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Thümler u. a.: Refsum-Syndrom
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Dtsch. med. Wsdsr. 102 (1977), 1454-1457
Ref sum-Syndrom
(Heredopathia atactica polyneuritiformis) Klinik, Diagnostik und diätetische Behandlung
R. Thümler, W. Atzpodien, G. J. Kremer und G. Haferkamp Neurologische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. H. C. Hopf) und Il. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. P. Schölmerich) der Universität Mainz
Bei der Heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum-Syndrom) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Lipidose, die durch folgende Symptome gekennzeichnet ist: periphere hypertrophische Polyneuropathie, zerebellare Ataxie, atypische Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit und konzentrischer Gesichtsfeldeinengung, Anosmie, Innenohrschwerhörigkeit, Skelettanomalien, ichthyosisartige Hautveränderungen, Liquor-Eiweißverme hrung ohne Zel Izahlerhöhung und unspezifische EKG-Veränderungen. Biochemisch handelt es sich um eine Lipidose mit typischer Anreicherung von Phytansäure im Blut, Liquor und Geweben. Der metabolische Defekt liegt in einer Abbaustörung der' exogen zugeführten Phytansäure. Wir beobachteten einen Patienten, dessen klinisches Bild zusammen mit den klinisch-chemischen, neurophysiologischen und histologischen Untersuchungsbefunden eindeutig die Zuordnung zum Refsum-Syndrom erlaubt. Unter dem Einfluß einer phytol- und phytansäure-armen Diät kam es zu einem deutlichen Abfall der Phytansäure im Serum und zu einer Besserung der klinisch-neurologischen Symptomatik. In den Jahren 1945/46 berichtete der norwegische Neurologe Refsum erstmals über ein Krankheitsbild, das er unter der Bezeichnung Heredopathia atactica polyneuritiformis zusammenfaßte (10, 11). 1s handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbliche Lipidspeicherkrankheit mit vorwiegend neurologischer Symptomatik. Die klinische Manifestation dieser Erkrankung ist vornehmlich gekennzeichnet durch eine atypische Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit und konzentrischer Gesichtsfeldeinengung, eine periphere hypertrophische Polyneuropathie, zerebellare Ataxie, Taubheit, Anosmie, ichthyosisartige Hautveränderungen und Epiphysen-
Refsum's syndrome Heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum's syndrome) is an autosomal recessively inherited lipidosis characterized by the following signs: peripheral hypertrophic polyneuropathy, cerebellar ataxia, atypical retinitis pigmentosa with night blindness and concentric limitation of the visùal fields, anosmia, inner ear hearing disturbances, skeletal anomalies, ichthyotic skin changes, raised protein in the
CSF without a cellular increase, and non-specific ECG changes. Biochemically it is a lipidosis with atypical increase of phytanic acid in blood, CSF, and tissues. The metabolic defect results from a degradation disturbance of exogenous phytanic acid. The report of a patient whose clinical picture plus chemical, neurophysiological and histological results led to the diagnosis of Refsum's syndrome is presented. Using a low phytol- and phytanicacid diet a marked decrease of phytanic acid in the serum and an improvement of the clinico-neurological signs were observed.
menden verzweigtkettigen Phytansäure (3,7,11,15-Tetra-
methylhexadecansäure) in den Lipiden des Blutes und verschiedener Gewebe (1, 5, 7, 8). Da die Quelle für die gespeicherte Phytansäure in der zugeführten Nahrung liegt (12, 13), ist ein therapeutisches Vorgehen dadurch möglich, Phytansäure und Phytol aus der Nahrung zu eliminieren (15).
Bisher sind etwa 60 Fälle dieser Lipidose beschrieben
worden. Wir berichten über einen weiteren Patienten, dessen klinisches Bild zusammen mit klinisch-chemischen, neurophysiologischen und histologischen Untersuchungsbefunden die Zuordnung zum Refsum-Syn-
dysplasien. Biochemisch handelt es sich um eine Lipidose mit An-
drom erlaubt. Der biochemische Beweis wurde durch die
reicherung der normalerweise nur in Spuren vorkom-
Serum und Liquor erbracht.
Bestimmung der deutlich erhöhten Phytansäure im
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Kasuistik Die des Patienten Patienten starb Alter von 59 Jahren; Jahren; die die ToToDie Mutter Mutter des starb im im Alter von 59 desursache 84jährige Vater Vater ist ist gesund. gesund. Der Der PaPadesursache ist ist unbekannt. unbekannt. Der 84jährige tient drei Schwestern Schwestern im Alter von von 53, 56 und und 62 62 Jahren. Jahren. Bei Bei tient hat drei im Alter einer Schwester Schwester ist ist seit Jahren eine eine beidseitige beidseitigeSchwerhörigkeit Schwerhörigkeit einer seit Jahren sonstige Auffälligkeiten Auffälligkeiten bekannt. Die Die beiden beiden anderen anderen SchweSchweohne sonstige stern seien seien gesund. gesund. (Da (Da die die näheren näheren Verwandten Verwandten des des gebürtigen gebürtigen stern leben, konnte eine eine Phytansäurebestimmung Phytansäurebestimmung Franzosen in Frankreich leben, im Serum Serum nur bei dem Vater Vater und einer einer Nichte Nichte durchgeführt durchgeführt werden; werden; bei beiden beiden war war keine keine Phytansäure Phytansäure nachweisbar. nachweisbar. Die Die Schwestern Schwestern bei Aszendenz sind sind keine keine Heredolehnen eine Untersuchung ab.) ab.) In der Aszendenz pathien bekannt, ein ein Anhalt Anhalt für für eine eine Blutsverwandtschaft Blutsverwandtschaft der Eltern ergab sich nicht. Vorgeschichte: alt. Er Er entwickelte entwickelte Vorgeschichte:Der DerPatient Patientist ist jetzt jetzt 51 51 Jahre alt. sich sich nach nach der der normalen normalen Geburt unauffällig. unauffällig. über Uber Kinderkrankheiten Kinderkrankheiten kann er er keine keine sicheren sicheren Angaben Angaben machen. machen. Er Er absolvierte absolvierte eine eine AusAusbildung als und Statiker Statiker und und war war bis bis Anfang Anfang 1974 1974 bildung als Bauingenieur Bauingenieur und berufstätig. Ehe mit berufstätig. Aus Aus der 1966 1966 geschlossenen geschlossenen Ehe mit einer einer deutschen deutschen Frau sind keine Kinder Kinder hervorgegangen. hervorgegangen. Die ersten Symptome Symptome der frühe Die ersten der Erkrankung Erkrankung reichen reichenbis bis in in die die frühe es entwickelte entwickelte sich sich eine eine langsam langsam progrediente progrediente VisusmindeVisusmindeJugend; es rung und und eine eine ebenfalls ebenfalls langsam langsam zunehmende zunehmende Nachtblindheit. Nachtblindheit. 1944 1944 wurde erstmals erstmals im im Rahmen Rahmen einer einermiiitärärztlichen militärärztlichen Untersuchung Untersuchung wurde die Diagnose Diagnose einer Retinitis Retinitis pigmentosa pigmentosa mit mit konzentrischer konzentrischer GeGedie sichtsfeldeinengung gestellt. gestellt. 1963 erfolgte erfolgte die die erste erste otologische otologischeUnUnsichtsfeldeinengung tersuchung wegen Hörminderung beiderseits, tersuchung wegen beiderseits, der Patient erhielt erhielt ein ein rechts. Seit Seit 1970 ist leichter Diabetes mellitus bekannt, Hörgerät rechts. ist ein leichter durch HerzkatheterHerzkatheterder diätetisch diätetisch eingestellt eingestellt wurde. 1973 wurde durch der wurde. 1973 untersuchung untersuchung eine eine geringgradige geringgradige Aortenstenose Aortenstenose festgestellt. festgestellt. Mitte September 1974 zwei Tagen Tagen ein ein September 1974 entwickelte entwickeltesich sichinnerhalb innerhalb von von zwei ein völliger völliger völliger 1975 folgte folgte akut ein völliger Hörverlust Hörverlust rechts, rechts, im im Juni Juni 1975 links, der der von von diffusen diffusen Schwindelgefühlen Schwindelgefühlen und klingenklingenHörverlust links, den Ohrgeräuschen eingeleitet der den Ohrgeräuschen eingeleitet wurde. wurde. Seit Seit Anfang Anfang 1974 1974 klagt klagt der Patient über allgemeine allgemeine körperliche Schwäche, Schwäche, das das Gehen Gehen sei wegen wegen Schmerzen in beiden Knien Knien behindert. behindert. Einige Einige Monate vor starker Schmerzen in beiden Monate vor stationärer Aufnahme seien seien Kribbelparästhesien Kribbelparästhesien und Taubheitsstationärer Aufnahme und Taubheitsund Füßen Füßen hinzugekommen. hinzugekommen. Zuletzt habe habe er nur nur gefühl in Händen und noch kurze Wegstrecken Wegstrecken gehen gehen können. Am 27. 27. 6. 6. 1975 1975 wurde wurde der der Patient Patientder derNeurologischen Neurologischen Klinik Klinik Am Mainz zur zur stationären stationärenDiagnostik Diagnostikzugewiesen. zugewiesen. der Universität Mainz
Klinische Befunde Der bei der der Aufnahme Aufnahme SOjährige 50jährige Patient befindet sich in einem einem stark stark Kräftezustand (Größe (Größe 163 163 cm, cm, Gewicht Gewicht Allgemein- und Kräftezustand reduzierten Allgemein38 kg). kg). Leicht hypersonorer Klopfschall über beiden Lungen, Leicht hypersonorer Klopfschall über Lungen, raurauhes Systolikum Systolikum über forthes über dem dem Erbsehen Erbschen Punkt Punkt und und über über der der Aorta, fortdie Carotiden. Carotiden. Blutdruck Blutdruck 110/80 110/80 mm Hg, peripherer peripherer Puls Puls geleitet in die 80/min, regelmäßig. Leber Leber unter dem Rippenbogen Rippenbogen anstoßend, anstoßend, MiIz Milz 80/mm, nicht leichter Druckschmerz Druckschmerz im rechten Oberbauch, Oberbauch, periperinicht tastbar; leichter im rechten phere Pulse seitengleich seitengleich palpabel. Elektrokardiogramm: regelmäßiger Sinusrhythmus, Sinusrhythmus, IndifferenzIndifferenzElektrokardiogramm: regelmäßiger typ, typ, angedeutete angedeutete Vorhofleitungsstörung, Vorhofleitungsstörung, deutliche deutliche Zeichen Zeichen der der Linksherzhypertrophie mit mit Linksherzschädigung. Linksherzschädigung. Röntgen-Lungenübersicht: linksbetonte Herzgrenzen, AusflußAusflußRöntgen-Lungenübersicht: linksbetonte Herzgrenzen, bahn nicht nicht verbreitert, verbreitert, keine keine pulmonalen pulmonalen Stauungszeichen. Stauungszeichen. Neurologisch (Aufnahmebefund): (Aufnahmebefund}. beidseitige beidseitige Hyposmie, Visus stark gelogisch Hyposmie, Visus mindert (rechtes mindert (rechtes Auge Auge 0,25, 0,25, linkes linkes Auge Auge 0,15). 0,15). Gesichtsfeld Gesichtsfeld bei bei Konfrontationsperimetrie konzentrisch eingeschränkt, eingeschränkt, AuAuKonfrontationsperimetrie deutlich deutlich konzentrisch Stauungszeichen, Pigmentablagerung genhintergrund ohne Stauungszeichen, genhintergrund Pigmentablagerunginin der der Peripherie, Pupillen Pupillen eng eng mit mit träger Lichtreaktion Peripherie, Lichtreaktion (Einzelheiten (Einzelheiten siehe siehe ophthalmologischen Befund). der Augenmotilität, Augenmotilität, ophthalmologischen Befund). Keine Keine Störung Störung der Spontan- oder oderBlickrichtungsnystagmus. Blickrichtungsnystagmus. Gehör Gehörbeiderseits beiderseitsvollvollkein Spontanerloschen. Sensibilität Sensibilität im im Gesicht Gesicht ungestört, ungestört, Kornealreflexe Kornealreflexe ständig erloschen. lebhaft, Innervation Innervation des des Gesichtes Gesichtes seitengleich. seitengleich. Im Im Bereich Bereich der der kaukauHirnnerven keine keine Störungen. Störungen. dalen Hirnnerven Muskeleigenreflexe unteren Extremitäten Extremitäten Muskeleigenreflexeananden den oberen oberen und unteren nicht auslösbar, auslösbar, Babinski-Zeichen Babinski-Zeichen beiderseits beiderseits negativ. negativ. Im Im Bereich Bereich nicht tiler rller Extremitäten Extremitäten distal-betonte distal-betonte A~. jphien, .iphien, beide beide Füße Füße ininSpitzSpitz'ßstellung, 'ßstellung, Hohlfüße. Hohlfüße. GrqbGrob.rt der derArmArm-und undBeinmuskeln Beinmuskeln it ch distal zunehmend ach zunehmend ' .rt, gegen Widerstand Widerstand leicht leicht überüberit, gegen ndbar, erschwew'''' erschwerta' ndbar, ~n, Tonus der der ArmArm- und undBeinmuskeln Beinmuskeln .n, Tonus 'laff. -Iaff, Finger.' Finger- r-: ~ uch linksdysmetrisch, Diadochokinese ich links dysmetrisch, Diadochokinese
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Thümler u. a.: a.: Refsum-Syndrom Refsum-Syndrom
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auf dieser lïnksbetonte nicht flüssig flüssig auf dieser Seite. Seite. Im Knie-Hacken-Versuch Knie-Hacken-Versuch linksbetonte unsicher ausgeführt, ausgeführt, keine keine SeiAtaxie. Romberg-Versuch wird Ataxie. Der Der Romberg-Versuch wird unsicher Gangversuche nur unter tenbevorzugung, weitere tenbevorzugung, weitereStandStand- und und Gangversuche nur unter Schwierigkeiten unsicher, ataktisch, ataktisch, breitbreitSchwierigkeitenausführbar, ausführbar, der der Gang ist unsicher, basig. Keine wesentliche wesentliche Änderung bei bei Augenschluß. Augenschluß. Beim Beim Versuch Versuch basig. Keine eben von von der der Unterfläche Unterfläche des Fersenganges wird Vorfuß nur eben des Fersenganges wird der der Vorfuß abgehoben, der der Zehengang Zehengang gelingt gelingt nicht. nicht. Sensibilität Sensibilität für für BerühBerühabgehoben, und Schmerz Schmerz handschuhhandschuh- bzw. bzw. sockenförmig sockenförmig -- nach nachdistal distalzuzurung und nehmend an den nehmend -- an an den den Extremitäten Extremitäten gemindert, gemindert, Vibrationssinn Vibrationssinn an den Extremitäten bis bis Beckenkamm Beckenkamm aufgehoben, oberen unteren Extremitäten aufgehoben, an an den oberen Extremitäten nahezu Extremitäten nahezu ungestört, ungestört, Lagesinn Lagesinnder der Zehen Zehen nur nur für für grobe Bewegungen erhalten, den Fingern Fingern nicht nicht wesentlich wesentlich eingeeingeBewegungen erhalten, an an den schränkt. über Psychischer PsychischerBefund: Befund: bewußtseinsklar, bewußtseinsklar, zeitlich, zeitlich, örtlich örtlich und und über eigene Person Person voll voll orientiert. orientiert. Keine Keine mnestischen mnestischen Störungen. Störungen. NeiNeieigene aggressivem Verhalten (teilweise (teilweise auch dysphorischem und aggressivem gung zu dysphorischem Taubheitbedingt). bedingt). Die Dieintellektuellen intellektuellen Leistungen Leistungen durch die die Taubheit wohl durch scheinen nicht scheinen nicht gemindert. Lumbaler Liquor: im im Queckenstedt-Versuch Queckenstedr-Versuch prompter prompter Anstieg, Anstieg, Lumbaler Liquor: 10/3 Zellen mit mit normaler normaler Verteilung Verteilung im im Differentialzellbild, Differentialzellbild, GeGe10/3 samteiweiß 1,02g/l, g/1,inin der der Proteinelektrophorese samteiweiß 1,02 Proteinelektrophorese y-Globuline y-Globuline mit mit Normalwerten. 143 mg/l mg/l erhöht, übrige Fraktionen mit Normalwerten. EEG: EEG: mäßige mäßige bis bis knapp knappmittelschwere mittelschwereAllgemeinveränderung Allgemeinveränderung ohne konstante Asymmetrie. Asymmetrie. Angedeutet Angedeutet mehrere mehrere Maxima parietoparietotemporo-okzipital und und frontozentral. frontozentral. Computer-Tomographie Computer-Tomographie des des remporo-okzipital Gehirns (EMI-Scan) (EMI-Scan) vor nach intravenöser Injektion Injektion von von 40 40 ml ml Gehirns vor und nach Meglurnin-iotalamat Meglumin-iotalamat (Conrayf (Conray®60): 60):Hydrocephalus Hydrocephalusexternus externus etet ininternus. ternus. Kein Kein Hinweis Hinweis auf auf Raumforderung Raumforderung oder oder Tumoranfärbung. Tumoranfärbung. Röntgenaufnahmen des Schädels Schädels in zwei 'zwei Ebenen, Ebenen,SchädelbasisSchädelbasisRöntgenaufnahmen und Stenvers-Aufnahmen: unauffällige kein und Stenvers-Aufnahmen: unauffällige knöcherne knöcherne Struktur, Struktur, kein Destruktionen, Fundi Anhalt Hirndruckzeichen oder Anhalt für für sekundäre Hirndruckzeichen oder Destruktionen, Gehörgänge regelrecht. regelrecht. der inneren Gehörgänge des Skelettsystems: Skelettsystems: Spondylose Röntgenaufnahmen des Spondylose der der Hals- und Brustwirbelsäule, Spondylarthrose Wirbelgelenke, EnEnBrustwirbelsäule, Spondylarthrose der der kleinen Wirbelgelenke, chondrorn im Bereich Bereich der IV links, links, beide beide chondrom der proximalen proximalen Grundphalanx IV Metatarsalia IV deutlich deutlich verkürzt, verkürzt, ausgeprägte ausgeprägte Veränderungen Veränderungen im im Metatarsalia Sinne einer Osteochondrosïs Osteochondrosis dissecans im Bereich Bereich des FeSinne des medialen Ferechts mit zwei freien freien Gelenkkörpern. Gelenkkörpern. murcondylus rechts Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit: N. rechts 18 18 Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit: N. tibialis tibialis rechts m/s, N. medianus medianus 37,5 37,5 m/s, N. N. ulnaris ulnaris 37,8 37,8 rn/s. m/s. m/s, Ophthalmologischer Befund: Befund: Sehschärfe Sehschärfe rechtes rechtes Auge Auge 0,25 0,25 Nd.IX; Nd.IX; linkes Auge Auge 0,15 0,15 Nd.X; Nd.X, Gesichtsfeld Gesichtsfeld stark starkkonzentrisch konzentrischeingeeingelinkes schränkt, Augeninnendruck palpatorisch schränkt, Augeninnendruck palpatorisch nicht nicht erhöht, Stellung und Motorik regelrecht, Pupillen auf Licht Licht und und Motorik regelrecht, Pupillen eng, eng, reagieren reagieren kaum kaum auf Naheinstellung, hintere Schalentrübung, Schalentrübung, Pupillen Pupillen beibeiNaheinstellung, vordere vordere und hintere Macula erheblich erheblich aufaufderseits ausreichend durchblutet. Macula derseits randscharf, randscharf, ausreichend gelockert, Peripherieknochenkörperartige gelockert, Gefäße Gefäße sklerotisch, sklerotisch, in in der der Peripherie knochenkörperartige Pigmentzusammenlagerung. Pigmentzusammenlagerung.Elektroretinogramm: Elektroretinogramm: keine keine Potentiale auslösbar. Otologischer beiderseits, Otologischer Befund: Befund: Spiegelbild Spiegelbild unauffällig, Surditas beiderseits, Labyrinthe seitengleich erregbar.
Klinisch-chemische Befunde Blutsenkungsreaktion 12/20mm mm nach Blutsenkungsreaktion 12120 nach Westergren. Westergren. NüchternblutNüchternblutzucker 5,38 100 g zucker 5,38 mmolll mmol/l (970 mg/I), mg/l), die die orale Glucosebelastung Glucosebelastung mit mit 100g zum Nachweis Nachweis einer einer diabetischen diabetischenStoffwechsellage. Stoffwechsellage. GOT qOT 18 18 führt zum Ll/l, GPT mit 67 67 U/l Ull erhöht, spätere Kontrollen mit 18 U/I U/i, U/l im Normalbereich. Normalwerte für Blutbild, Blutbild, Differentialbiutbild, Differentialblutbild, Harnmalbereich. Normaiwerte für stoff Serum, Harnsäure Harnsäure im im Serum, Serum,y-Glutamyl-Transpeptidase, y-Glutamyl-Transpeptidase, stoff im Serum, Kreatin-Kinase, Serumelektrolyte, Gerinnungsstatus und Urinstatus. Urinstatus. Kreatin-Kinase, Serumelektrolyte, Triglyceride 2,66 mmolll (2,34 (2,34g/l), g/l), Triglyceride 2,66 Cholesterin im Serum Serum 6,06 6,06 mmol/l Cholesterin mmolll (2,33 (2,33 g/I), Lipidelektrophorese Typ IV nach Fredrickson. Fredrickson. rnmol/l g/l), Lipidelektrophorese IV nach Serumelektrophorese: Rel. %, Serumelektrophorese: Gesamteiweiß Gesamteiweiß78 78g/l, g/l, Albumin Albumin 57,6 57,6 Rel.%, u1-Globulin ucGlobulin 2,4 2,4 Rel.%, Rel.%, a2-Globuiin u 2-Globulin 10,3 10,3 Rel.%, Rel.%, 13-Globulin ß-Globulin 14,2 14,2 15,5 Rel.%. Rel.%, y-Globulin 15,5 Bestimmung der Serum und Liquor. Extraktion Extraktion Bestimmung der Phytansäure Phytansäure im im Serum und Liquor. der der Gesamtlipide Gesamtlipide mit mit Chloroform/Methanol Chloroform/Methanol 22:: 11 (y/y), (v/v), Darstellung der Fettsäuren durch durch saures saures Verseifen Verseifen mit mit anschließender anschließender CberfühUberfühder Fettsäuren rung in die die Methylester. Methylester. Gaschromatographische Gaschromatographische Analyse Analyse der der FettFettrung säuremethylester. quantitativen Auswertung Auswertung wurde wurde PentadecanPentadecansäuremethylester. Zur quantitativen säure als innerer Standard Standard hinzugesetzt hinzugesetzt (Abbildung (Abbildung 1). 1). Bei Phytansäurebestimmung wurde höchste Wert Bei der der ersten Phytansäurebestimmung wurde der der höchste mit 9,45 mmolll Serum gemessen. Liquor mit 9,45 mmol/l Serum gemessen. Der Der Phytansäuregehalt im Liquor betrug 69 (13. 1. 1. 1976). 1976). 69 umol/I tmol/l (13.
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Nr. 41, 41, 14. 14. Oktober Oktober1977, 1977,102. 102. Jg. ]g.
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Thümler u. Refsum-Syndrom Thümler u. a.: a. Rdsum-Syndrom
Medizinische Wochenschrift Wochenschrift Deutsche Medizinische
schnitte der der in in Epon Eponeingebetteten eingebetteten Nervenbiopsie Nervenbiopsie (Toluidinblau, (Toluidinblau, schnitte Paraphenylendiamin): Nach der myofibrillären myofibrillären ATPase-Reaktion ATPase-Reaktion Paraphenylendiamin): Nach der finden sich sich ausgeprägte ausgeprägte Fasertypengruppierungen: Fasertypengruppierungen: Das Das normale normale finden Mosaik aus aus histochemisch histochemisch verschiedenen verschiedenen Fasern durch histohistoMosaik Fasern ist ist durch chemisch atrophischen chemisch weitgehend weitgehend gleichförmige gleichförmige Felder Felder ersetzt. ersetzt. Die atrophischen Fasern gehören gehören oft oft dem dem gleichen gleichen Fasertyp Fasertyp an; an; bei bei den den vereinzelt vereinzelt Fasern angetroffenen jedoch wiederholt wiederholt ververangetroffenen faszikulären faszikulären Atrophien Atrophien sind sind jedoch schiedene Fasertypen Fasertypen nebeneinander nebeneinander zur zur Darstellung Darstellung gekommen. gekommen. schiedene atrophische Muskelfasern Zahlreiche normal normal große Zahlreiche große oder oder atrophische Muskelfasern ent-
Patient Patient B.
c;; c
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oCi tl t Q)
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3
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I-- 14,15,16,PS, 18,18:1, 18:2 14.15.16.PS.18.18:1. 8:2
der großen, großen, markhaltigen markhaitigen atrophie. Nervus suralis die Zahl der atrophie. Im Im Nervus surahs ist ist die Nervenfasern beträchtlich beträchtlich reduziert; doch kommen kommen noch noch reichlich reichlich Nervenfasern reduziert; doch normal große große und und normal normalmyehinisierte myelinisierte Nervenfasern Nervenfasern vor. vor. WieWienormal sind Büngnersche Büngnersche Bänder Gruppen regenerierter regenerierter dündünderholt sind Bänder und Gruppen ner, markhaltiger Nervenfasern Nervenfasern zu zu erkennen. erkennen. Andererseits Andererseits kommen kommen ner, auch demyelinisierte demyelinisierte und ungewöhnlich dünn myelinisierte myelinisierte NervenNervenauch fasern vor, vor, vermutlich vermutlich als als Folge Folge einer einer Remyelinisation Remyelinisation nach nach DemyeDemyefasern linisation. Vereinzelt Vereinzelt sind Markscheidenabbauprodukte Markscheidenabbauprodukte und KorKorlinisation. puskel in in den den Schwannschen Schwannschen Zellen Zellen nachweisbar, nachweisbar, die die vermutlich vermutlich puskel My- oder oder Pi-Granula Pi-Granula oder oderbesonderen besonderenStoffwechselprodukten Stoffwechselprodukten ententMysprechen. An anderen anderen Stellen Stellen sind die die Schwannschen Schwannschen Zellen deutlich deutlich proproAn liferiert; selliferiert; ausgeprägte ausgeprägte Zwiebelschalenformationen Zwiebelschalenformationen sind sind aber nur selten gekommen. ten zur zur Darstellung gekommen. Die Die Befunde Befunde entsprechen entsprechen einer einer Polyneuropathie Polyneuropathie vom vom gemischt gemischt neuronalen und demyelinisierenden demyelinisierenden Typ.
20:4 -
, I
30
15 (rnln) Zeit (mm)
Abb. 1. Gaschromatogramm Gaschromatogramm der Fettsäuremethylester aus dem SeSeAbb. der Fettsäuremethylester aus dem rum des Patienten Patienten mit mit Refsum-Syndrom. Refsum-Syndrom. Die Die normalerweise normalerweise nicht nicht rum des liegt in nachweisbare Phytansäure (PS) (PS) liegt in einer einer Konzentration Konzentration von von nachweisbare Phytansäure 37% 37% der der Gesamtfettsäuren Gesamtfettsäuren vor. vor. 14 14 == Myristinsäure, Myristinsäure, 15 15 == PentaPentadecansäure decansäure (innerer (innerer Standard), Standard), 16 16 = = Palmitinsäure, Palmitinsäure, 18 18 = = StearinStearinÖlsäure, 18 18:: 22 = Linolsäure, Linolsäure, 20 20:: 4 = = ArachidonArachidonsäure, 18: 18 : 11 == Ölsäure, Säule: 180 180 cm, DEGS auf Chromosorb Chromosorb W W AW, AW, 80-100 80-100 säure. Säule: cm, 10% 10% DEGS mesh, isotherm, 180 180°C, Durchfluß: 40 ml Argonimin. Packard Inmesh, °C, Durchfluß: ml Argon/min. strument Modell Modell 7720. 7720. strument
BeiundeHistopathologische Befunde'
Verlaufsbeobachtung Verlauf sbeoba chtung In den ersten Wochen Wochen der der stationären Beobachtung Beobachtung kam kam es zu einer einer deutlichen Paresen an an deutlichen Befundverschlechterung: Befundverschlechterung:Die Die distal distal betonten betonten Paresen den Extremitäten nahmen nahmen bis zur zur Gehunfähigkeit Gehunfähigkeit zu. zu. Die Die den unteren Extremitäten anfangs nur mild anfangs mild ausgeprägte ausgeprägte zerebellare zerebellare Symptomatik Symptomatik trat stärstärker hervor. hervor. Der Der Patient Patientverlor verlorsein seinGeruchsvermögen. Geruchsvermögen.Die Dieichthyosisichthyosisartigen Hautveränderungen Hautveränderungen am am Stamm Stamm breiteten breiteten sich sich aus. aus. Der Der EiEiartigen Liquor stieg stieg auf auf 33 g/l g/I an. an. Die DieProgredienz Progredienzdokumendokumenweißgehalt im Liquor auch in einer einer Abnahme Abnahme der der motorischen motorischenLeitgeschwindigLeitgeschwindigtierte sich auch keit der BeinBein- und Armnerven: Armnerven: Ober Ober den den Nervus Nervus tibialis tibialis war jetzt jetzt keit kein Summationspotential Summationspotential mehr die motorische motorische NervenNervenkein mehr ableitbar, die leitgeschwindigkeit für Nervus medïanus medianus verringerte verringerte sich sich von leitgeschwindigkeit für den den Nervus 15,2 m/s. weitere Verlauf Verlauf durch durch 37,5 mls 37,5 m/s auf auf 15,2 m/s. Zusätzlich Zusätzlich wurde wurde der weitere Digitalisüberdosierung kompliziert. kompliziert. Zeichen einer Digitalisüberdosierung
Untersuchung gelangten gelangten Zur Untersuchung
ein an einem 1. ein einem Stäbchen Stäbchen orientiertes, orientiertes, etwa 22 X X 0,5 0,5 cm großes, großes, in in Glutaraldehyd fixiertes fixiertes und 2. ein etwa senfkorngroßes senfkorngroßes frisches frisches Muskelexzisat Muskelexzisat sowie 3. eine lange, in Glutaraldehyd Glutaraldehyd fixierte, fixierte, durch durch eine eine BleiBleieine etwa 2 cm cm lange, kugel extendierte extendierte Nervenbiopsie Nervenbiopsie (Paraffin: (Paraffin: Hämatoxylin-Eosin; Hämatoxylin-Eosin; kugel Kryostatschnitte: Methylenblau, Hämatoxylin-Eosin). Kryostatschnitte: Mikroskopisch Muskelfasern im im Kryostatschnitt Kryostatschnitt Mikroskopisch sind sind die meisten Muskelfasern fLmhypertrophische hypertrophische 50-70 um dick. Dazwischen Dazwischen gibt es mit mit 100 100sm 50-70 sm dick. gibt es kleine oder oder größere größere Gruppen Gruppen atrophischer atrophischer Fasern. Fasern. Die Die Fasern Fasern und kleine Atrophie ist unterschiedlich sind unterschiedlich weit fortgeschritten: fortgeschritten: einige einige Fasern Fasern sind mit vollständig atrophisch, atrophisch, andere nur teilteilmit 5-10!-Lm S-10 m vollständig andere mit mit 20-40 20-40um m nur atrophisch. Das endomysiale Bindegewebeist ist in in den atrophisch. Das endomysiale Bindegewebe den veränderten veränderten leicht vermehrt. Zwischen Zwischen den normal normal großen großen Muskelfasern Muskelfasern Zonen leicht ist noch noch keine keine Bindegewebsvermehrung Bindegewebsvermehrung nachweisbar. nachweisbar. Die Sarkoist Die SarkoIemmkerne sind nur geringfügig vermehrt und relativ selten zentral lemmkerne sind geringfügig vermehrt verlagert. Wiederholt dem Quersçhnitt Querschnitt stark stark abgeabgeverlagert. Wiederholt kommen kommen auf auf dem flachte Fasern als Zeichen Zeichen einer einer akuten akuten Denervation Denervation vor. vor. VereinVereinflachte Fasern als zelt sind auch auch Kernhaufen Kernhaufen zu zu beobachten. beobachten. Die Die Nervenbiopsie Nervenbiopsie bebezelt sind steht fünf Nervenfaszikeln, Nervenfaszikeln, die die von von einem einem unauffälligen unauffälligen periperisteht aus fünf und epineuralen Bindegewebe Bindegewebe umhüllt Das endoneurale endoneurale und epineuralen umhüllt werden. werden. Das Bindegewebeist ist in in einigen einigen Zonen Zonen deutlich vermehrt, auch auch sind sind im Bindegewebe deutlich vermehrt, HE-Präparat vermehrt Schwannsche Schwannsche Zellen Zellen nachweisbar, nachweisbar, die die gegeHE-Präparat legentlich in angeordnet erscheinen. erscheinen. legentlich in Zwiebelschalenformationen angeordnet (Dehydrogenase, myofibrilläre Kryostatschnitte der der Muskelbiopsie (Dehydrogenase, ATPase 4,2; Fettrot, Trichrom) und SemidünnSernidünnATPase bei bei pH 9,4, 9,4, 4,6 4,6 und und 4,2;
J. M. M. Schröder, Schröder, Leiter Leiter der der Abteilung Abteilung für für NeuropathoNeuropatho1 Prof. Prof. Dr. Dr. J. logie, logie, Pathologisches Pathologisches Institut Institut der der Universitätskliniken Mainz.
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(Abnahmedatum) Zeit (Abnahrnedatum(
Abb.2. Gesamtfettsäuren und Phytansäure im im Abb. 2. Verhalten Verhalten der der Gesamtfettsäuren und der der Phytansäure Serum bei dem Patienten Patienten mit mit Refsum-Syndrom Refsum-Syndrorn vor während Serum bei dem vor und während phytol- und phytansäure-armer phytansäure-arrner Diät. Seit 25. Oktober 1975 1975 erhält erhält der der Patient Patienteine einephytolphytol-une1 und Seit dem dem 25. phyransäure-arrne-Diät (15). (15). Anfangs Anfangs wurden wurdenPhytansäurespiege', Phytansäurespiege' phytansäure-arme-Diät Serum, Nervenleitgeschwindigkeit Nervenleitgeschwindigkeit und undklinisch-neurologisch klinisch-neurologisch,' im Serum, Befund Befund in in Abständen von von etwa vier Wochen kontrolliert. Die Verhalten des des Phytansäurespiegels Phytansäurespiegels Die Abbildung 22 zeigt zeigt das das Verhalten Serum unter dem Einfluß Einfluß der Diät. Vor Vor Therapiebeginn Therapiebeginn liegt liegt ( Serum unter dem der Diät.
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zwischen den Myofibrillen vermehrt Lipidtropfen. halten zwischen Die Befunde entsprechen einer ausgeprägten ausgeprägten neurogenen Muskelentsprechen einer Muskel-
Nr. 41, Nr. 41, 14. 14. Oktober Oktober 1977, 1977, 102. lQ2. Jg. ]g.
(26.7. (26. 7. 1976). Klinisch-neurologisch hat Therapiebeginn im im Klinisch-neurologisch hatsich sichdas das Bild Bild seit seit Therapiebeginn Oktober 1975 1975 deutlich deutlich gebessert: gebessert: Der hat 13 13kg kg zugenomzugenomDer Patient hat men, die die ichthyosisartigen ichthyosisartigen Hautveränderungen men, Hautveränderungensind sind nur nur noch noch andeutungsweise vorhanden. Als wesentlichste deutungsweise vorhanden. wesentlichste Befundänderung Befundänderung sind sind der letzten letzten Kontrolle Kontrolle am am 26. 26. 7.7.1976 1976auslösbaren auslösbaren MuskelMuskeldie bei der eigenreflexe der oberen Extremitäten Extremitäten zu zu werten. werten. Günstig Günstig beeinbeeineigenteflexe der oberen flußt wurden und die KoKoflu.ßt wurden ferner ferner die die proximalen proximalen Muskelfunktionen Muskelfunktionen und Der Patient ist ist mit mit Hilfe Hilfe eines eines orthopädischen ordinationsstörungen. Der Schuhwerks gehfähig. Hörverlust, Schuhwerks gehfähig. Unbeeinflußt Unbeeinflußt blieben blieben bisher bisher der Hörverlust, Visusstörungen, die den unteren unteren ExtremitäExtremitädie Visusstörungen, die distalen distalen Paresen Paresen an den mit Areflexie Areflexie sowie die Störung des LageLage- und Vibrationssinnes. Vibrationssinnes. ten mit Die Nervenleitgeschwindigkeit für Nervus medianus medianus zeigte zeigte Die Nervenleitgeschwindigkeit für den den Nervus Zunahme von von 15,2 15,2 m/s mls auf auf 25,4 25,4 m/s. m/s. Ein Ein Summationspotential Summationspotential eine Zunahme Nervus tibialis tibialis war weiterhin weiterhin nicht nicht auslösbar. Der Liquorüber den Nervus abfallend (von (von 33 g/l g/l auf auf 1,65 1,65 gIl). g/l). eiweißgehalt ist abfallend
Diskussion Die klinische klinische Symptomatik Symptomatik unseres unseres Patienten entspricht entspricht Die der Refsum beschriebenen beschriebenen Krankheit einer der erstmals von Refsum Heredopathia atactica atactica polyneuritiformis. polyneuritiformis. Die Die dafür spresprechenden chenden Merkmale Merkmale sind sind unter anderem die die seit seit Jugend Jugend bestehende Retinitis Retinitis pigmentosa, pigmentosa, die die Polyneuropathie, Polyneuropathie, bestehende die zerebellaren Zeichen, Zeichen, die deutliche deutliche Eiweißerhöhung Eiweißerhöhung die zerebellaren im im Liquor ohne Zellzahlerhöhung und die Taubheit. Refsum-Syndrom ist ist differentialdiagnostisch differentialdiagnostisch von Das Refsum-Syndrom einzelnen Formen der Polyneuropathien, Heredoataxien einzelnen Formen der Lipidosen mit mit ähnlicher ähnlicher Symptomatik Symptomatik abzugrenzen. abzugrenzen. und Lipidosen Gesichert wird die die Diagnose Diagnose eines eines Refsum-Syndroms Refsum-Syndroms Gesichert durch den biochemischen biochemischen Nachweis erhöhtenPhytanNachweis der der erhöhten Phytansäure im Serum Serum und und Liquor. Eine kausale Behandlung ist bisher nicht möglich. möglich. Wie Wie Eine umfangreiche Untersuchungen gezeigt gezeigt haben, haben, ist die umfangreiche Untersuchungen Phytansäureanreicherung Phytansäureanreicherung bei bei Refsum-Kranken Refsum-Kranken alimentär bedingt. Bereits 1966 Mitarbeiter (3) (3) Bereits 1966 beschrieben beschrieben Eldjarn Lidjarn und Mitarbeiter und phytansäurephytansäureden günstigen Einfluß Einfluß einer einer phytolphytol- und den günstigen armen Diät auf den den Krankheitsverlauf. Krankheitsverlauf. Deshalb Deshalb muß auf auf Nahrungsmittel verzichtet verzichtet werden, werden, die die Phytansäure Phytansäure oder Phytol in in freier freier Form Formenthalten. enthalten.Keinen Keinenwesentlichen wesentlichen Phytol Einfluß hat das gebundene gebundene Phytol Phytol in der Nahrung, Nahrung, zum zum Einfluß Beispiel im und Vitamin VitaminK1. K1• Beispiel im Chlorophyll und Die neunmonatige neunmonatige Verlaufsbeobachtung Verlaufsbeobachtung unseres unseres PaDie tienten phytol- und und phytansäure-armer phytansäure-armer Diät Diät zeigt zeigt tienten unter phytoleinen deutlichen Abfall des des Phytansäurespiegels Phytansäurespiegels im im deutlichen Abfall Serum Liquor. Bereits Bereits nach nach 6 Wochen Wochen fiel fiel der der Serum und und im Liquor. Phytansäuregehalt ein Drittel Drittel des des Ausgangswertes Ausgangswertes Phytansäuregehalt auf auf ein Eine Änderung des klinischen klinischen Befundes verab. Eine Befundes trat trat erst verzögert etwa 3 Monaten Monaten auf auf mit mitBesserung Besserung der der zögert nach nach etwa koordinativen proximalen Muskelfunktionen Muskelfunktionen und proximalen und der koordinativen die motorische motorische Leistungen. weiteren Verlauf Leistungen. Im Im weiteren Verlauf nahm die
1457 '457
gegen Ende der bisherigen bisherigen Nervenleitgeschwindigkeit zu, zu, gegen Verlaufsbeobachtung Muskeleigenreflexe an Verlaufsbeobachtung waren waren die Muskeleigenreflexe den oberen oberen Extremitäten Extremitäten auslösbar. auslösbar.Die Dieverzögerte verzögerteBeBeden einflussung klinisch-neurologischen Bildes einflussung des des klinisch-neurologischen Bildes ist ist damit zu erklären, zu erklären, daß daß die diebeträchtlichen beträchtlichen Phytansäuredepots Phytansäuredepots bei Refsum-Kranken (4, langsam ababbei Refsum-Kranken (4, 16) 16) unter unter Diät nur langsam gebaut werden. Eine Beeinflussung des genetisch determinierten Enzymdefekts (9, 14) ist bisher nicht möglich. möglich. Die einzige therapeutische Krankheitsverlauf zu zu therapeutische Möglichkeit, Möglichkeit, den den Krankheitsverlauf beeinflussen, einer konsequenten konsequenten Einhaltung Einhaltung beeinflussen, besteht besteht in in einer einer phytolphytol- und phytansäure-armen phytansäure-arrnen Diät lange einer Diät über lange Zeit. Der Diätstudie Diätstudie von (6) ist ist Zeit. von Kark Kark und Mitarbeitern (6) Diät zu zu einer einer zu entnehmen, daß eine Unterbrechung der Diät deutlichen Exazerbation Symptomatik bei bei RefsumRefsumdeutlichen Exazerbation der Symptomatik Kranken führt. Localizarion of oxidative defect defect in in Localization of the oxidative phytanic patients phytanic acid acid degradation in patients (1) Avignan, Avignan, ].: The presence presenee of of J.: The . with disease. ]. din. Invest. Invest. with Refsum's disease. J. clin. phytanie acid and 48 (1969), 1033. 1033. phytanic acid in in normal normal human human and plasma. Biochim. 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Avigan, the hereditary diseases diseases of the hereditary of the the nervous nervous effeets serum-phytanic-acid levels levels effects on serum-phytanic-acid system. system. Acta Acta psychiat. psychiat. seand., scand., Suppl. on clinical clinical manifestations manifesrarions in in herehereand on 38 (1946), (1946), 1. l. atactica polyneuritiformis. polyneuritiformis. dopathia atactica C. (12) Steinberg, Steinberg, D., ]. Avigan, Avigan, C. D., J. Lancet Laneet 1966/1, 1966/1, 691. 69l. Mize, K. Try, S. S. Refsum: Refsum: Mizr, L. Eldjarn, K. (4) Hansen, R. R. P.: P.: 3,7,11,15-Tetra3,7,11,15-TetraConversion Conversion of of U-O'-phytol U.C".phytol to to phytanic Its occurrence occurrence acid methylhexadecanoic acid. Its acid and and its its oxidation in heredopathia tissues of humans humans afflicted afflicted with with in the tissues atactica polyneuritiformis. polyneuritiformis. Biochrm. Biochem. Biochim. biophys. biophys. Refsum's syndrome. Biochim. biophys. Res. Commun. Cornmun. 19 19 (1965), (1965), 783. 783. biophys. Res. Acra (Amst.) (Arnst.) 106 106(1965), (1965),304. 304. Acta j. (13) Steinberg, Mize, J. Steinberg, D., D., C. C. E. E. Mize, (5) Kahike, Kahlke, W.: Refsum.Syndrom. Refsum-Syndrom. Avigan, M. Fales, Fales, L. Eldjarn, K. K. Avigan, H. H. M. Lipoidchemische Untersuchungen bei 99 Lipoidchemischr Try, O. Try, O. Stokke, Stokke, S. S. Refsum: Refsurn: Studies Studies Fällen. KIm. Klin. Wschr. Wschr. 42 42(1964), (1964), 1011. 1011. Fällen. on the error in Refsumon the metabolic errot Refsumdisease. J. ]. clin. clin. Invest. Invest, 45 45(1966), (1966), 45. 45. disease. (6) Kark, Kark, R. A. A. P., P., W. W. King King Engel, Engel, j. P. Blass, Blass, D. Steinberg, Steinberg, G. O. O. Walsh: Walsh: J. (14) Steinberg, Q. Vroom, Vroorn, W. K. K. Steinberg, D., D., F. F. Q. Heredoparhia atactica atactica polyneuritiformis polyneuritiformis Heredopathia Engel, E. Mize, Mize, Engel, ].J. Cammermeyer, C. E. (Refsum's disease). disease). A (Refsum's A second second trial trial of ]. Avigan: Avigan: Refsum's disease disease -- aa recently recendy J. dietary therapy patients, Nerv. Nerv. dietary therapy in in two two patients. characterized characterized lipidosis involving the Syst. Birth Art. Ser. Sero 77 Syst. Birth Defects, Defects, Orig. Orig. Art. nervous nervous systern. system. Ann. Ann. intern. intern. Med. (1971), 53. (1971),53. 66 (1967), 365. E., W. Kahlke, (7) Klenk, Klenk, E., Kahlke: Über Ober das (15) (IS) Steinberg, Steinberg,D., D., C. C. E. E. Mize, Mize, j, J. H. der 3,7,11,1S-Tetramerhyl. 3,7,11,15-TetramethylVorkommen der Herndon H. M. M. Fales, Fales, W. W. K. K. Herndon jr., (r., H. (Phytansäure) in den Hexadecansäure (Phytansäure) in den Engel, Vroorn: Phytanic Phytanic acid acid in Engel, F. F. Q. Q. Vroom: undanderen anderenLipoidLipoidCholesterinestern und patients patients with Refsum's syndrome and Organe bei bei einem einem der Organe fraktionen der response Arch. response to to dietary treatment. Arch. Krankheitsfall unbekannter Genese Genese Krankheitsfall intern. Med. Med. 125 125 (1970), (1970), 75. 75. atactica (Verdacht auf (Verdacht auf Heredopathia atacrica (16) Steinberg, acid storage storage Steinberg, D.: D.: Phytanic acid [Refsum-SyndromJ). polyneuritiformis lRefsum-Syndroml). disease: In: StanStandisease: Refsum's Refsum's syndrorn. syndrom. In: Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. Hoppe-Seyler's Z. physiol. bury, j. B., J. ]. B. B. Wyngaarden, Wyngaarden, D. S. S. bury, J. 333 (1963), 133. 133. Fredrickson Fredrickson (Ed.): (Ed.): The The Metabolie Metabolic (8) Kremer, Kremer, G. ].: Über Ober das das VorkomVorkomG. J.: Basis of Inherited Disease Basis of Disease (McGraw(McGrawmen IS-Tetramethylhexa. men der 3,7,11 3,7,11,15-TetramethylhexaHili: York1972), 1972), 833. 833. Hill: New York decansäure Lipoiden von decansäure in in den den Lipoiden von Zur Bedeutung Bedeutung des des (17) Thümler, Thümler, R.: Zur Normalseren. KIm. Klin. Wschr. Wschr. 43 43 (1965), (1965), Chlorophylls K, als als Chlorophylls und des Vitamin K, 517. Quelle Quelle der der Phytansäurebildung im C. F., F., ].J. H. Herndon jr., (9) Mize, Mize, C. H. Herndon tierischen Beitrag zur zur tierischen Organismus, Organismus, ein Beitrag j. P. P. Blass, Blass, G. G. W. A. A. Mime, Milne, C. C. J. Pathogenese des Refsum-Syndroms. Refsum-Syndroms. Follansbee, P. D. Steinberg: Steinberg. Follansbee, P. Laudat, D. Mainz 1969. 1969. Dissertation, Mainz
Literatur
Dr. Prof. Dr. Dr. R. Thümler, Prof. Dr. G. Haferkamp Neurologische Universitätsklinik Prof. Prof. Dr. W. Atzpodien II. Medizinische Medizinische Universitätsklinik 11. Langenbeckstr. 11 6500 Mainz, Mainz, Langenbeckstr.
Prof. Dr. G. J. J. Kremer Prof. Innere Innere Abteilung St.-Josefs-Krankenhaus St.-Josefs-Krankenhaus 4200 Str, 83 4200 Oberhausen, Mülheimer Str.
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Phytansäuregehalt im Serum Phytansäuregehalt im Serum bei bei 9,45 9,45 mmol/l, mmolll, entsprechend entsprechend 37% 37% der bereits nach nach etwa etwa 6 Wochen Wochen ist ein deutlicher deutlicher der Gesamtfettsäuren; bereits Abfall entsprechend 17,4% Gesamtfettsäuren, Abfall auf auf 2,39 mmolll, mmol/l, entsprechend 17,4% der Gesamtfettsäuren, festzustellen. Der Phytansäuregehalt im im Liquor Liquor vor vorTherapiebeTherapiebefestzustellen. Der Phytansäuregehalt ginn nicht vor. Am 13. 13. 1. 1. 1976 1976 betrug die die PhytansäurekonzenPhytansäurekonzenginn liegt nicht tration Liquor 69 am 13. 13. 4. 1976 1976 12 umol/I bei der der tration im Liquor 69 umol/l, imol/l, am imol/l und bei letzten Kontrolle am 1976 18 18 tmol/l. umol/l. Der Der Phytansäuregehalt Phytansäuregehalt letzten Kontrolle am 26. 7. 1976 im 1976 mit Gesamtim Serum Serum wurde wurde am am 27. 27. 2. 1976 mit 0,89 0,89 mmolll mmol/l (5% (5% der der Gesamtfettsäuren) bestimmt. diesem Zeitpunkt wurde der der Patient Patient fettsäuren) bestimmt. Bis Bis zu zu diesem Zeitpunkt wurde stationär überwacht. überwacht. Die Die weiteren weiteren Kontrollen Kontrollen wurden wurden ambulant ambulant stationär durchgeführt. durchgeführt. Hierbei Hierbei ergaben ergaben sich sich folgende folgende Werte Werte für für den Phytansäuregehalt Serum: 1,33 1,33 mmolll (12. 4. 4. 1976) 1976) und und 1,79 1,79 mmol/l mmolll säuregehalt im im Serum: mmol/l (12.
Thümler u. a.: a.: Refsum-Syndrom Refsum-Syndrom
Thümler u. a.: Refsum-Syndrom
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Dtsch. med. Wsdsr. 102 (1977), 1454-1457
Ref sum-Syndrom
(Heredopathia atactica polyneuritiformis) Klinik, Diagnostik und diätetische Behandlung
R. Thümler, W. Atzpodien, G. J. Kremer und G. Haferkamp Neurologische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. H. C. Hopf) und Il. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. P. Schölmerich) der Universität Mainz
Bei der Heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum-Syndrom) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Lipidose, die durch folgende Symptome gekennzeichnet ist: periphere hypertrophische Polyneuropathie, zerebellare Ataxie, atypische Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit und konzentrischer Gesichtsfeldeinengung, Anosmie, Innenohrschwerhörigkeit, Skelettanomalien, ichthyosisartige Hautveränderungen, Liquor-Eiweißverme hrung ohne Zel Izahlerhöhung und unspezifische EKG-Veränderungen. Biochemisch handelt es sich um eine Lipidose mit typischer Anreicherung von Phytansäure im Blut, Liquor und Geweben. Der metabolische Defekt liegt in einer Abbaustörung der' exogen zugeführten Phytansäure. Wir beobachteten einen Patienten, dessen klinisches Bild zusammen mit den klinisch-chemischen, neurophysiologischen und histologischen Untersuchungsbefunden eindeutig die Zuordnung zum Refsum-Syndrom erlaubt. Unter dem Einfluß einer phytol- und phytansäure-armen Diät kam es zu einem deutlichen Abfall der Phytansäure im Serum und zu einer Besserung der klinisch-neurologischen Symptomatik. In den Jahren 1945/46 berichtete der norwegische Neurologe Refsum erstmals über ein Krankheitsbild, das er unter der Bezeichnung Heredopathia atactica polyneuritiformis zusammenfaßte (10, 11). 1s handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbliche Lipidspeicherkrankheit mit vorwiegend neurologischer Symptomatik. Die klinische Manifestation dieser Erkrankung ist vornehmlich gekennzeichnet durch eine atypische Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit und konzentrischer Gesichtsfeldeinengung, eine periphere hypertrophische Polyneuropathie, zerebellare Ataxie, Taubheit, Anosmie, ichthyosisartige Hautveränderungen und Epiphysen-
Refsum's syndrome Heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum's syndrome) is an autosomal recessively inherited lipidosis characterized by the following signs: peripheral hypertrophic polyneuropathy, cerebellar ataxia, atypical retinitis pigmentosa with night blindness and concentric limitation of the visùal fields, anosmia, inner ear hearing disturbances, skeletal anomalies, ichthyotic skin changes, raised protein in the
CSF without a cellular increase, and non-specific ECG changes. Biochemically it is a lipidosis with atypical increase of phytanic acid in blood, CSF, and tissues. The metabolic defect results from a degradation disturbance of exogenous phytanic acid. The report of a patient whose clinical picture plus chemical, neurophysiological and histological results led to the diagnosis of Refsum's syndrome is presented. Using a low phytol- and phytanicacid diet a marked decrease of phytanic acid in the serum and an improvement of the clinico-neurological signs were observed.
menden verzweigtkettigen Phytansäure (3,7,11,15-Tetra-
methylhexadecansäure) in den Lipiden des Blutes und verschiedener Gewebe (1, 5, 7, 8). Da die Quelle für die gespeicherte Phytansäure in der zugeführten Nahrung liegt (12, 13), ist ein therapeutisches Vorgehen dadurch möglich, Phytansäure und Phytol aus der Nahrung zu eliminieren (15).
Bisher sind etwa 60 Fälle dieser Lipidose beschrieben
worden. Wir berichten über einen weiteren Patienten, dessen klinisches Bild zusammen mit klinisch-chemischen, neurophysiologischen und histologischen Untersuchungsbefunden die Zuordnung zum Refsum-Syn-
dysplasien. Biochemisch handelt es sich um eine Lipidose mit An-
drom erlaubt. Der biochemische Beweis wurde durch die
reicherung der normalerweise nur in Spuren vorkom-
Serum und Liquor erbracht.
Bestimmung der deutlich erhöhten Phytansäure im
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Kasuistik Die des Patienten Patienten starb Alter von 59 Jahren; Jahren; die die ToToDie Mutter Mutter des starb im im Alter von 59 desursache 84jährige Vater Vater ist ist gesund. gesund. Der Der PaPadesursache ist ist unbekannt. unbekannt. Der 84jährige tient drei Schwestern Schwestern im Alter von von 53, 56 und und 62 62 Jahren. Jahren. Bei Bei tient hat drei im Alter einer Schwester Schwester ist ist seit Jahren eine eine beidseitige beidseitigeSchwerhörigkeit Schwerhörigkeit einer seit Jahren sonstige Auffälligkeiten Auffälligkeiten bekannt. Die Die beiden beiden anderen anderen SchweSchweohne sonstige stern seien seien gesund. gesund. (Da (Da die die näheren näheren Verwandten Verwandten des des gebürtigen gebürtigen stern leben, konnte eine eine Phytansäurebestimmung Phytansäurebestimmung Franzosen in Frankreich leben, im Serum Serum nur bei dem Vater Vater und einer einer Nichte Nichte durchgeführt durchgeführt werden; werden; bei beiden beiden war war keine keine Phytansäure Phytansäure nachweisbar. nachweisbar. Die Die Schwestern Schwestern bei Aszendenz sind sind keine keine Heredolehnen eine Untersuchung ab.) ab.) In der Aszendenz pathien bekannt, ein ein Anhalt Anhalt für für eine eine Blutsverwandtschaft Blutsverwandtschaft der Eltern ergab sich nicht. Vorgeschichte: alt. Er Er entwickelte entwickelte Vorgeschichte:Der DerPatient Patientist ist jetzt jetzt 51 51 Jahre alt. sich sich nach nach der der normalen normalen Geburt unauffällig. unauffällig. über Uber Kinderkrankheiten Kinderkrankheiten kann er er keine keine sicheren sicheren Angaben Angaben machen. machen. Er Er absolvierte absolvierte eine eine AusAusbildung als und Statiker Statiker und und war war bis bis Anfang Anfang 1974 1974 bildung als Bauingenieur Bauingenieur und berufstätig. Ehe mit berufstätig. Aus Aus der 1966 1966 geschlossenen geschlossenen Ehe mit einer einer deutschen deutschen Frau sind keine Kinder Kinder hervorgegangen. hervorgegangen. Die ersten Symptome Symptome der frühe Die ersten der Erkrankung Erkrankung reichen reichenbis bis in in die die frühe es entwickelte entwickelte sich sich eine eine langsam langsam progrediente progrediente VisusmindeVisusmindeJugend; es rung und und eine eine ebenfalls ebenfalls langsam langsam zunehmende zunehmende Nachtblindheit. Nachtblindheit. 1944 1944 wurde erstmals erstmals im im Rahmen Rahmen einer einermiiitärärztlichen militärärztlichen Untersuchung Untersuchung wurde die Diagnose Diagnose einer Retinitis Retinitis pigmentosa pigmentosa mit mit konzentrischer konzentrischer GeGedie sichtsfeldeinengung gestellt. gestellt. 1963 erfolgte erfolgte die die erste erste otologische otologischeUnUnsichtsfeldeinengung tersuchung wegen Hörminderung beiderseits, tersuchung wegen beiderseits, der Patient erhielt erhielt ein ein rechts. Seit Seit 1970 ist leichter Diabetes mellitus bekannt, Hörgerät rechts. ist ein leichter durch HerzkatheterHerzkatheterder diätetisch diätetisch eingestellt eingestellt wurde. 1973 wurde durch der wurde. 1973 untersuchung untersuchung eine eine geringgradige geringgradige Aortenstenose Aortenstenose festgestellt. festgestellt. Mitte September 1974 zwei Tagen Tagen ein ein September 1974 entwickelte entwickeltesich sichinnerhalb innerhalb von von zwei ein völliger völliger völliger 1975 folgte folgte akut ein völliger Hörverlust Hörverlust rechts, rechts, im im Juni Juni 1975 links, der der von von diffusen diffusen Schwindelgefühlen Schwindelgefühlen und klingenklingenHörverlust links, den Ohrgeräuschen eingeleitet der den Ohrgeräuschen eingeleitet wurde. wurde. Seit Seit Anfang Anfang 1974 1974 klagt klagt der Patient über allgemeine allgemeine körperliche Schwäche, Schwäche, das das Gehen Gehen sei wegen wegen Schmerzen in beiden Knien Knien behindert. behindert. Einige Einige Monate vor starker Schmerzen in beiden Monate vor stationärer Aufnahme seien seien Kribbelparästhesien Kribbelparästhesien und Taubheitsstationärer Aufnahme und Taubheitsund Füßen Füßen hinzugekommen. hinzugekommen. Zuletzt habe habe er nur nur gefühl in Händen und noch kurze Wegstrecken Wegstrecken gehen gehen können. Am 27. 27. 6. 6. 1975 1975 wurde wurde der der Patient Patientder derNeurologischen Neurologischen Klinik Klinik Am Mainz zur zur stationären stationärenDiagnostik Diagnostikzugewiesen. zugewiesen. der Universität Mainz
Klinische Befunde Der bei der der Aufnahme Aufnahme SOjährige 50jährige Patient befindet sich in einem einem stark stark Kräftezustand (Größe (Größe 163 163 cm, cm, Gewicht Gewicht Allgemein- und Kräftezustand reduzierten Allgemein38 kg). kg). Leicht hypersonorer Klopfschall über beiden Lungen, Leicht hypersonorer Klopfschall über Lungen, raurauhes Systolikum Systolikum über forthes über dem dem Erbsehen Erbschen Punkt Punkt und und über über der der Aorta, fortdie Carotiden. Carotiden. Blutdruck Blutdruck 110/80 110/80 mm Hg, peripherer peripherer Puls Puls geleitet in die 80/min, regelmäßig. Leber Leber unter dem Rippenbogen Rippenbogen anstoßend, anstoßend, MiIz Milz 80/mm, nicht leichter Druckschmerz Druckschmerz im rechten Oberbauch, Oberbauch, periperinicht tastbar; leichter im rechten phere Pulse seitengleich seitengleich palpabel. Elektrokardiogramm: regelmäßiger Sinusrhythmus, Sinusrhythmus, IndifferenzIndifferenzElektrokardiogramm: regelmäßiger typ, typ, angedeutete angedeutete Vorhofleitungsstörung, Vorhofleitungsstörung, deutliche deutliche Zeichen Zeichen der der Linksherzhypertrophie mit mit Linksherzschädigung. Linksherzschädigung. Röntgen-Lungenübersicht: linksbetonte Herzgrenzen, AusflußAusflußRöntgen-Lungenübersicht: linksbetonte Herzgrenzen, bahn nicht nicht verbreitert, verbreitert, keine keine pulmonalen pulmonalen Stauungszeichen. Stauungszeichen. Neurologisch (Aufnahmebefund): (Aufnahmebefund}. beidseitige beidseitige Hyposmie, Visus stark gelogisch Hyposmie, Visus mindert (rechtes mindert (rechtes Auge Auge 0,25, 0,25, linkes linkes Auge Auge 0,15). 0,15). Gesichtsfeld Gesichtsfeld bei bei Konfrontationsperimetrie konzentrisch eingeschränkt, eingeschränkt, AuAuKonfrontationsperimetrie deutlich deutlich konzentrisch Stauungszeichen, Pigmentablagerung genhintergrund ohne Stauungszeichen, genhintergrund Pigmentablagerunginin der der Peripherie, Pupillen Pupillen eng eng mit mit träger Lichtreaktion Peripherie, Lichtreaktion (Einzelheiten (Einzelheiten siehe siehe ophthalmologischen Befund). der Augenmotilität, Augenmotilität, ophthalmologischen Befund). Keine Keine Störung Störung der Spontan- oder oderBlickrichtungsnystagmus. Blickrichtungsnystagmus. Gehör Gehörbeiderseits beiderseitsvollvollkein Spontanerloschen. Sensibilität Sensibilität im im Gesicht Gesicht ungestört, ungestört, Kornealreflexe Kornealreflexe ständig erloschen. lebhaft, Innervation Innervation des des Gesichtes Gesichtes seitengleich. seitengleich. Im Im Bereich Bereich der der kaukauHirnnerven keine keine Störungen. Störungen. dalen Hirnnerven Muskeleigenreflexe unteren Extremitäten Extremitäten Muskeleigenreflexeananden den oberen oberen und unteren nicht auslösbar, auslösbar, Babinski-Zeichen Babinski-Zeichen beiderseits beiderseits negativ. negativ. Im Im Bereich Bereich nicht tiler rller Extremitäten Extremitäten distal-betonte distal-betonte A~. jphien, .iphien, beide beide Füße Füße ininSpitzSpitz'ßstellung, 'ßstellung, Hohlfüße. Hohlfüße. GrqbGrob.rt der derArmArm-und undBeinmuskeln Beinmuskeln it ch distal zunehmend ach zunehmend ' .rt, gegen Widerstand Widerstand leicht leicht überüberit, gegen ndbar, erschwew'''' erschwerta' ndbar, ~n, Tonus der der ArmArm- und undBeinmuskeln Beinmuskeln .n, Tonus 'laff. -Iaff, Finger.' Finger- r-: ~ uch linksdysmetrisch, Diadochokinese ich links dysmetrisch, Diadochokinese
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Thümler u. a.: a.: Refsum-Syndrom Refsum-Syndrom
1455 '455
auf dieser lïnksbetonte nicht flüssig flüssig auf dieser Seite. Seite. Im Knie-Hacken-Versuch Knie-Hacken-Versuch linksbetonte unsicher ausgeführt, ausgeführt, keine keine SeiAtaxie. Romberg-Versuch wird Ataxie. Der Der Romberg-Versuch wird unsicher Gangversuche nur unter tenbevorzugung, weitere tenbevorzugung, weitereStandStand- und und Gangversuche nur unter Schwierigkeiten unsicher, ataktisch, ataktisch, breitbreitSchwierigkeitenausführbar, ausführbar, der der Gang ist unsicher, basig. Keine wesentliche wesentliche Änderung bei bei Augenschluß. Augenschluß. Beim Beim Versuch Versuch basig. Keine eben von von der der Unterfläche Unterfläche des Fersenganges wird Vorfuß nur eben des Fersenganges wird der der Vorfuß abgehoben, der der Zehengang Zehengang gelingt gelingt nicht. nicht. Sensibilität Sensibilität für für BerühBerühabgehoben, und Schmerz Schmerz handschuhhandschuh- bzw. bzw. sockenförmig sockenförmig -- nach nachdistal distalzuzurung und nehmend an den nehmend -- an an den den Extremitäten Extremitäten gemindert, gemindert, Vibrationssinn Vibrationssinn an den Extremitäten bis bis Beckenkamm Beckenkamm aufgehoben, oberen unteren Extremitäten aufgehoben, an an den oberen Extremitäten nahezu Extremitäten nahezu ungestört, ungestört, Lagesinn Lagesinnder der Zehen Zehen nur nur für für grobe Bewegungen erhalten, den Fingern Fingern nicht nicht wesentlich wesentlich eingeeingeBewegungen erhalten, an an den schränkt. über Psychischer PsychischerBefund: Befund: bewußtseinsklar, bewußtseinsklar, zeitlich, zeitlich, örtlich örtlich und und über eigene Person Person voll voll orientiert. orientiert. Keine Keine mnestischen mnestischen Störungen. Störungen. NeiNeieigene aggressivem Verhalten (teilweise (teilweise auch dysphorischem und aggressivem gung zu dysphorischem Taubheitbedingt). bedingt). Die Dieintellektuellen intellektuellen Leistungen Leistungen durch die die Taubheit wohl durch scheinen nicht scheinen nicht gemindert. Lumbaler Liquor: im im Queckenstedt-Versuch Queckenstedr-Versuch prompter prompter Anstieg, Anstieg, Lumbaler Liquor: 10/3 Zellen mit mit normaler normaler Verteilung Verteilung im im Differentialzellbild, Differentialzellbild, GeGe10/3 samteiweiß 1,02g/l, g/1,inin der der Proteinelektrophorese samteiweiß 1,02 Proteinelektrophorese y-Globuline y-Globuline mit mit Normalwerten. 143 mg/l mg/l erhöht, übrige Fraktionen mit Normalwerten. EEG: EEG: mäßige mäßige bis bis knapp knappmittelschwere mittelschwereAllgemeinveränderung Allgemeinveränderung ohne konstante Asymmetrie. Asymmetrie. Angedeutet Angedeutet mehrere mehrere Maxima parietoparietotemporo-okzipital und und frontozentral. frontozentral. Computer-Tomographie Computer-Tomographie des des remporo-okzipital Gehirns (EMI-Scan) (EMI-Scan) vor nach intravenöser Injektion Injektion von von 40 40 ml ml Gehirns vor und nach Meglurnin-iotalamat Meglumin-iotalamat (Conrayf (Conray®60): 60):Hydrocephalus Hydrocephalusexternus externus etet ininternus. ternus. Kein Kein Hinweis Hinweis auf auf Raumforderung Raumforderung oder oder Tumoranfärbung. Tumoranfärbung. Röntgenaufnahmen des Schädels Schädels in zwei 'zwei Ebenen, Ebenen,SchädelbasisSchädelbasisRöntgenaufnahmen und Stenvers-Aufnahmen: unauffällige kein und Stenvers-Aufnahmen: unauffällige knöcherne knöcherne Struktur, Struktur, kein Destruktionen, Fundi Anhalt Hirndruckzeichen oder Anhalt für für sekundäre Hirndruckzeichen oder Destruktionen, Gehörgänge regelrecht. regelrecht. der inneren Gehörgänge des Skelettsystems: Skelettsystems: Spondylose Röntgenaufnahmen des Spondylose der der Hals- und Brustwirbelsäule, Spondylarthrose Wirbelgelenke, EnEnBrustwirbelsäule, Spondylarthrose der der kleinen Wirbelgelenke, chondrorn im Bereich Bereich der IV links, links, beide beide chondrom der proximalen proximalen Grundphalanx IV Metatarsalia IV deutlich deutlich verkürzt, verkürzt, ausgeprägte ausgeprägte Veränderungen Veränderungen im im Metatarsalia Sinne einer Osteochondrosïs Osteochondrosis dissecans im Bereich Bereich des FeSinne des medialen Ferechts mit zwei freien freien Gelenkkörpern. Gelenkkörpern. murcondylus rechts Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit: N. rechts 18 18 Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit: N. tibialis tibialis rechts m/s, N. medianus medianus 37,5 37,5 m/s, N. N. ulnaris ulnaris 37,8 37,8 rn/s. m/s. m/s, Ophthalmologischer Befund: Befund: Sehschärfe Sehschärfe rechtes rechtes Auge Auge 0,25 0,25 Nd.IX; Nd.IX; linkes Auge Auge 0,15 0,15 Nd.X; Nd.X, Gesichtsfeld Gesichtsfeld stark starkkonzentrisch konzentrischeingeeingelinkes schränkt, Augeninnendruck palpatorisch schränkt, Augeninnendruck palpatorisch nicht nicht erhöht, Stellung und Motorik regelrecht, Pupillen auf Licht Licht und und Motorik regelrecht, Pupillen eng, eng, reagieren reagieren kaum kaum auf Naheinstellung, hintere Schalentrübung, Schalentrübung, Pupillen Pupillen beibeiNaheinstellung, vordere vordere und hintere Macula erheblich erheblich aufaufderseits ausreichend durchblutet. Macula derseits randscharf, randscharf, ausreichend gelockert, Peripherieknochenkörperartige gelockert, Gefäße Gefäße sklerotisch, sklerotisch, in in der der Peripherie knochenkörperartige Pigmentzusammenlagerung. Pigmentzusammenlagerung.Elektroretinogramm: Elektroretinogramm: keine keine Potentiale auslösbar. Otologischer beiderseits, Otologischer Befund: Befund: Spiegelbild Spiegelbild unauffällig, Surditas beiderseits, Labyrinthe seitengleich erregbar.
Klinisch-chemische Befunde Blutsenkungsreaktion 12/20mm mm nach Blutsenkungsreaktion 12120 nach Westergren. Westergren. NüchternblutNüchternblutzucker 5,38 100 g zucker 5,38 mmolll mmol/l (970 mg/I), mg/l), die die orale Glucosebelastung Glucosebelastung mit mit 100g zum Nachweis Nachweis einer einer diabetischen diabetischenStoffwechsellage. Stoffwechsellage. GOT qOT 18 18 führt zum Ll/l, GPT mit 67 67 U/l Ull erhöht, spätere Kontrollen mit 18 U/I U/i, U/l im Normalbereich. Normalwerte für Blutbild, Blutbild, Differentialbiutbild, Differentialblutbild, Harnmalbereich. Normaiwerte für stoff Serum, Harnsäure Harnsäure im im Serum, Serum,y-Glutamyl-Transpeptidase, y-Glutamyl-Transpeptidase, stoff im Serum, Kreatin-Kinase, Serumelektrolyte, Gerinnungsstatus und Urinstatus. Urinstatus. Kreatin-Kinase, Serumelektrolyte, Triglyceride 2,66 mmolll (2,34 (2,34g/l), g/l), Triglyceride 2,66 Cholesterin im Serum Serum 6,06 6,06 mmol/l Cholesterin mmolll (2,33 (2,33 g/I), Lipidelektrophorese Typ IV nach Fredrickson. Fredrickson. rnmol/l g/l), Lipidelektrophorese IV nach Serumelektrophorese: Rel. %, Serumelektrophorese: Gesamteiweiß Gesamteiweiß78 78g/l, g/l, Albumin Albumin 57,6 57,6 Rel.%, u1-Globulin ucGlobulin 2,4 2,4 Rel.%, Rel.%, a2-Globuiin u 2-Globulin 10,3 10,3 Rel.%, Rel.%, 13-Globulin ß-Globulin 14,2 14,2 15,5 Rel.%. Rel.%, y-Globulin 15,5 Bestimmung der Serum und Liquor. Extraktion Extraktion Bestimmung der Phytansäure Phytansäure im im Serum und Liquor. der der Gesamtlipide Gesamtlipide mit mit Chloroform/Methanol Chloroform/Methanol 22:: 11 (y/y), (v/v), Darstellung der Fettsäuren durch durch saures saures Verseifen Verseifen mit mit anschließender anschließender CberfühUberfühder Fettsäuren rung in die die Methylester. Methylester. Gaschromatographische Gaschromatographische Analyse Analyse der der FettFettrung säuremethylester. quantitativen Auswertung Auswertung wurde wurde PentadecanPentadecansäuremethylester. Zur quantitativen säure als innerer Standard Standard hinzugesetzt hinzugesetzt (Abbildung (Abbildung 1). 1). Bei Phytansäurebestimmung wurde höchste Wert Bei der der ersten Phytansäurebestimmung wurde der der höchste mit 9,45 mmolll Serum gemessen. Liquor mit 9,45 mmol/l Serum gemessen. Der Der Phytansäuregehalt im Liquor betrug 69 (13. 1. 1. 1976). 1976). 69 umol/I tmol/l (13.
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Nr. 41, 41, 14. 14. Oktober Oktober1977, 1977,102. 102. Jg. ]g.
1456
Thümler u. Refsum-Syndrom Thümler u. a.: a. Rdsum-Syndrom
Medizinische Wochenschrift Wochenschrift Deutsche Medizinische
schnitte der der in in Epon Eponeingebetteten eingebetteten Nervenbiopsie Nervenbiopsie (Toluidinblau, (Toluidinblau, schnitte Paraphenylendiamin): Nach der myofibrillären myofibrillären ATPase-Reaktion ATPase-Reaktion Paraphenylendiamin): Nach der finden sich sich ausgeprägte ausgeprägte Fasertypengruppierungen: Fasertypengruppierungen: Das Das normale normale finden Mosaik aus aus histochemisch histochemisch verschiedenen verschiedenen Fasern durch histohistoMosaik Fasern ist ist durch chemisch atrophischen chemisch weitgehend weitgehend gleichförmige gleichförmige Felder Felder ersetzt. ersetzt. Die atrophischen Fasern gehören gehören oft oft dem dem gleichen gleichen Fasertyp Fasertyp an; an; bei bei den den vereinzelt vereinzelt Fasern angetroffenen jedoch wiederholt wiederholt ververangetroffenen faszikulären faszikulären Atrophien Atrophien sind sind jedoch schiedene Fasertypen Fasertypen nebeneinander nebeneinander zur zur Darstellung Darstellung gekommen. gekommen. schiedene atrophische Muskelfasern Zahlreiche normal normal große Zahlreiche große oder oder atrophische Muskelfasern ent-
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der großen, großen, markhaltigen markhaitigen atrophie. Nervus suralis die Zahl der atrophie. Im Im Nervus surahs ist ist die Nervenfasern beträchtlich beträchtlich reduziert; doch kommen kommen noch noch reichlich reichlich Nervenfasern reduziert; doch normal große große und und normal normalmyehinisierte myelinisierte Nervenfasern Nervenfasern vor. vor. WieWienormal sind Büngnersche Büngnersche Bänder Gruppen regenerierter regenerierter dündünderholt sind Bänder und Gruppen ner, markhaltiger Nervenfasern Nervenfasern zu zu erkennen. erkennen. Andererseits Andererseits kommen kommen ner, auch demyelinisierte demyelinisierte und ungewöhnlich dünn myelinisierte myelinisierte NervenNervenauch fasern vor, vor, vermutlich vermutlich als als Folge Folge einer einer Remyelinisation Remyelinisation nach nach DemyeDemyefasern linisation. Vereinzelt Vereinzelt sind Markscheidenabbauprodukte Markscheidenabbauprodukte und KorKorlinisation. puskel in in den den Schwannschen Schwannschen Zellen Zellen nachweisbar, nachweisbar, die die vermutlich vermutlich puskel My- oder oder Pi-Granula Pi-Granula oder oderbesonderen besonderenStoffwechselprodukten Stoffwechselprodukten ententMysprechen. An anderen anderen Stellen Stellen sind die die Schwannschen Schwannschen Zellen deutlich deutlich proproAn liferiert; selliferiert; ausgeprägte ausgeprägte Zwiebelschalenformationen Zwiebelschalenformationen sind sind aber nur selten gekommen. ten zur zur Darstellung gekommen. Die Die Befunde Befunde entsprechen entsprechen einer einer Polyneuropathie Polyneuropathie vom vom gemischt gemischt neuronalen und demyelinisierenden demyelinisierenden Typ.
20:4 -
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30
15 (rnln) Zeit (mm)
Abb. 1. Gaschromatogramm Gaschromatogramm der Fettsäuremethylester aus dem SeSeAbb. der Fettsäuremethylester aus dem rum des Patienten Patienten mit mit Refsum-Syndrom. Refsum-Syndrom. Die Die normalerweise normalerweise nicht nicht rum des liegt in nachweisbare Phytansäure (PS) (PS) liegt in einer einer Konzentration Konzentration von von nachweisbare Phytansäure 37% 37% der der Gesamtfettsäuren Gesamtfettsäuren vor. vor. 14 14 == Myristinsäure, Myristinsäure, 15 15 == PentaPentadecansäure decansäure (innerer (innerer Standard), Standard), 16 16 = = Palmitinsäure, Palmitinsäure, 18 18 = = StearinStearinÖlsäure, 18 18:: 22 = Linolsäure, Linolsäure, 20 20:: 4 = = ArachidonArachidonsäure, 18: 18 : 11 == Ölsäure, Säule: 180 180 cm, DEGS auf Chromosorb Chromosorb W W AW, AW, 80-100 80-100 säure. Säule: cm, 10% 10% DEGS mesh, isotherm, 180 180°C, Durchfluß: 40 ml Argonimin. Packard Inmesh, °C, Durchfluß: ml Argon/min. strument Modell Modell 7720. 7720. strument
BeiundeHistopathologische Befunde'
Verlaufsbeobachtung Verlauf sbeoba chtung In den ersten Wochen Wochen der der stationären Beobachtung Beobachtung kam kam es zu einer einer deutlichen Paresen an an deutlichen Befundverschlechterung: Befundverschlechterung:Die Die distal distal betonten betonten Paresen den Extremitäten nahmen nahmen bis zur zur Gehunfähigkeit Gehunfähigkeit zu. zu. Die Die den unteren Extremitäten anfangs nur mild anfangs mild ausgeprägte ausgeprägte zerebellare zerebellare Symptomatik Symptomatik trat stärstärker hervor. hervor. Der Der Patient Patientverlor verlorsein seinGeruchsvermögen. Geruchsvermögen.Die Dieichthyosisichthyosisartigen Hautveränderungen Hautveränderungen am am Stamm Stamm breiteten breiteten sich sich aus. aus. Der Der EiEiartigen Liquor stieg stieg auf auf 33 g/l g/I an. an. Die DieProgredienz Progredienzdokumendokumenweißgehalt im Liquor auch in einer einer Abnahme Abnahme der der motorischen motorischenLeitgeschwindigLeitgeschwindigtierte sich auch keit der BeinBein- und Armnerven: Armnerven: Ober Ober den den Nervus Nervus tibialis tibialis war jetzt jetzt keit kein Summationspotential Summationspotential mehr die motorische motorische NervenNervenkein mehr ableitbar, die leitgeschwindigkeit für Nervus medïanus medianus verringerte verringerte sich sich von leitgeschwindigkeit für den den Nervus 15,2 m/s. weitere Verlauf Verlauf durch durch 37,5 mls 37,5 m/s auf auf 15,2 m/s. Zusätzlich Zusätzlich wurde wurde der weitere Digitalisüberdosierung kompliziert. kompliziert. Zeichen einer Digitalisüberdosierung
Untersuchung gelangten gelangten Zur Untersuchung
ein an einem 1. ein einem Stäbchen Stäbchen orientiertes, orientiertes, etwa 22 X X 0,5 0,5 cm großes, großes, in in Glutaraldehyd fixiertes fixiertes und 2. ein etwa senfkorngroßes senfkorngroßes frisches frisches Muskelexzisat Muskelexzisat sowie 3. eine lange, in Glutaraldehyd Glutaraldehyd fixierte, fixierte, durch durch eine eine BleiBleieine etwa 2 cm cm lange, kugel extendierte extendierte Nervenbiopsie Nervenbiopsie (Paraffin: (Paraffin: Hämatoxylin-Eosin; Hämatoxylin-Eosin; kugel Kryostatschnitte: Methylenblau, Hämatoxylin-Eosin). Kryostatschnitte: Mikroskopisch Muskelfasern im im Kryostatschnitt Kryostatschnitt Mikroskopisch sind sind die meisten Muskelfasern fLmhypertrophische hypertrophische 50-70 um dick. Dazwischen Dazwischen gibt es mit mit 100 100sm 50-70 sm dick. gibt es kleine oder oder größere größere Gruppen Gruppen atrophischer atrophischer Fasern. Fasern. Die Die Fasern Fasern und kleine Atrophie ist unterschiedlich sind unterschiedlich weit fortgeschritten: fortgeschritten: einige einige Fasern Fasern sind mit vollständig atrophisch, atrophisch, andere nur teilteilmit 5-10!-Lm S-10 m vollständig andere mit mit 20-40 20-40um m nur atrophisch. Das endomysiale Bindegewebeist ist in in den atrophisch. Das endomysiale Bindegewebe den veränderten veränderten leicht vermehrt. Zwischen Zwischen den normal normal großen großen Muskelfasern Muskelfasern Zonen leicht ist noch noch keine keine Bindegewebsvermehrung Bindegewebsvermehrung nachweisbar. nachweisbar. Die Sarkoist Die SarkoIemmkerne sind nur geringfügig vermehrt und relativ selten zentral lemmkerne sind geringfügig vermehrt verlagert. Wiederholt dem Quersçhnitt Querschnitt stark stark abgeabgeverlagert. Wiederholt kommen kommen auf auf dem flachte Fasern als Zeichen Zeichen einer einer akuten akuten Denervation Denervation vor. vor. VereinVereinflachte Fasern als zelt sind auch auch Kernhaufen Kernhaufen zu zu beobachten. beobachten. Die Die Nervenbiopsie Nervenbiopsie bebezelt sind steht fünf Nervenfaszikeln, Nervenfaszikeln, die die von von einem einem unauffälligen unauffälligen periperisteht aus fünf und epineuralen Bindegewebe Bindegewebe umhüllt Das endoneurale endoneurale und epineuralen umhüllt werden. werden. Das Bindegewebeist ist in in einigen einigen Zonen Zonen deutlich vermehrt, auch auch sind sind im Bindegewebe deutlich vermehrt, HE-Präparat vermehrt Schwannsche Schwannsche Zellen Zellen nachweisbar, nachweisbar, die die gegeHE-Präparat legentlich in angeordnet erscheinen. erscheinen. legentlich in Zwiebelschalenformationen angeordnet (Dehydrogenase, myofibrilläre Kryostatschnitte der der Muskelbiopsie (Dehydrogenase, ATPase 4,2; Fettrot, Trichrom) und SemidünnSernidünnATPase bei bei pH 9,4, 9,4, 4,6 4,6 und und 4,2;
J. M. M. Schröder, Schröder, Leiter Leiter der der Abteilung Abteilung für für NeuropathoNeuropatho1 Prof. Prof. Dr. Dr. J. logie, logie, Pathologisches Pathologisches Institut Institut der der Universitätskliniken Mainz.
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Abb.2. Gesamtfettsäuren und Phytansäure im im Abb. 2. Verhalten Verhalten der der Gesamtfettsäuren und der der Phytansäure Serum bei dem Patienten Patienten mit mit Refsum-Syndrom Refsum-Syndrorn vor während Serum bei dem vor und während phytol- und phytansäure-armer phytansäure-arrner Diät. Seit 25. Oktober 1975 1975 erhält erhält der der Patient Patienteine einephytolphytol-une1 und Seit dem dem 25. phyransäure-arrne-Diät (15). (15). Anfangs Anfangs wurden wurdenPhytansäurespiege', Phytansäurespiege' phytansäure-arme-Diät Serum, Nervenleitgeschwindigkeit Nervenleitgeschwindigkeit und undklinisch-neurologisch klinisch-neurologisch,' im Serum, Befund Befund in in Abständen von von etwa vier Wochen kontrolliert. Die Verhalten des des Phytansäurespiegels Phytansäurespiegels Die Abbildung 22 zeigt zeigt das das Verhalten Serum unter dem Einfluß Einfluß der Diät. Vor Vor Therapiebeginn Therapiebeginn liegt liegt ( Serum unter dem der Diät.
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zwischen den Myofibrillen vermehrt Lipidtropfen. halten zwischen Die Befunde entsprechen einer ausgeprägten ausgeprägten neurogenen Muskelentsprechen einer Muskel-
Nr. 41, Nr. 41, 14. 14. Oktober Oktober 1977, 1977, 102. lQ2. Jg. ]g.
(26.7. (26. 7. 1976). Klinisch-neurologisch hat Therapiebeginn im im Klinisch-neurologisch hatsich sichdas das Bild Bild seit seit Therapiebeginn Oktober 1975 1975 deutlich deutlich gebessert: gebessert: Der hat 13 13kg kg zugenomzugenomDer Patient hat men, die die ichthyosisartigen ichthyosisartigen Hautveränderungen men, Hautveränderungensind sind nur nur noch noch andeutungsweise vorhanden. Als wesentlichste deutungsweise vorhanden. wesentlichste Befundänderung Befundänderung sind sind der letzten letzten Kontrolle Kontrolle am am 26. 26. 7.7.1976 1976auslösbaren auslösbaren MuskelMuskeldie bei der eigenreflexe der oberen Extremitäten Extremitäten zu zu werten. werten. Günstig Günstig beeinbeeineigenteflexe der oberen flußt wurden und die KoKoflu.ßt wurden ferner ferner die die proximalen proximalen Muskelfunktionen Muskelfunktionen und Der Patient ist ist mit mit Hilfe Hilfe eines eines orthopädischen ordinationsstörungen. Der Schuhwerks gehfähig. Hörverlust, Schuhwerks gehfähig. Unbeeinflußt Unbeeinflußt blieben blieben bisher bisher der Hörverlust, Visusstörungen, die den unteren unteren ExtremitäExtremitädie Visusstörungen, die distalen distalen Paresen Paresen an den mit Areflexie Areflexie sowie die Störung des LageLage- und Vibrationssinnes. Vibrationssinnes. ten mit Die Nervenleitgeschwindigkeit für Nervus medianus medianus zeigte zeigte Die Nervenleitgeschwindigkeit für den den Nervus Zunahme von von 15,2 15,2 m/s mls auf auf 25,4 25,4 m/s. m/s. Ein Ein Summationspotential Summationspotential eine Zunahme Nervus tibialis tibialis war weiterhin weiterhin nicht nicht auslösbar. Der Liquorüber den Nervus abfallend (von (von 33 g/l g/l auf auf 1,65 1,65 gIl). g/l). eiweißgehalt ist abfallend
Diskussion Die klinische klinische Symptomatik Symptomatik unseres unseres Patienten entspricht entspricht Die der Refsum beschriebenen beschriebenen Krankheit einer der erstmals von Refsum Heredopathia atactica atactica polyneuritiformis. polyneuritiformis. Die Die dafür spresprechenden chenden Merkmale Merkmale sind sind unter anderem die die seit seit Jugend Jugend bestehende Retinitis Retinitis pigmentosa, pigmentosa, die die Polyneuropathie, Polyneuropathie, bestehende die zerebellaren Zeichen, Zeichen, die deutliche deutliche Eiweißerhöhung Eiweißerhöhung die zerebellaren im im Liquor ohne Zellzahlerhöhung und die Taubheit. Refsum-Syndrom ist ist differentialdiagnostisch differentialdiagnostisch von Das Refsum-Syndrom einzelnen Formen der Polyneuropathien, Heredoataxien einzelnen Formen der Lipidosen mit mit ähnlicher ähnlicher Symptomatik Symptomatik abzugrenzen. abzugrenzen. und Lipidosen Gesichert wird die die Diagnose Diagnose eines eines Refsum-Syndroms Refsum-Syndroms Gesichert durch den biochemischen biochemischen Nachweis erhöhtenPhytanNachweis der der erhöhten Phytansäure im Serum Serum und und Liquor. Eine kausale Behandlung ist bisher nicht möglich. möglich. Wie Wie Eine umfangreiche Untersuchungen gezeigt gezeigt haben, haben, ist die umfangreiche Untersuchungen Phytansäureanreicherung Phytansäureanreicherung bei bei Refsum-Kranken Refsum-Kranken alimentär bedingt. Bereits 1966 Mitarbeiter (3) (3) Bereits 1966 beschrieben beschrieben Eldjarn Lidjarn und Mitarbeiter und phytansäurephytansäureden günstigen Einfluß Einfluß einer einer phytolphytol- und den günstigen armen Diät auf den den Krankheitsverlauf. Krankheitsverlauf. Deshalb Deshalb muß auf auf Nahrungsmittel verzichtet verzichtet werden, werden, die die Phytansäure Phytansäure oder Phytol in in freier freier Form Formenthalten. enthalten.Keinen Keinenwesentlichen wesentlichen Phytol Einfluß hat das gebundene gebundene Phytol Phytol in der Nahrung, Nahrung, zum zum Einfluß Beispiel im und Vitamin VitaminK1. K1• Beispiel im Chlorophyll und Die neunmonatige neunmonatige Verlaufsbeobachtung Verlaufsbeobachtung unseres unseres PaDie tienten phytol- und und phytansäure-armer phytansäure-armer Diät Diät zeigt zeigt tienten unter phytoleinen deutlichen Abfall des des Phytansäurespiegels Phytansäurespiegels im im deutlichen Abfall Serum Liquor. Bereits Bereits nach nach 6 Wochen Wochen fiel fiel der der Serum und und im Liquor. Phytansäuregehalt ein Drittel Drittel des des Ausgangswertes Ausgangswertes Phytansäuregehalt auf auf ein Eine Änderung des klinischen klinischen Befundes verab. Eine Befundes trat trat erst verzögert etwa 3 Monaten Monaten auf auf mit mitBesserung Besserung der der zögert nach nach etwa koordinativen proximalen Muskelfunktionen Muskelfunktionen und proximalen und der koordinativen die motorische motorische Leistungen. weiteren Verlauf Leistungen. Im Im weiteren Verlauf nahm die
1457 '457
gegen Ende der bisherigen bisherigen Nervenleitgeschwindigkeit zu, zu, gegen Verlaufsbeobachtung Muskeleigenreflexe an Verlaufsbeobachtung waren waren die Muskeleigenreflexe den oberen oberen Extremitäten Extremitäten auslösbar. auslösbar.Die Dieverzögerte verzögerteBeBeden einflussung klinisch-neurologischen Bildes einflussung des des klinisch-neurologischen Bildes ist ist damit zu erklären, zu erklären, daß daß die diebeträchtlichen beträchtlichen Phytansäuredepots Phytansäuredepots bei Refsum-Kranken (4, langsam ababbei Refsum-Kranken (4, 16) 16) unter unter Diät nur langsam gebaut werden. Eine Beeinflussung des genetisch determinierten Enzymdefekts (9, 14) ist bisher nicht möglich. möglich. Die einzige therapeutische Krankheitsverlauf zu zu therapeutische Möglichkeit, Möglichkeit, den den Krankheitsverlauf beeinflussen, einer konsequenten konsequenten Einhaltung Einhaltung beeinflussen, besteht besteht in in einer einer phytolphytol- und phytansäure-armen phytansäure-arrnen Diät lange einer Diät über lange Zeit. Der Diätstudie Diätstudie von (6) ist ist Zeit. von Kark Kark und Mitarbeitern (6) Diät zu zu einer einer zu entnehmen, daß eine Unterbrechung der Diät deutlichen Exazerbation Symptomatik bei bei RefsumRefsumdeutlichen Exazerbation der Symptomatik Kranken führt. Localizarion of oxidative defect defect in in Localization of the oxidative phytanic patients phytanic acid acid degradation in patients (1) Avignan, Avignan, ].: The presence presenee of of J.: The . with disease. ]. din. Invest. Invest. with Refsum's disease. J. clin. phytanie acid and 48 (1969), 1033. 1033. phytanic acid in in normal normal human human and plasma. Biochim. 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Vroom: undanderen anderenLipoidLipoidCholesterinestern und patients patients with Refsum's syndrome and Organe bei bei einem einem der Organe fraktionen der response Arch. response to to dietary treatment. Arch. Krankheitsfall unbekannter Genese Genese Krankheitsfall intern. Med. Med. 125 125 (1970), (1970), 75. 75. atactica (Verdacht auf (Verdacht auf Heredopathia atacrica (16) Steinberg, acid storage storage Steinberg, D.: D.: Phytanic acid [Refsum-SyndromJ). polyneuritiformis lRefsum-Syndroml). disease: In: StanStandisease: Refsum's Refsum's syndrorn. syndrom. In: Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. Hoppe-Seyler's Z. physiol. bury, j. B., J. ]. B. B. Wyngaarden, Wyngaarden, D. S. S. bury, J. 333 (1963), 133. 133. Fredrickson Fredrickson (Ed.): (Ed.): The The Metabolie Metabolic (8) Kremer, Kremer, G. ].: Über Ober das das VorkomVorkomG. 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Prof. Dr. G. J. J. Kremer Prof. Innere Innere Abteilung St.-Josefs-Krankenhaus St.-Josefs-Krankenhaus 4200 Str, 83 4200 Oberhausen, Mülheimer Str.
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Phytansäuregehalt im Serum Phytansäuregehalt im Serum bei bei 9,45 9,45 mmol/l, mmolll, entsprechend entsprechend 37% 37% der bereits nach nach etwa etwa 6 Wochen Wochen ist ein deutlicher deutlicher der Gesamtfettsäuren; bereits Abfall entsprechend 17,4% Gesamtfettsäuren, Abfall auf auf 2,39 mmolll, mmol/l, entsprechend 17,4% der Gesamtfettsäuren, festzustellen. Der Phytansäuregehalt im im Liquor Liquor vor vorTherapiebeTherapiebefestzustellen. Der Phytansäuregehalt ginn nicht vor. Am 13. 13. 1. 1. 1976 1976 betrug die die PhytansäurekonzenPhytansäurekonzenginn liegt nicht tration Liquor 69 am 13. 13. 4. 1976 1976 12 umol/I bei der der tration im Liquor 69 umol/l, imol/l, am imol/l und bei letzten Kontrolle am 1976 18 18 tmol/l. umol/l. Der Der Phytansäuregehalt Phytansäuregehalt letzten Kontrolle am 26. 7. 1976 im 1976 mit Gesamtim Serum Serum wurde wurde am am 27. 27. 2. 1976 mit 0,89 0,89 mmolll mmol/l (5% (5% der der Gesamtfettsäuren) bestimmt. diesem Zeitpunkt wurde der der Patient Patient fettsäuren) bestimmt. Bis Bis zu zu diesem Zeitpunkt wurde stationär überwacht. überwacht. Die Die weiteren weiteren Kontrollen Kontrollen wurden wurden ambulant ambulant stationär durchgeführt. durchgeführt. Hierbei Hierbei ergaben ergaben sich sich folgende folgende Werte Werte für für den Phytansäuregehalt Serum: 1,33 1,33 mmolll (12. 4. 4. 1976) 1976) und und 1,79 1,79 mmol/l mmolll säuregehalt im im Serum: mmol/l (12.
Thümler u. a.: a.: Refsum-Syndrom Refsum-Syndrom
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