensymptomatik innerhalb von 14 Tagen vollständig zurück. Der Patient wurde einen Monat nach Krankheitsbeginn zur Klärung einer oHerdnephritiso an die Medizinische Klinik überwiesen. Befunde: Der physikalische Befund war bei der Aufnahme regelrecht, der Blutdruck betrug 130/90 mm Hg, der Thorax-Röntgenbefund war unauffällig. Im Harnsediment waren jedoch noch massenhaft Erythrozyten, und der Serumeisenspiegel war mit 40 .tg/dl noch erniedrigt. Elektrolyte, Serum-Elektrophorese, Harnstoff-N, Kreatinin im Serum sowie Antistreptolysin-0-Titer, Prüfung auf antinukleären Faktor, Rheumafaktor und Inulin-Clearance waren normal. Eine 5 Monate nach Krankheitsbeginn vorgenommene Nierenbiopsie zeigte das Bild einer leichten bis mäßiggradigen mesangioproliferativen Glomerulonephritis ohne die typischen Veränderungen der nekrotisierenden beziehungsweise intra- und extrakapillären Glomerulonephritis, wie sie beim Goodpasture-Syndrom gefunden wird. Epikrise: Obwohl dieser Patient eine massive Hämoptoe mir deutlichen röntgenologisch nachweisbaren Lungenveränderungen durchmachte und zunächst auch ein deutlich pathologischer Harnbefund nachweisbar war, kam es ohne spezielle Therapie zu einer völligen Rückbildung sowohl der Lungen- als auch der Nierensymptome. Die Remission hält derzeit, 11 Monate später, noch an. Fall 6: Die l9jährige Patientin L. D. hatte als Kind Keuchhusten, Lungenentzündung und eine Mittelohrentzündung durchgemacht. In den letzten 3 Jahren vor Krankheitsbeginn waren zeitweise wechselnde, uncharakteristische Gelenkbeschwerden aufgetreten. Vier Wochen vor der Klinikaufnahme stellten sich zunehmende Lid- und
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11, 14.
Mlrz
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Unterschenkelödeme sowie erneut Gelenkbeschwerden ein. Schließlich wurde die Patientin wegen eitrig-blutigen Sputums und wolkiger Strukturvermehrung in beiden Mittel- und Unterfeldern der Lungen in eine Heilstätte eingewiesen. Mit der Diagnose :Zustand nach Lungenödem, Anämie, Glomerulonephritis« wurde sie mit einem bereits wieder normalen Thorax-Röntgenbefund an der Medizinischen Klinik aufgenommen. Befunde: Haut- und Schleimhautblässe, geringe Gesichts- und Beinödeme, Herz und Lunge physikalisch ohne Besonderheiten, Nierenlager frei, Blutdruck 140/85 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 64/85 mm nach Westergren. Hämoglobin 10,3 g/dl, Hämatokrit 35 Vol0!0, Leukozyten 7200/Il!, Thrombozyten 144 000/111. Im Harnsediment fanden sich massenhaft Erythrozyten und Erythrozytenschatten, es bestand eine Proteinurie (8 g/24 h). Harnstoff-N 32 mg/dl, Kreatinin 2,5 mg/dl und Gesamteiweiß im Serum 4,8 g/dl. Antistreptolysin-0-Titer, Prüfung auf antinukleären Faktor, Rheumafaktor und Serumkomplement ohne Besonderheiten. Zweieinhalb Monate nach Krankheitsbeginn traten erneut Lungeninfiltrate auf, wegen der zunehmenden Urämie mußte die Patientin hämodialysiert werden. Der histologische Befund einer kurz zuvor gewonnenen Nierenbiopsie lautete: sämtliche Glomerula schwer verändert, ausgeprägte Kapseiproliferation, die Schlingenkonvolute sind in segsnentaler Betonung proliferativ verändert mit Untergang der Kapillaren; periglomerulär und perivaskulär lebhafte lymphoplasmazelluläre Infiltrate. Sämtliche Tubuli sind geringgradig atrophisch, das Interstitium ist aufgelockert, die Gefäße selbst sind unauffällig. Eine Lungenbiopsie zeigte zu diesem Zeitpunkt das Bild der ausgeprägten Lungenhäinosiderose. Verlauf: Drei Monate nach Krankheitsbeginn mußte wegen erneuter Lungenblutungen eine Nephrektomie vorgenommen werden. Seither ist kein Lungenrezidiv aufgetreten, die Patientin ist seit einem halben Jahr in das Dauerdialyseprogramm aufgenommen.
Tab. 1. Häufigkeit von Symptomen und Befunden bei 88 Patienten mit Goodpasture-Syndrom (nach Proskey und Mitarbeitern [26] sowie Wilson und Dixon [32]) eigene Beobachtungen Symptome und Patienten' Befunde Fall 1 Fall 2 Fall 3 Fall 4 Fall S Fall 6
5555
Hämoptoe
69von88
Dyspnoe
46 von 88
Fieber
17 von 88
immunhistologie. S m dicke, unfixierte, luftgetrocknete Gefrierschnitte von Lungen- und Nierenbiopsien wurden mit folgenden Antiseren inkubiert: Fluoresceinisothiocyanat-gekoppelte Antiseren vom Kaninchen gegen humanes IgG, IgA, 1gM und Fibrinogen (Hyland) und Antiseren gegen humanes C1q, 2-Glykoprotein II (C,-Proaktivator-Aktivator), )11A, a,D, (11E vom Kaninchen (Central Laboratory of Netherlands Red Cross Blood Transfusion, Amsterdam). Elution von Basalmembran-Antikörpern von Nierenhomogenaten. Nierenrindenhomogenat wurde mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) bei 4 °C gründlich gewaschen. Ein Teil Hornogenat wurde mit 20 Teilen Citratpuffer (pH 3,2; 0,02 M) versetzt und zweieinhalb Stunden bei 37 °C unter ständigem Rühren extrahiert. Der Uberstand wurde abzentrifugiert und mit 0,Inormaler NaOH neutralisiert. Nach ausgiebiger Dialyse gegen PBS bei 4 °C wurde das Eluat eingeengt und anschließend mit Natriumsulfat die ?-GlobulinFraktion gefällt. Diese wurde auf 1 mg/ml eingestellt. Auch für den Basalmembran-Antikörpernachweis im Serum wurde die 'y-GlobuIm-Fraktion verwendet. Nachweis von Basalmembran-Antikörpern. Die Immunglobulinfraktion von Niereneluaten und Patientenseren wurde auf unuixierte, frische Kryostatschnitte von normalen Nieren und Lungen aufgebracht. Die gegebenenfalls positive Basalmembran-Antikörperfixierung an der Basalmembran der Glomerulumkapillaren oder Lungenalveolen wurde nach gründlicher Waschung der Objektträger in Puffer durch nachfolgende Inkubation mit fluoreszierendem Antihuman-Immunglobulmnserum dargestellt.
-
+
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+
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-i--
+
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-l-
+
+
-
-
+ + +
+
Obelkeit 19
von
Erbrechen
+
88
Diarrhoe
Beginn mit Infekt der oberen Luftwege, »Grippeu 30 von 88 in der Familien-
anamnese: Nieren- oder Lungenerkrankung
7 von 27
Blässe
51 von.85
Hepatosplenomegalie
11
Kardiomegalie
Methodik
5 15
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von 86
4 von 30
Blutdruckerhöhung
23 von 75
Ödeme
19 von 88
Hämoglobin < 12 g/dl
81 von 83
- + -
7,3
Hämatokrit
> 31
Vol.°/o
25 von 25 20
Leukozyten
>
l00004il
36 von 66
Neutrophile
>
750/0
14 von 22
Eosinophile
>
40/0
2 von 17
Thrornbozyten
250E
4 von 18
lvon2O
9,6
/
/
Ergebnisse
Lungeninflltrate 72 von 81
+
Klinisches Bild (Tabelle 1): Bluthusten, Dyspnoe, Fieber und Blässe waren bei unseren Patienten die häufigsten Symptome zur Zeit der Klinikeinweisung, eine Blutungsanämie sowie Hämaturie und Proteinurie die konstantesten pathologischen Laboratoriumsbefunde. Immunologische Parameter wie antinukleärer Faktor, Rheuma-
antinukleärer Faktor
/
63 von 80
erniedrigtes Serumkomplement
1
lvon2l
31
/
-
Azotämie
23
I
von 11
79 von 84
9,1
+
+ + +
Hämaturie
8,2
+
+ + +
Proteinurie
79 von 85
+ +
- - - - - - +
- + - - - - - - + -
+
4,3 f
/ I
10,3 35
-
I
I
I
+
I
+
+ + +
+ +
+
+ +
+ + +
+
+
+
+
+
I
/
- - -
- - - -
'Anzahl der positiven Patienten gegenüber Gesamtzahl der beobachteten Fälle
/ keine Angaben
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Deutsche Medizinische Wochenschrjft
oder Serumkomplement-Erniedrigung waren negativ beziehungsweise fehlten, auch der Antistreptolysin-O-Titer war typischerweise nicht erhöht. Bei drei von sechs Patienten hatten sich die Lungenveränderungen bereits wieder zurückgebildet. Da zwischen Krankheitsbeginn und Klinikaufnahme im Mittel dreieinhalb Wochen verstrichen waren, geben die Angaben der Tabelle 1 nur bedingt die Erstmanifestationen der Erkrankung wieder. Eine Urämie entwickelte sich bei unseren fünf Patienten mit Nierenversagen auffallend rasch. Im Durchschnitt lagen sechseinhalb Wochen zwischen den ersten Krankheitssymptomen und dem Dialysebeginn.
eines 6 Wochen nach Krankheitsbeginn positiv. Auffälligerweise stammte das Serum von jenem Patienten (Fall 5), der derzeit 11 Monate nach Krankheitsbeginn in einer völligen, spontanen Remission ist. Eine Basalmembran-Antikörperaktivität gegen Lungenalveolen ließ sich mit der indirekten immunhistologischen Methode in keinem der Niereneluate oder Patientenseren nachweisen.
faktor
Tab. 2. Immunhistologischer Basalmembran-Antikörpernachweis Patienten mit GoodpastureSyndrom Fall
1
Fall 3 Fall 4 FallS Fall 6
Patient mit perakuter Glomerulonephritis Fall 2
direkt (igG und C3) in Nieren-
glomerula
+
+
+
+
+
+
/
- -
I
+
/
++
I
++
-
/
+
in Lungen-
glomerula
indirekt Niereneluat'
I
Serum'
/
I
-
-
I
Nierenschnitte von Normalpersonen, inkubiert mit Ig-Fraktion von Niereneluat oder Patientenserum, wurden anschließend mit fluoreszierendem Anti-IgG-Serum ngefärbtn.
Immunhistologische Befunde (Tabelle 2). Bei allen sechs Patienten war der immunhistologische Nachweis
von Basalmembran-Antikörpern an den Nierenglomerula eindeutig positiv (Abbildung 1* und 2). Auffälligerweise war die spezifische, lineare Fluoreszenz nur IgGpositiv, nicht aber auch IgA-, 1gM- oder Fibrin/Fibrinogen-positiv. Von den Komplementkomponenten waren 1A und a2D stark, 131E und 1F zum Teil positiv, C1q, 2-Glykoprotein II negativ. Von den drei untersuchten Lungenbiopsien zeigte lediglich eine (Fall 6) die typische, lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran von Lungenalveolen. Das Immunglobulin- und Komplementverteilungsmuster entsprach dem an den Nierenglomerula. Elutionsversuche. Die Basalmembran normaler Gbmerula zeigte nach Inkubation mit den Niereneluaten zweier Patienten (Fall 4 und 6) eine typische, lineare Fluoreszenz (Tabelle 2). Niereneluate von drei Patienten mit Immunkomplexnephritiden und von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis und immunhistologisch positivem, direktem Basalmembran-Antikörpernachweis waren hingegen negativ. Von den drei untersuchten Patientenseren mit Goodpasture-Syndrom war lediglich *
Abbildungen
1
und 2 siehe Tafel Seite 522
Diskussion Klinisches Bild. Das Goodpasture-Syndrom ist vor allem eine Erkrankung jüngerer Männer, so daß ein geschlechtsgebundener, genetisch prädisponierender Faktor angenommen wird (18). Das durchschnittliche Erkrankungsalter biegt bei 28 Jahren. Die Verteilung entspricht bei Männern einer Gaussschen Kurve, bei Frauen fällt hingegen eine breitere Streuung auf (31). Diffuse Lungenblutungen mit meist massiver Hämoptoe und dadurch bedingter Anämie sind die häufigsten Erstmanifestationen der Erkrankung. Sporadisch blutig tingiertes Sputum kann der profusen Hämoptoe um Monate und Jahre vorausgehen (2, 5, 10, 30). Primäre Nierensymptome treten in 20% der Fälle auf, Lungenbiutungen mit gleichzeitigen Glomerulonephritiszeichen in etwa 40% (32). Anfänglich können auch Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Erbrechen und Durchfälle im Vordergrund stehen, so daß nicht selten zunächst an einen grippalen Infekt gedacht wird. Klinisch fällt häufig eine extreme Blässe auf. Hepato- und Kardiomegalie, Ödeme, Blutdruckerhöhung und Netzhautblutungen werden seltener beobachtet (26, 32). Die Anämie ist meist sehr hochgradig, im Mittel liegt die Hämoglobinkonzentration bei 6,6 g/dl (31, 32). Die häufige Leukozytose zeigt oft eine Neutrophilie, seltener eine Eosinophilie. Im Sputum und Magensaft lassen sich Siderophagen nachweisen. Thrombozyten, Gerinnungsstatus, Elektrokardiogramm, Elektrolyte und Gesamteiweiß im Serum sind typischerweise nicht pathologisch verändert. Häufig wird eine Hämaturie, in etwa 20% eine Makrohämatune, weiters werden eine Proteinurie und Azotämie als Ausdruck der Nierenbeteiligung gefunden. Die Lungenblutungen manifestieren sich im ThoraxRöntgenbild als zahlreiche fein- bis grobfieckige, zum Teil konfluierende und unscharf begrenzte Infiltrate. Sie sind zunächst besonders perihilär angeordnet, breiten sich aber in der Folge meist in den Mittel- und Unterlappen aus. Auffällig ist die oft spontane Rückbildung dieser röntgenobogisch faßbaren Veränderungen. Bei wiederholten Rezidiven treten infolge der interseptalen Hämosiderinablagerungen feinnoduläre bis retikuläre Bindegewebsverdichtungen auf (26). Die pathologisch-anatomischen Veränderungen betreffen vor allem Lunge und Niere. Histologisch steht das Bild der intraalveolären und interstitiellen Lungenhämosiderose im Vordergrund (5, 24, 26). Die Interalveolarsepten sind vielfach durch Siderophagenansammlungen und Fibroblastenwucherungen verdickt, zum Teil aber auch verschmälert. Die elastischen Fasern des Lungengerüstes sind typischerweise intakt, eine
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i6
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5
Arteriitis der Lungengefäße spricht gegen die Diagnose Goodpasture-Syndrom (5, 19, 24-26). Die Nierenveränderungen sind unspezifisch, sie entsprechen dem Bild einer .perakut verlaufenden Glomerulonephritis. Zunächst treten fokale, sogenannte fibrinoide Glomerulumkapillarnekrosen auf, die vorwiegend zur Epitheizellproliferation und in der Folge zur Halbmondbildung mit Glomerulumverödung führen (1, 5, 17, 24, 26, 32). Pathogenese. Etwa 5% der Glomerulonephritiden lassen sich auf eine Glomerulumschädigung durch nierenspezifische Basalmembran-Antikörper zurückführen (32). Klinisch durch einen perakuten Verlauf gekennzeichnet, stellt sich die Basalmembran-Antikörperablagerung immunhistologisch als lineare, scharf begrenzte, fluoreszierende Nachzeichnung der Glomerulumkapillaren dar. Der Prototyp dieser Form ist die Nephritis des Goodpasture-Syndroms. Das typische immunhistologische Bild wird aber auch bei der rasch progredienten Glomerulonephritis ohne Lungenbeteiligung (32), vereinzelt auch bei diabetischen Nierenveränderungen und nicht perakut verlaufenden Glomerulonephritisformen beobachtet (7). Eluiert man die y-Globuline von Nierenhomogenaten solcher Patienten, so ermöglichen Untersuchungen mit der indirekten immunhistologischen Methode eine weitere funktionelle Trennung dieser Irnmunglobuline. Nur y-Globuline von Patienten mit Goodpasture-Syndrom und perakut verlaufender Gbmerulonephritis zeigen in vitro eine BasalmembranAntikörperaktivität und sind in vivo tierexperimentell nephritogen, nicht jedoch y-Globuline von anderen Nierenpatienten mit dem immunhistologischen Bild der linearen Fluoreszenz entlang den Glomerulumkapillaren (7, 14, 15, 21, 32). Weiters weisen nur BasalmembranAntikörper von Goodpasture-Patienten, nicht aber von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis ohne Lungenblutung eine Kreuzreaktion mit der Basalmembran von Lungenalveolen auf (14, 24). Darüber hinaus scheinen Basalmembran-Antikörper von GoodpasturePatienten eine vielfach höhere Avidität zum Glomerulumbasalmembran-Antigen zu besitzen als Basalmembran-Antikörper von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis (7, 21). Wir konnten bei unseren beiden daraufhin untersuchten Goodpasture-Patienten ebenfalls eine Basalmembran-An tikörperaktivität in den Niereneluaten nachweisen, nicht jedoch eine Kreuzreaktion mit der Basalmembran von Lungenalveolen. Auch wurden nur in einem von drei untersuchten Seren von GoodpasturePatienten Basalmembran-Antikörper gefunden. Die unterschiedlichen Angaben über die Häufigkeit von Basalmembran-Antikörpern in Niereneluaten und Seren weisen unseres Erachtens auf eine differierende, insgesamt zu geringe Empfindlichkeit der indirekten immunhistologischen Nachweismethode hin. Radioimmunologische Verfahren mit gereinigtem Basalmembran-Antigen lassen eine bessere Übereinstimmung der Ergebnisse erwarten. Obwohl die pathogenetische Bedeutung der Basalmembran-Antikörper für die Entstehung des Goodpasture-Syndroms und der perakuten Glomerulone-
Asamer u. a.: Klinikund Immunologie des Goodpasture-Syridronss
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phritis gesichert scheint, ist der Wirkungsmechanismus noch nicht endgültig geklärt. In den von uns untersuchten Nierenschnitten bei sechs Goodpasture-Patienten konnten in jedem Fall IgG und Komplement nachgewiesen werden, bei den bisher mitgeteilten Fällen wurde in etwa einem Viertel nur IgG, nicht jedoch Komplement gefunden (32). Dies und der normale Komplementspiegel weisen darauf hin, daß Basalmembran-Antikörper auch ohne Komplementbeteiligung nephrotoxisch wirken können. Geklärt ist bisher auch noch nicht, wodurch diese Basalmembran-Antikörperbildung in Gang kommt. Da die Lungensymptome der Nephritis meist vorausgehen, liegt es nahe, Lungenveränderungen als den auslösenden Faktor zu werten. Hinweise auf ursächliche bakterielle pulmonale Infekte fehlen (5, 32), jedoch wurden im Rahmen von Grippe-Epidemien (33) durch InfluenzaA2-Viren Goodpasture-Erkrankungen beobachtet (ErstL beschreibung: 8). Verschiedentlich waren auch Goodpasture-Patienten längere Zeit organischen Lösungsmitteln, Haarsprays, Kohlenwasserstoff, Benzindämpfen, Auspuffgasen und Lacken verstärkt ausgesetzt (3, 5, 10, 11). Da ein beständiger Basalmembrankatabolismus stattfindet, könnte auch durch eine BasalmembranAntigenalteration autoimmunologisch eine Basalmembran-Antikörperbildung induziert werden (32). Differentialdiagnostisch wird das Lungenbild mit Bluthusten zunächst häufig als miliare Tuberkulose mißdeutet. Die häufig spontane Rückbildung der Lungenveränderung, der negative Sputumbefund sowie die meist bald zusätzlich auftretenden Nierensymptome weisen auf das Goodpasture-Syndrom hin. Andere Erkrankungen mit kombinierten Lungen- und NierenSymptomen wie Wegenersche Granulomatose, Periarteriitis nodosa, Lupus erythematodes lassen sich durch die immunhistologische Untersuchung von Nierenbiopsiematerial rasch und sicher abgrenzen. Prognose und Therapie. Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt 11 Monate (31), bei kürzerem Verlauf überwiegen die pulmonalen, bei längerem die renalen Komplikationen. Frauen scheinen besonders durch tödliche Lungenbiutungen gefährdet zu sein. Eine Urämie entwickelt sich im Durchschnitt innerhalb von 3'/2 Monaten, bei unseren Patienten fand diese Entwicklung sogar innerhalb von 6 Wochen statt. Neben dem typischerweise malignen Verlauf wurden mitigierte Formen mit zum Teil kompletten Remissionen beschrieben (10, 22, 27, 30, 34). Auch ein von uns beobachteter Patient (Fall 5) ist trotz anfänglicher schwerster Hämoptoe mit Glomerulonephritiszeichen, dem typischen immunhistologischen Bild und dem positiven Basalmembran-Antikörpernachweis im Serum 11 Monate nach Krankheitsbeginn völlig symptom- und beschwerdefrei. Der Wert einer immunsuppressiven Therapie ist umstritten (10, 12, 30). Prednison scheint nur die Lungenveränderungen günstig zu beeinflussen; eine wirksame Behandlung der Basalmembran-Antikörpernephritis gibt es bisher jedoch nicht. Eine oft dramatische Besserung der Lungenbiutungen wird nach beidseitiger
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Nr. 11, 14. März 1975, 100. Jg.
Asamer u. a.: Klinik und Immunologie des Goodpasture.Syndroms
Nephrektomie beobachtet (9, 13, 18, 23, 28, 29, 32), der Wirkungsmechanismus dieser Maßnahmen ist bisher unklar. Auch bei unserer kleinen Zahl von Beobachtungen sind die drei nicht nephrektomierten Patienten an Lungenrezidiven gestorben, während die beiden nephrektomierten Patienten bisher dreieinhalb beziehungsweise ein halbes Jahr ohne Lungenrezidiv überleben. Die beidseitige Nephrektomie schützt jedoch nicht in jedem Fall vor Hämoptoerezidiven (32). Nach der Nephrektomie sollte mit der Nierentransplantation bis zum Absinken des Basalmembran-Antikorpertiters im Serum gewartet werden, durchschnittlich etwa ein halbes Jahr (15, 20). Glomerulonephritisrezidive am Transplantat können aber trotz Fehlens von BasalmembranAntikörpern im Serum auftreten (32). Insgesamt erscheint wegen der Prognose, aber auch wegen der therapeutischen Konsequenz einer eventuell sofortigen Nephrektomie bei schweren Lungenbiutungen eine rasche Diagnose des Goodpasture-Syndroms wichtig. Dem immunhistologischen Nachweis von Basalmembran-Antikörpern an Nerenbiopsien kommt dabei entscheidende Bedeutung zu. Literatur Asamer, H., P. Dittrich, B. Lederer: Die Bedeutung immunhistologischer Befunde für die nephrologische Diagnostik. Kim. Wschr. 47 (1969), 795, Beirne, G. j., G. N. Octaviano, W. L. Kopp, R. O. Burns: Immunohistology of the lung in Goodpasture's syndrome. Ann. intern. Med. 69 (1968), 1207.
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Univ.-Dozent Dr. H. Asamer, Dr. W. Stühlinger, Prof. Dr. P. Dittrich Medizinische Universitätsklinik A-6020 Innsbruck, Anichstr. 35 Dr. G. Weiser Pathologisch-Anatomisches Institut der Universität A-6020 Innsbruck, Müllerstr. 44
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5 12.
Zur Arbeit Asamer
u. a. (Seite 513-518)
Abb. 1. Fall 4: zwei Glomeru]a nut Haihmondbildung. Lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran der erhaltenen RestkapUlaten als Ausdruck des positiven Basalmemhran-Antikörpernachweises (400 1).
Abb. 2. Lineare Fluoreszenz wie auf Abb. 1 bei stärkerer Vergröerung (820 : 1). Inkuhation mit fluoresziercndem Anci-1A-Serum.
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Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
Asamer u. a.: Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
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Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 513-518 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
H. Asamer, G. Weiser, W. Stühlinger und P. Dittrich Medizinische Klinik (Vorstand: Prof. Dr. H. Braunsteiner) und Pathologisches Institut (Vorstand: Prof. Dr. A. Propst) der Universität Innsbruck
Bei sechs Patienten, vier Männern und zwei Frauen im Alter von 18 bis 32
Jahren, wurde ein Goodpasture-Syndrom festgestellt. Bluthusten, Anämie und ein eindeutig pathologischer Harnbefund mit Erythrozyturie waren bei fünf Patienten die ersten Zeichen der Erkrankung, einmal stand die renale Symptomatik im Vordergrund. In fünf Fällen nahm die Krankheit einen malignen Verlauf, eine Urämie entwickelte sich innerhalb von 6 Wochen. Ein Patient befindet sich 11 Monate nach Krankheitsbeginn in einer spontanen Remission. Drei nicht nephrektomierte Patienten starben an einem Hämoptoerezidiv, zwei nephrektomierte Patienten überleben ein halbes Jahr beziehungsweise dreieinhalb Jahre. Bei allen sechs Patienten konnte immunhistologisch eine typische lineare IgG-, 31A-, 2D- und 31E-Ablagerung entlang der Glomerulumkapillaren nach Art der Basalmembran-Antikörperfixierung nachgewiesen werden; der immunhistologische Nachweis von IgA, 1gM, Fibrin, C1q und 2-Glykoprotein II war negativ. Von den drei untersuchten Lungenbiopsien wies eine ebenfalls die typische IgG- und 1A-positive lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran von Alveolen auf. Bei zwei Patienten konnten von Nierenhomogenaten Immunglobuline mit Basalmembran-Antikörperaktivität eluiert werden, von drei Patientenseren wies nur eines Basalmembran-Antikörperaktivität auf. Goodpasture beschrieb 1919 (8) im Rahmen der damaligen Influenzapandemie ein Krankheitsbild, das durch Hämoptoe, Glomerulonephritiszeichen und deletären Verlauf gekennzeichnet war. Das nach ihm benannte Goodpasture-Syndrom fand im letzten Jahrzehnt zunehmende Beachtung (4, 15, 26, 31, 32), da einerseits die Morbidität tatsächlich zuzunehmen scheint, andererseits aber auch mit immunologischen Methoden eine exakte Differentialdiagnose möglich wurde. Anhand immunhistologischer Nierenuntersuchungen mit positivem Basalmembran-Antikörpernachweis bei sechs Patienten und der Ergebnisse von Elutionsversuchen werden im folgenden klinisches Bild und Pathogenese dieses Syndroms besprochen.
Kasuistik Fall 1: Die Anamnese der l8jährigen Patientin V. R. ist unauffällig. Drei Wochen vor der Klinikaufnahme traten plötzlich Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen auf. Bereits eine Woche später fand sich eine beginnende Oligurie, schließlich eine völlige Anurie. Befunde: stark reduzierter Allgemeinzustand, Haut- und Schleimhautblässe, deutliches Gesichtsödem. Foetor uraemicus. Ober beiden Lungen verkürzter Klopfschall, verschärftes Vesikuläratmen,
Goodpasture's syndrome Goodpasture's syndrome occurred in six patients (four men and two women) aged 18-32 years. Haemoptysis, anaemia and abnormal urinary findings with erythrocyturia were the first signs of the disease in five instances, in one the renal signs predominated. In five patients the disease took a malignant course with uraemia developing within six weeks. One patient is in a spontaneous remission eleven months after the onset of the disease. Three patients died of recurrent haemoptysis (nonnephrectomised), two nephrectomised patients are still alive half a year and three and a half years later, respectively. A typical linear IgG-, 31A, ce5D and lEISE deposition along the glomerular capillaries was demonstrated immunohistologically in all subjects. Of three lung biopsies one also had typical IgG and fEI,A-positive linear fluorescence along the alveolar basal membrane. Immunoglobulins with basal membrane antibody activity were elufed from renal homogenates in two patients, basal membrane antibody activity in serum was demonstrated only in one of three patients.
Tachykardie, Blutdruck 125/60 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 152/158 mm nach Westergren, Hämatokrit 20 Vol%, Hämoglobin 7,3 g/dl, Thrombozyten 195 000/1d, Leukozyten 83004t1 mit 82% neutrophilen Granulozyten. Harnstoff-N 187 mg/dl, Serum-Kreatinin 31,6 mg/dl, Kalium 8,1 mmol/l, Phosphat 5,2 mg/dl; GOT, GPT, Serumbilirubin, Calcium, Natrium, Chloride, Antistreptolysin0-Titer im Normbereich. Serumelektrophorese: Gesamteiweiß von 8,0 g/dl mit deutlicher y-Globulin-Vermehrung. Thorax-Röntgen: Beide Lungenfelder zeigen eine verminderte Strahlendurchlässigkeit, die schmetterlingsförmig ist. Die Lungengefäße sind ausgeweitet, verwaschen konturiert, in beiden Lungenfeldern kleinste, fleckförmige Herdschatten. Das Herz ist nicht vergrößert. Verlauf: Es wurde sofort mit einer Peritonealdialyse begonnen. Es trat jedoch eine zunehmende Dyspnoe auf, das Sputum wurde hämorrhagisch, die Patientin starb 14 Tage nach der Klinikaufnahme an zunehmenden Lungenblutungen. Pathologisch-anatoinischer Befund. Lunge: hochgradige Hämosiderose mit Ansammlung von Siderophagen, vor allem in der Lichtung der Alveolen, schwächer auch im etwas verbreiterten und verdichteten Interstitium. Keine Arteriitis-Zeichen, die elastischen Fasern der Interalveolarsepten sind intakt. - Niere: in Schüben verlaufende, perakute extrakapilläre Glomerulonephritis. Epikrise: Bei dieser Patientin stand die rasche Niereninsuffizienz infolge der perakuten Glomerulonephritis im Vordergrund. Todesursache waren die zunehmenden Lungenblutungen.
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Deutsche Medizinische Wochenacheift
Fall 2: Der 27jährige Patient P. R. hatte im Alter von 10 Jahren einen Primärkomplex im Bereich der linken Lunge, mit 25 Jahren eine Pneumonie. Er erkrankte plötzlich mit Dyspnoe, Husten und leicht blutig tingiertem Auswurf. Trotz Penicillin- und Streptomycin-Medikation nahm die Atemnot zu. Wegen eines miliaren Lungenbildes wurde zunächst eine tuberkulostatische Therapie in einer Lungenheilstätte durchgeführt, 3 Wochen nach Krankheitsbeginn wurde der Patient jedoch wegen zunehmender Oligurie an der Klinik aufgenommen.
trat plötzlich aus voller Gesundheit Bluthusten auf. Im ThoraxRöntgenbild zeigten sich im Bereich beider Mittel- und Unterfelder homogene, kleinfieckige, stellenweise streifige Verschattungen, das Herz war unauffällig. Im Ham war Eiweiß positiv, im Sediment fanden sich viele Leukozyten und Erythrozyten, vereinzelt auch granulierte Zylinder. Das Serum-Kreatinin betrug damals schon 1,7 mg/dl. Die Lungenveränderungen bildeten sich innerhalb von 3 Wochen spontan zurück. Befunde: Bei der Klinikaufnahme zur weiteren Klärung einen Monat nach Krankheitsbeginn war der physikalische Befund regelrecht. Blutdruck 130/70 mm Hg. Das Thorax-Röntgenbild war unauffällig. Blutsenkungsgeschwindigkeit 43/77 mm nach Westergren, Hämatokrit 31 Vol0!0, Hämoglobin 9,1 g/dl, Thrombozyten 190 000/pl, Leukozyten 9800/pl mit Linksverschiebung im Differentialblutbild. 1m Ham war Eiweiß positiv, im Sediment fanden sich massenhaft Erythrozyten und Erythrozytenschatten, vereinzelt auch Leukozyten und hyaline Zylinder. Harnstoff-N 25 mg/dl, SerumKreatinin 2,2 mg/dl. Der Serumeisenspiegel war erniedrigt. Der Antistreptolysin-0-Titer war mit 300 Einheiten geringfügig erhöht. Augenfundi unauffällig. Verlauf: Der Patient erhielt einen Monat nach Krankheitsbeginn hohe Predniso'lon-Dosen kombiniert mit zweimal 50 mg Azathioprin (Imurel®) und 100 mg Cyclophosphamid (Endoxan®) täglich. Es kam trotzdem innerhalb von 2 Monaten zur Niereninsuffizienz, so daß der Patient hämodialysiert werden mußte. Ein halbes Jahr nach Krankheitsbeginn starb er unter den klinischen Zeichen des unbeeinflußbaren Lungenödems aus relativem Wohlbefinden sehr plötzlich. Pat hologisch-anatomischer Befund. Lunge: rezidivierende Lungenblutungen mit starker Hämosiderose und zahllosen Hämosiderophagen, die zum Teil auch innerhalb der etwas verbreiterten Alveolarsepten liegen. - Niere: fortgeschrittenes Stadium einer nekrotisierenden Glomerulonephritis mit vorwiegend periglomerulär gelegenen Rundzellinfiltraten und erheblicher interstitieller Sklerose. Epikrise: Bei diesem Patienten trat eine schwere Lungenblutung aus völliger Gesundheit auf. Eine Urämie entwickelte sich innerhalb von 2 Monaten. Todesursache war ein Rezidiv der Lungenblutun-
Befunde: reduzierter Allgemeinzustand, guter Ernährungszustand. Es bestand eine Tachypnoe, eine mäßige Haut- und Schleimhaut-
blässe, der Thorax war seitengleich beatmet, die Lungenbasen waren gut verschieblich, beidseitig basal waren feuchte Rasselgeräusche zu hören. Es bestand eine Tachykardie, der Blutdruck betrug 140/90 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 48/100 mm nach Westergren, Hämoglobin 9,6 g/dl, Leukozyten 22 400/pl mit 41% stabkernigen Neutrophilen. Harnstatus: Protein positiv, im Sediment massenhaft frische Erythrozyten, zahlreiche Leukozyten. SerumHarnstoff 405 mg/dl, Serum-Kreatinin 17,6 mg/dl. Serumelektrophorese: Gesamteiweiß 6 g/dl, u1- und u2-Globulin-Vermehrung. GOT, GPT, Bilirubin und Elektrolyre im Serum sowie Antistreptolysin-OTiter und Rheumafaktor im Normbereich. Elektrokardiogramm: Sinustachykardie. Thorax-Röntgèn: vermehrte retikuläre bis kleinfleckige Zeichnung über beiden Lungen. Verlauf: Der Patient wurde hämodialysiert, er starb nach einem halben Jahr sehr rasch unter den Zeichen der zunehmenden Linksherzinsuffizienz. Pathologisch-anatomischer Befund. Lunge: frische und ältere Blutungsherde, Bild der rezidivierenden Lungenhämosiderose. Niere: rasch progrediente Glomerulonephritis mit weitgehender Zerstörung der Glomerula, interstitieller rundzelliger Infiltration und Sklerose, Arterien der Norm entsprechend. Epikrise: Bei diesem Patienten war die Hämoptoe das erste Symptom, eine Niereninsuffizienz entwickelte sich innerhalb von 3 Wochen. Ein Rezidiv der Lungenblutungen war entsprechend dem pathologisch-anatomischen Befund die Todesursache. Fall 3: Die Anamnese des 28jährigen Patienten O. A. ist unauffällig. 14 Tage vor der Klinikaufnahme trat plötzlich hohes Fieber mir Husten und leicht blutig tingiertem Sputum auf. In der Folge entwickelten sich Ödeme im Gesicht und an den Beinen, und die Harnmenge nahm ab.
Befunde: Haut- und Schleimhauthlässe, Ödeme, Ruhe-Eupnoe, Lunge physikalisch unauffällig, Herz perkutorisch nach links verbreitert, keine pathologischen Herzgeräuscbe. Blutdruck 175/90 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 120/143 mm nach Westergren. Hiimatokrit 23 Vol%, Hämoglobin 8,2 g/dl, Thrombozyten 166 000/pl, Leukozyten 4700/Il mit unauffälligem Differentialbiutbild. Harnstatus: Eiweiß nach Esbach 8%o, im Sediment massenhaft Erythrozyten, Harnstoff-N 78 mg/dl, Elektrophorese, Bilirubin, GOT, GPT und Kalium im Serum im Normbereich. Thorax-Röntgen: Das Herz ist stark vergrößert, hauptsächlich nach links verbreitert, die Hilusgefäße sind stark ausgeweitet, verwaschen konturiert, in der Lungenperipherie sind kleinste fleckförmige Herdschatten zu erkennen. Verlauf: Es kam innerhalb von 3 Wochen zu einer spontanen Rückbildung der Lungenveränderungen. Zwei Monate nach Krankheitsbeginn mußte der Patient in das Dialyseprogramm aufgenommen werden. Nach zweieinhalb Jahren wurde eine beidseitige Nephrektomie durchgeführt, eine anschließend vorgenommene Nierentransplantation war erfolgreich. Befund einer Nierenbiopsie 6 Wochen nach Krankheitsbeginn: vorwiegend proliferative Glomerulonephritis im Übergang vom perakuten zum chronischen Stadium. Lungenbiopsiebefund: Hämosiderose. Epikrise: Obwohl die renalen und pulmonalen Symptome gleichzeitig auftraten, stand doch die innerhalb von 2 Monaten auftretende Niereninsuffizienz im Vordergrund. Ein Rezidiv der Lungenblutungen ist bisher nicht aufgetreten.
Fall 4: Die Anamnese des 2ljährigen Patienten S. A. ist unauffällig. Einen Tag vor der Einweisung in ein auswärtiges Krankenhaus
gen.
Fall 5: Die Anamnese des 32jährigen Patienten G. H. ist unauffällig. Ein halbes Jahr vor dem akuten Krankheitsbeginn traten ver-
stärkte Müdigkeit und zunehmend schleimiger, blutig tingierter Auswurf auf. Dann kam es aus völligem Wohlbefinden plötzlich zu massiver Hämoptoe. Wegen eines miliaren Lungenbildes wurde der Patient in eine Lungenheilanstalt eingewiesen. Nach Therapie mit Tuherkulostatika und Prednisolon bildete sich die Lungensymptomatik innerhalb von 14 Tagen vollständig zurück. Der Patient wurde einen Monat nach Krankheitsbeginn zur Klärung einer oHerdnephritiso an die Medizinische Klinik überwiesen. Befunde: Der physikalische Befund war bei der Aufnahme regelrecht, der Blutdruck betrug 130/90 mm Hg, der Thorax-Röntgenbefund war unauffällig. Im Harnsediment waren jedoch noch massenhaft Erythrozyten, und der Serumeisenspiegel war mit 40 .tg/dl noch erniedrigt. Elektrolyte, Serum-Elektrophorese, Harnstoff-N, Kreatinin im Serum sowie Antistreptolysin-0-Titer, Prüfung auf antinukleären Faktor, Rheumafaktor und Inulin-Clearance waren normal. Eine 5 Monate nach Krankheitsbeginn vorgenommene Nierenbiopsie zeigte das Bild einer leichten bis mäßiggradigen mesangioproliferativen Glomerulonephritis ohne die typischen Veränderungen der nekrotisierenden beziehungsweise intra- und extrakapillären Glomerulonephritis, wie sie beim Goodpasture-Syndrom gefunden wird. Epikrise: Obwohl dieser Patient eine massive Hämoptoe mir deutlichen röntgenologisch nachweisbaren Lungenveränderungen durchmachte und zunächst auch ein deutlich pathologischer Harnbefund nachweisbar war, kam es ohne spezielle Therapie zu einer völligen Rückbildung sowohl der Lungen- als auch der Nierensymptome. Die Remission hält derzeit, 11 Monate später, noch an. Fall 6: Die l9jährige Patientin L. D. hatte als Kind Keuchhusten, Lungenentzündung und eine Mittelohrentzündung durchgemacht. In den letzten 3 Jahren vor Krankheitsbeginn waren zeitweise wechselnde, uncharakteristische Gelenkbeschwerden aufgetreten. Vier Wochen vor der Klinikaufnahme stellten sich zunehmende Lid- und
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'514
11, 14.
Mlrz
1975, 100. 3g.
Unterschenkelödeme sowie erneut Gelenkbeschwerden ein. Schließlich wurde die Patientin wegen eitrig-blutigen Sputums und wolkiger Strukturvermehrung in beiden Mittel- und Unterfeldern der Lungen in eine Heilstätte eingewiesen. Mit der Diagnose :Zustand nach Lungenödem, Anämie, Glomerulonephritis« wurde sie mit einem bereits wieder normalen Thorax-Röntgenbefund an der Medizinischen Klinik aufgenommen. Befunde: Haut- und Schleimhautblässe, geringe Gesichts- und Beinödeme, Herz und Lunge physikalisch ohne Besonderheiten, Nierenlager frei, Blutdruck 140/85 mm Hg. Blutsenkungsgeschwindigkeit 64/85 mm nach Westergren. Hämoglobin 10,3 g/dl, Hämatokrit 35 Vol0!0, Leukozyten 7200/Il!, Thrombozyten 144 000/111. Im Harnsediment fanden sich massenhaft Erythrozyten und Erythrozytenschatten, es bestand eine Proteinurie (8 g/24 h). Harnstoff-N 32 mg/dl, Kreatinin 2,5 mg/dl und Gesamteiweiß im Serum 4,8 g/dl. Antistreptolysin-0-Titer, Prüfung auf antinukleären Faktor, Rheumafaktor und Serumkomplement ohne Besonderheiten. Zweieinhalb Monate nach Krankheitsbeginn traten erneut Lungeninfiltrate auf, wegen der zunehmenden Urämie mußte die Patientin hämodialysiert werden. Der histologische Befund einer kurz zuvor gewonnenen Nierenbiopsie lautete: sämtliche Glomerula schwer verändert, ausgeprägte Kapseiproliferation, die Schlingenkonvolute sind in segsnentaler Betonung proliferativ verändert mit Untergang der Kapillaren; periglomerulär und perivaskulär lebhafte lymphoplasmazelluläre Infiltrate. Sämtliche Tubuli sind geringgradig atrophisch, das Interstitium ist aufgelockert, die Gefäße selbst sind unauffällig. Eine Lungenbiopsie zeigte zu diesem Zeitpunkt das Bild der ausgeprägten Lungenhäinosiderose. Verlauf: Drei Monate nach Krankheitsbeginn mußte wegen erneuter Lungenblutungen eine Nephrektomie vorgenommen werden. Seither ist kein Lungenrezidiv aufgetreten, die Patientin ist seit einem halben Jahr in das Dauerdialyseprogramm aufgenommen.
Tab. 1. Häufigkeit von Symptomen und Befunden bei 88 Patienten mit Goodpasture-Syndrom (nach Proskey und Mitarbeitern [26] sowie Wilson und Dixon [32]) eigene Beobachtungen Symptome und Patienten' Befunde Fall 1 Fall 2 Fall 3 Fall 4 Fall S Fall 6
5555
Hämoptoe
69von88
Dyspnoe
46 von 88
Fieber
17 von 88
immunhistologie. S m dicke, unfixierte, luftgetrocknete Gefrierschnitte von Lungen- und Nierenbiopsien wurden mit folgenden Antiseren inkubiert: Fluoresceinisothiocyanat-gekoppelte Antiseren vom Kaninchen gegen humanes IgG, IgA, 1gM und Fibrinogen (Hyland) und Antiseren gegen humanes C1q, 2-Glykoprotein II (C,-Proaktivator-Aktivator), )11A, a,D, (11E vom Kaninchen (Central Laboratory of Netherlands Red Cross Blood Transfusion, Amsterdam). Elution von Basalmembran-Antikörpern von Nierenhomogenaten. Nierenrindenhomogenat wurde mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) bei 4 °C gründlich gewaschen. Ein Teil Hornogenat wurde mit 20 Teilen Citratpuffer (pH 3,2; 0,02 M) versetzt und zweieinhalb Stunden bei 37 °C unter ständigem Rühren extrahiert. Der Uberstand wurde abzentrifugiert und mit 0,Inormaler NaOH neutralisiert. Nach ausgiebiger Dialyse gegen PBS bei 4 °C wurde das Eluat eingeengt und anschließend mit Natriumsulfat die ?-GlobulinFraktion gefällt. Diese wurde auf 1 mg/ml eingestellt. Auch für den Basalmembran-Antikörpernachweis im Serum wurde die 'y-GlobuIm-Fraktion verwendet. Nachweis von Basalmembran-Antikörpern. Die Immunglobulinfraktion von Niereneluaten und Patientenseren wurde auf unuixierte, frische Kryostatschnitte von normalen Nieren und Lungen aufgebracht. Die gegebenenfalls positive Basalmembran-Antikörperfixierung an der Basalmembran der Glomerulumkapillaren oder Lungenalveolen wurde nach gründlicher Waschung der Objektträger in Puffer durch nachfolgende Inkubation mit fluoreszierendem Antihuman-Immunglobulmnserum dargestellt.
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+
+
+
+
- -
+
-l-
+
+
-
-
+ + +
+
Obelkeit 19
von
Erbrechen
+
88
Diarrhoe
Beginn mit Infekt der oberen Luftwege, »Grippeu 30 von 88 in der Familien-
anamnese: Nieren- oder Lungenerkrankung
7 von 27
Blässe
51 von.85
Hepatosplenomegalie
11
Kardiomegalie
Methodik
5 15
Asamer u. a.: Klinik und immunologie des Goodpasture-Syndroms
von 86
4 von 30
Blutdruckerhöhung
23 von 75
Ödeme
19 von 88
Hämoglobin < 12 g/dl
81 von 83
- + -
7,3
Hämatokrit
> 31
Vol.°/o
25 von 25 20
Leukozyten
>
l00004il
36 von 66
Neutrophile
>
750/0
14 von 22
Eosinophile
>
40/0
2 von 17
Thrornbozyten
250E
4 von 18
lvon2O
9,6
/
/
Ergebnisse
Lungeninflltrate 72 von 81
+
Klinisches Bild (Tabelle 1): Bluthusten, Dyspnoe, Fieber und Blässe waren bei unseren Patienten die häufigsten Symptome zur Zeit der Klinikeinweisung, eine Blutungsanämie sowie Hämaturie und Proteinurie die konstantesten pathologischen Laboratoriumsbefunde. Immunologische Parameter wie antinukleärer Faktor, Rheuma-
antinukleärer Faktor
/
63 von 80
erniedrigtes Serumkomplement
1
lvon2l
31
/
-
Azotämie
23
I
von 11
79 von 84
9,1
+
+ + +
Hämaturie
8,2
+
+ + +
Proteinurie
79 von 85
+ +
- - - - - - +
- + - - - - - - + -
+
4,3 f
/ I
10,3 35
-
I
I
I
+
I
+
+ + +
+ +
+
+ +
+ + +
+
+
+
+
+
I
/
- - -
- - - -
'Anzahl der positiven Patienten gegenüber Gesamtzahl der beobachteten Fälle
/ keine Angaben
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Nr.
Deutsche Medizinische Wochenschrjft
oder Serumkomplement-Erniedrigung waren negativ beziehungsweise fehlten, auch der Antistreptolysin-O-Titer war typischerweise nicht erhöht. Bei drei von sechs Patienten hatten sich die Lungenveränderungen bereits wieder zurückgebildet. Da zwischen Krankheitsbeginn und Klinikaufnahme im Mittel dreieinhalb Wochen verstrichen waren, geben die Angaben der Tabelle 1 nur bedingt die Erstmanifestationen der Erkrankung wieder. Eine Urämie entwickelte sich bei unseren fünf Patienten mit Nierenversagen auffallend rasch. Im Durchschnitt lagen sechseinhalb Wochen zwischen den ersten Krankheitssymptomen und dem Dialysebeginn.
eines 6 Wochen nach Krankheitsbeginn positiv. Auffälligerweise stammte das Serum von jenem Patienten (Fall 5), der derzeit 11 Monate nach Krankheitsbeginn in einer völligen, spontanen Remission ist. Eine Basalmembran-Antikörperaktivität gegen Lungenalveolen ließ sich mit der indirekten immunhistologischen Methode in keinem der Niereneluate oder Patientenseren nachweisen.
faktor
Tab. 2. Immunhistologischer Basalmembran-Antikörpernachweis Patienten mit GoodpastureSyndrom Fall
1
Fall 3 Fall 4 FallS Fall 6
Patient mit perakuter Glomerulonephritis Fall 2
direkt (igG und C3) in Nieren-
glomerula
+
+
+
+
+
+
/
- -
I
+
/
++
I
++
-
/
+
in Lungen-
glomerula
indirekt Niereneluat'
I
Serum'
/
I
-
-
I
Nierenschnitte von Normalpersonen, inkubiert mit Ig-Fraktion von Niereneluat oder Patientenserum, wurden anschließend mit fluoreszierendem Anti-IgG-Serum ngefärbtn.
Immunhistologische Befunde (Tabelle 2). Bei allen sechs Patienten war der immunhistologische Nachweis
von Basalmembran-Antikörpern an den Nierenglomerula eindeutig positiv (Abbildung 1* und 2). Auffälligerweise war die spezifische, lineare Fluoreszenz nur IgGpositiv, nicht aber auch IgA-, 1gM- oder Fibrin/Fibrinogen-positiv. Von den Komplementkomponenten waren 1A und a2D stark, 131E und 1F zum Teil positiv, C1q, 2-Glykoprotein II negativ. Von den drei untersuchten Lungenbiopsien zeigte lediglich eine (Fall 6) die typische, lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran von Lungenalveolen. Das Immunglobulin- und Komplementverteilungsmuster entsprach dem an den Nierenglomerula. Elutionsversuche. Die Basalmembran normaler Gbmerula zeigte nach Inkubation mit den Niereneluaten zweier Patienten (Fall 4 und 6) eine typische, lineare Fluoreszenz (Tabelle 2). Niereneluate von drei Patienten mit Immunkomplexnephritiden und von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis und immunhistologisch positivem, direktem Basalmembran-Antikörpernachweis waren hingegen negativ. Von den drei untersuchten Patientenseren mit Goodpasture-Syndrom war lediglich *
Abbildungen
1
und 2 siehe Tafel Seite 522
Diskussion Klinisches Bild. Das Goodpasture-Syndrom ist vor allem eine Erkrankung jüngerer Männer, so daß ein geschlechtsgebundener, genetisch prädisponierender Faktor angenommen wird (18). Das durchschnittliche Erkrankungsalter biegt bei 28 Jahren. Die Verteilung entspricht bei Männern einer Gaussschen Kurve, bei Frauen fällt hingegen eine breitere Streuung auf (31). Diffuse Lungenblutungen mit meist massiver Hämoptoe und dadurch bedingter Anämie sind die häufigsten Erstmanifestationen der Erkrankung. Sporadisch blutig tingiertes Sputum kann der profusen Hämoptoe um Monate und Jahre vorausgehen (2, 5, 10, 30). Primäre Nierensymptome treten in 20% der Fälle auf, Lungenbiutungen mit gleichzeitigen Glomerulonephritiszeichen in etwa 40% (32). Anfänglich können auch Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Erbrechen und Durchfälle im Vordergrund stehen, so daß nicht selten zunächst an einen grippalen Infekt gedacht wird. Klinisch fällt häufig eine extreme Blässe auf. Hepato- und Kardiomegalie, Ödeme, Blutdruckerhöhung und Netzhautblutungen werden seltener beobachtet (26, 32). Die Anämie ist meist sehr hochgradig, im Mittel liegt die Hämoglobinkonzentration bei 6,6 g/dl (31, 32). Die häufige Leukozytose zeigt oft eine Neutrophilie, seltener eine Eosinophilie. Im Sputum und Magensaft lassen sich Siderophagen nachweisen. Thrombozyten, Gerinnungsstatus, Elektrokardiogramm, Elektrolyte und Gesamteiweiß im Serum sind typischerweise nicht pathologisch verändert. Häufig wird eine Hämaturie, in etwa 20% eine Makrohämatune, weiters werden eine Proteinurie und Azotämie als Ausdruck der Nierenbeteiligung gefunden. Die Lungenblutungen manifestieren sich im ThoraxRöntgenbild als zahlreiche fein- bis grobfieckige, zum Teil konfluierende und unscharf begrenzte Infiltrate. Sie sind zunächst besonders perihilär angeordnet, breiten sich aber in der Folge meist in den Mittel- und Unterlappen aus. Auffällig ist die oft spontane Rückbildung dieser röntgenobogisch faßbaren Veränderungen. Bei wiederholten Rezidiven treten infolge der interseptalen Hämosiderinablagerungen feinnoduläre bis retikuläre Bindegewebsverdichtungen auf (26). Die pathologisch-anatomischen Veränderungen betreffen vor allem Lunge und Niere. Histologisch steht das Bild der intraalveolären und interstitiellen Lungenhämosiderose im Vordergrund (5, 24, 26). Die Interalveolarsepten sind vielfach durch Siderophagenansammlungen und Fibroblastenwucherungen verdickt, zum Teil aber auch verschmälert. Die elastischen Fasern des Lungengerüstes sind typischerweise intakt, eine
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i6
Asamer u. a. Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
5
Arteriitis der Lungengefäße spricht gegen die Diagnose Goodpasture-Syndrom (5, 19, 24-26). Die Nierenveränderungen sind unspezifisch, sie entsprechen dem Bild einer .perakut verlaufenden Glomerulonephritis. Zunächst treten fokale, sogenannte fibrinoide Glomerulumkapillarnekrosen auf, die vorwiegend zur Epitheizellproliferation und in der Folge zur Halbmondbildung mit Glomerulumverödung führen (1, 5, 17, 24, 26, 32). Pathogenese. Etwa 5% der Glomerulonephritiden lassen sich auf eine Glomerulumschädigung durch nierenspezifische Basalmembran-Antikörper zurückführen (32). Klinisch durch einen perakuten Verlauf gekennzeichnet, stellt sich die Basalmembran-Antikörperablagerung immunhistologisch als lineare, scharf begrenzte, fluoreszierende Nachzeichnung der Glomerulumkapillaren dar. Der Prototyp dieser Form ist die Nephritis des Goodpasture-Syndroms. Das typische immunhistologische Bild wird aber auch bei der rasch progredienten Glomerulonephritis ohne Lungenbeteiligung (32), vereinzelt auch bei diabetischen Nierenveränderungen und nicht perakut verlaufenden Glomerulonephritisformen beobachtet (7). Eluiert man die y-Globuline von Nierenhomogenaten solcher Patienten, so ermöglichen Untersuchungen mit der indirekten immunhistologischen Methode eine weitere funktionelle Trennung dieser Irnmunglobuline. Nur y-Globuline von Patienten mit Goodpasture-Syndrom und perakut verlaufender Gbmerulonephritis zeigen in vitro eine BasalmembranAntikörperaktivität und sind in vivo tierexperimentell nephritogen, nicht jedoch y-Globuline von anderen Nierenpatienten mit dem immunhistologischen Bild der linearen Fluoreszenz entlang den Glomerulumkapillaren (7, 14, 15, 21, 32). Weiters weisen nur BasalmembranAntikörper von Goodpasture-Patienten, nicht aber von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis ohne Lungenblutung eine Kreuzreaktion mit der Basalmembran von Lungenalveolen auf (14, 24). Darüber hinaus scheinen Basalmembran-Antikörper von GoodpasturePatienten eine vielfach höhere Avidität zum Glomerulumbasalmembran-Antigen zu besitzen als Basalmembran-Antikörper von Patienten mit perakuter Glomerulonephritis (7, 21). Wir konnten bei unseren beiden daraufhin untersuchten Goodpasture-Patienten ebenfalls eine Basalmembran-An tikörperaktivität in den Niereneluaten nachweisen, nicht jedoch eine Kreuzreaktion mit der Basalmembran von Lungenalveolen. Auch wurden nur in einem von drei untersuchten Seren von GoodpasturePatienten Basalmembran-Antikörper gefunden. Die unterschiedlichen Angaben über die Häufigkeit von Basalmembran-Antikörpern in Niereneluaten und Seren weisen unseres Erachtens auf eine differierende, insgesamt zu geringe Empfindlichkeit der indirekten immunhistologischen Nachweismethode hin. Radioimmunologische Verfahren mit gereinigtem Basalmembran-Antigen lassen eine bessere Übereinstimmung der Ergebnisse erwarten. Obwohl die pathogenetische Bedeutung der Basalmembran-Antikörper für die Entstehung des Goodpasture-Syndroms und der perakuten Glomerulone-
Asamer u. a.: Klinikund Immunologie des Goodpasture-Syridronss
5
17
phritis gesichert scheint, ist der Wirkungsmechanismus noch nicht endgültig geklärt. In den von uns untersuchten Nierenschnitten bei sechs Goodpasture-Patienten konnten in jedem Fall IgG und Komplement nachgewiesen werden, bei den bisher mitgeteilten Fällen wurde in etwa einem Viertel nur IgG, nicht jedoch Komplement gefunden (32). Dies und der normale Komplementspiegel weisen darauf hin, daß Basalmembran-Antikörper auch ohne Komplementbeteiligung nephrotoxisch wirken können. Geklärt ist bisher auch noch nicht, wodurch diese Basalmembran-Antikörperbildung in Gang kommt. Da die Lungensymptome der Nephritis meist vorausgehen, liegt es nahe, Lungenveränderungen als den auslösenden Faktor zu werten. Hinweise auf ursächliche bakterielle pulmonale Infekte fehlen (5, 32), jedoch wurden im Rahmen von Grippe-Epidemien (33) durch InfluenzaA2-Viren Goodpasture-Erkrankungen beobachtet (ErstL beschreibung: 8). Verschiedentlich waren auch Goodpasture-Patienten längere Zeit organischen Lösungsmitteln, Haarsprays, Kohlenwasserstoff, Benzindämpfen, Auspuffgasen und Lacken verstärkt ausgesetzt (3, 5, 10, 11). Da ein beständiger Basalmembrankatabolismus stattfindet, könnte auch durch eine BasalmembranAntigenalteration autoimmunologisch eine Basalmembran-Antikörperbildung induziert werden (32). Differentialdiagnostisch wird das Lungenbild mit Bluthusten zunächst häufig als miliare Tuberkulose mißdeutet. Die häufig spontane Rückbildung der Lungenveränderung, der negative Sputumbefund sowie die meist bald zusätzlich auftretenden Nierensymptome weisen auf das Goodpasture-Syndrom hin. Andere Erkrankungen mit kombinierten Lungen- und NierenSymptomen wie Wegenersche Granulomatose, Periarteriitis nodosa, Lupus erythematodes lassen sich durch die immunhistologische Untersuchung von Nierenbiopsiematerial rasch und sicher abgrenzen. Prognose und Therapie. Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt 11 Monate (31), bei kürzerem Verlauf überwiegen die pulmonalen, bei längerem die renalen Komplikationen. Frauen scheinen besonders durch tödliche Lungenbiutungen gefährdet zu sein. Eine Urämie entwickelt sich im Durchschnitt innerhalb von 3'/2 Monaten, bei unseren Patienten fand diese Entwicklung sogar innerhalb von 6 Wochen statt. Neben dem typischerweise malignen Verlauf wurden mitigierte Formen mit zum Teil kompletten Remissionen beschrieben (10, 22, 27, 30, 34). Auch ein von uns beobachteter Patient (Fall 5) ist trotz anfänglicher schwerster Hämoptoe mit Glomerulonephritiszeichen, dem typischen immunhistologischen Bild und dem positiven Basalmembran-Antikörpernachweis im Serum 11 Monate nach Krankheitsbeginn völlig symptom- und beschwerdefrei. Der Wert einer immunsuppressiven Therapie ist umstritten (10, 12, 30). Prednison scheint nur die Lungenveränderungen günstig zu beeinflussen; eine wirksame Behandlung der Basalmembran-Antikörpernephritis gibt es bisher jedoch nicht. Eine oft dramatische Besserung der Lungenbiutungen wird nach beidseitiger
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Nr. 11, 14. März 1975, 100. Jg.
Asamer u. a.: Klinik und Immunologie des Goodpasture.Syndroms
Nephrektomie beobachtet (9, 13, 18, 23, 28, 29, 32), der Wirkungsmechanismus dieser Maßnahmen ist bisher unklar. Auch bei unserer kleinen Zahl von Beobachtungen sind die drei nicht nephrektomierten Patienten an Lungenrezidiven gestorben, während die beiden nephrektomierten Patienten bisher dreieinhalb beziehungsweise ein halbes Jahr ohne Lungenrezidiv überleben. Die beidseitige Nephrektomie schützt jedoch nicht in jedem Fall vor Hämoptoerezidiven (32). Nach der Nephrektomie sollte mit der Nierentransplantation bis zum Absinken des Basalmembran-Antikorpertiters im Serum gewartet werden, durchschnittlich etwa ein halbes Jahr (15, 20). Glomerulonephritisrezidive am Transplantat können aber trotz Fehlens von BasalmembranAntikörpern im Serum auftreten (32). Insgesamt erscheint wegen der Prognose, aber auch wegen der therapeutischen Konsequenz einer eventuell sofortigen Nephrektomie bei schweren Lungenbiutungen eine rasche Diagnose des Goodpasture-Syndroms wichtig. Dem immunhistologischen Nachweis von Basalmembran-Antikörpern an Nerenbiopsien kommt dabei entscheidende Bedeutung zu. Literatur Asamer, H., P. Dittrich, B. Lederer: Die Bedeutung immunhistologischer Befunde für die nephrologische Diagnostik. Kim. Wschr. 47 (1969), 795, Beirne, G. j., G. N. Octaviano, W. L. Kopp, R. O. Burns: Immunohistology of the lung in Goodpasture's syndrome. Ann. intern. Med. 69 (1968), 1207.
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Univ.-Dozent Dr. H. Asamer, Dr. W. Stühlinger, Prof. Dr. P. Dittrich Medizinische Universitätsklinik A-6020 Innsbruck, Anichstr. 35 Dr. G. Weiser Pathologisch-Anatomisches Institut der Universität A-6020 Innsbruck, Müllerstr. 44
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5I8
5 12.
Zur Arbeit Asamer
u. a. (Seite 513-518)
Abb. 1. Fall 4: zwei Glomeru]a nut Haihmondbildung. Lineare Fluoreszenz entlang der Basalmembran der erhaltenen RestkapUlaten als Ausdruck des positiven Basalmemhran-Antikörpernachweises (400 1).
Abb. 2. Lineare Fluoreszenz wie auf Abb. 1 bei stärkerer Vergröerung (820 : 1). Inkuhation mit fluoresziercndem Anci-1A-Serum.
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Klinik und Immunologie des Goodpasture-Syndroms
![[Model for describing tremor (authors transl)].](/assets/img/hold.png)
