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Médecine interne et grossesse

Pathologies thyroïdiennes et grossesse Pregnancy and thyroid disorders L. Bricaire ∗ , L. Groussin Service d’endocrinologie, hôpital Cochin, AP–HP, université Paris V, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Grossesse Pathologies thyroïdiennes

r é s u m é Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes chez la femme, avec quelques particularités au cours de la grossesse. Des recommandations récentes ont été publiées par l’Endocrine Society concernant la conduite à tenir en cas de pathologie thyroïdienne pendant la grossesse et complètent celles éditées un an plus tôt par la Société américaine d’endocrinologie, l’ATA (American Thyroid Association). La carence iodée en France constitue un problème de santé publique pouvant aggraver la survenue de pathologies thyroïdiennes pendant la grossesse. L’hypothyroïdie au cours de la grossesse doit être correctement substituée pour éviter la survenue de complications materno-fœtales. L’hyperthyroïdie maternelle nécessite une évaluation diagnostique et un suivi selon des modalités bien définies afin de discuter l’indication thérapeutique et prévenir les complications à la fois maternelles et fœtales. En cas de nodules ou cancer thyroïdien, la prise en charge pendant la grossesse sera proche de la prise en charge en dehors de la grossesse. Dans toutes les situations, une prise en charge associant endocrinologues, obstétriciens, pédiatres, échographistes voire généticien ou anesthésiste réanimateur pourra s’avérer nécessaire. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Pregnancy Thyroid disorders

Thyroid disorders are frequent among women, with a few specificities during pregnancy. Recent guidelines from the Endocrine Society concerning the management of thyroid disorders during pregnancy have been published, one year after the guidelines published by the American Thyroid Association. Iodine deficiency in France can increase the development of thyroid disorders during pregnancy. Hypothyroidism during pregnancy must be correctly substituted to avoid fetal complications. Maternal hyperthyroidism should be explored and monitored following a specific defined modality to discuss the necessity of a treatment and to prevent maternal and fetal complications. In case of thyroid nodes or cancer, the follow-up will not differ from non-pregnant women. However in most of cases, involvement of a multidisciplinay team might be necessary. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les maladies thyroïdiennes (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, nodules) sont les pathologies endocriniennes les plus fréquentes chez les femmes en âge de procréer. Elles sont le plus souvent liées à des maladies auto-immunes (maladie de Hashimoto, maladie de Basedow) [1]. La grossesse se caractérise par différentes adaptations hormonales avec notamment l’élévation spécifique de différentes hormones. Il existe de plus des augmentations

des besoins métaboliques et des modifications du système immunitaire pouvant être un facteur de dérégulation ou de révélation de ces maladies thyroïdiennes, dont l’absence de prise en charge correcte peut conduire à des événements materno-fœtaux délétères.

1. Physiologie thyroïdienne pendant la grossesse La grossesse normale modifie l’activité fonctionnelle de la thyroïde maternelle (augmentation des besoins en hormones thyroïdiennes) du fait de plusieurs facteurs [2] :

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Bricaire).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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• la glande thyroïde maternelle est stimulée par l’élévation de l’human chorionic gonadotropin (hCG) au 1er trimestre de la grossesse. Cette activation thyroïdienne est expliquée par une homologie de structure entre l’hCG et la thyroid stimulating hormone (TSH) lui conférant une activité thyréostimulante [3]. Ceci provoque une élévation de la thyroxine libre (T4L) et une diminution de la TSH au premier trimestre, dont le nadir se situe vers la 10e semaine d’aménorrhée (SA), moment où survient le pic d’hCG [2] ; • l’augmentation des concentrations d’œstrogènes induit une élévation des taux circulants de thyroid binding globulin (TBG) du fait d’une augmentation de sa synthèse hépatique et d’une diminution de sa dégradation au niveau du foie. Cela a pour conséquences une augmentation des taux de T4 liés à la TBG et une diminution des taux de formes libres d’hormones thyroïdiennes, T4L et tri-iodothyronine libre (T3L) [2]. Au final ceci aboutit à une intensification des besoins de sécrétion d’hormones thyroïdiennes pour maintenir un taux constant d’hormones libres ; • l’augmentation des concentrations de la désiodase de type 3 dans le placenta induit une dégradation périphérique des hormones thyroïdiennes en les inactivant, essentiellement pendant la seconde moitié de la grossesse pour protéger le fœtus d’une production excessive de T4 et T3 [4]. En conséquence, la thyroïde maternelle doit compenser cette inactivation en augmentant la production des hormones thyroïdiennes ; • enfin, la filtration glomérulaire s’élève au cours de la grossesse augmentant la clairance des hormones thyroïdiennes ainsi que la clairance de l’iode [4]. Les besoins en iode (voir ci-dessous), indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes sont donc augmentés pendant la grossesse. Au cours de la grossesse, on constate donc chez la mère une élévation transitoire et relative de la T4L parallèlement à l’augmentation de l’hCG au premier trimestre puis une diminution moyenne des taux de T4L d’environ 15 %, qui peut être amplifiée en cas de carence iodée [5,6]. La thyroïde fœtale commence à se développer dès 24 heures de gestation mais l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien n’est fonctionnel que beaucoup plus tardivement : la T4 fœtale ne commence à être détectée qu’à partir de la 11e SA, la production des hormones thyroïdiennes est limitée jusqu’à 16–18 SA [7,8]. Les hormones thyroïdiennes sont indispensables au développement neurologique fœtal : prolifération, migration et organisation neuronale [9]. Jusqu’à la fin du 1er trimestre la T4L fœtale est donc exclusivement maternelle et le transfert de la T4L maternelle se poursuit tout au long de la grossesse puisque 15 à 30 % de la T4L mesurée au sang du cordon à la naissance est d’origine maternelle [10]. C’est cette dépendance à la T4L maternelle en début de grossesse qui est l’explication avancée pour la relation entre le niveau bas de la T4L maternelle à la 12e semaine de grossesse et les anomalies du développement neurocognitif au cours de la première année de vie [11]. Plusieurs équipes ont en effet retrouvé des troubles du développement mental et moteur chez des enfants de 1 et 2 ans et des retards d’acquisition intellectuelle avec des quotients intellectuels inférieurs chez des enfants de 7 à 9 ans, nés de mère ayant eu une hypothyroïdie non traitée au 1er trimestre de grossesse [12,13]. 2. Dosages pendant la grossesse Le dosage de la TSH est l’examen de première intention, considéré comme le plus performant pour déterminer le statut thyroïdien d’une patiente enceinte. L’élévation de l’hCG en début de grossesse conduit à une diminution de la TSH voire sa suppression physiologique (vers la dixième semaine d’aménorrhée) chez environ 20 % des femmes enceintes [14]. Il est donc nécessaire chez Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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la femme enceinte d’avoir des intervalles de référence adaptés au stade de la grossesse [15]. Les recommandations américaines suggèrent ces valeurs de normalité : 1er trimestre 0,1–2,5 mUI/L, 2e trimestre 0,2–3,0 mUI/L, 3e trimestre 0,3–3,0 mUI/L [16]. Le dosage des hormones thyroïdiennes libres pendant la grossesse est soumis à divers degrés de variations, pour des raisons essentiellement analytiques, qui devrait rendre nécessaire pour chaque laboratoire l’établissement de valeurs de référence par trimestre de grossesse [17]. Les recommandations américaines suggèrent la mesure de la T4 totale (valeurs normales chez femme non enceinte multipliées par 1,5 aux 2e et 3e trimestres) et de l’index de T4L (correspondant à la T4 totale multipliée par la mesure des globulines circulantes liant la thyroxine, non liées à la thyroxine dans le sang), considérés comme plus fiables au cours de la grossesse [18,19]. Ces dosages ne sont pas de pratique courante à l’heure actuelle en France. Le dosage des formes libres reste celui utilisé pendant la grossesse, mais il faut garder à l’esprit, pour les raisons analytiques mentionnées précédemment, que le taux de T4 libre diminue au cours de la grossesse.

3. Carence iodée L’iode est indispensable pour la synthèse des hormones thyroïdiennes. Au cours de la grossesse la production de thyroxine et de tri-iodiothyronine augmente d’environ 50 % pour maintenir une euthyroïdie. Les besoins en iode augmentent donc nettement au cours de la grossesse pour atteindre 200 à 300 ␮g par jour [20]. Au cours de l’allaitement, 100 ␮g par jour d’iode sont utilisés pour les besoins du nouveau-né. La France est un pays de carence iodée modérée pendant la grossesse (apports de 50 à 100 ␮g par jour) [5,21]. La carence en iode est associée au cours de la grossesse à une augmentation de la pathologie thyroïdienne morphologique (goitre, nodule) et fonctionnelle (dysthyroïdies) chez la mère [21]. Ceci est lié à l’hypothyroxinémie maternelle qui en découle avec sécrétion préférentielle de T3, élévation de la TSH (restant souvent dans les limites supérieures de la normale) au cours de la seconde moitié de la grossesse et ainsi stimulation de la glande thyroïdienne et hypertrophie [21,22]. Chez le fœtus, la carence iodée modérée peut être responsable d’une hypothyroxinémie (diminution de la concentration de T4L avec TSH normale) ou d’une hypothyroïdie (élévation des concentrations de TSH avec T4L normale ou abaissée) et de l’apparition d’un goitre. Une hypothyroïdie fœtale peut être liée, soit à un déficit du passage trans-placentaire de T4L maternelle en première partie de grossesse soit à un défaut de synthèse de T4L par la thyroïde fœtale après la 16e semaine de grossesse. Ceci peut être responsable de troubles du développement psycho-moteur et intellectuel des enfants [21,23,24]. Il a été suggéré qu’une diminution de la T4L maternelle à la 12e semaine de grossesse pouvait être associée au cours de la 1re année de vie à une altération du développement neurocognitif de l’enfant et à des troubles du développement mental et moteur chez des enfants âgés entre 1 et 2 ans [11,13]. L’équipe de Vermiglio a montré une diminution globale du quotient intellectuel avec troubles neurologiques de type hyperactivité-déficit de l’attention chez des enfants de 8 à 10 ans nés de mères ayant eu une carence iodée modérée au cours de la grossesse [21,25]. La supplémentation d’une carence iodée modérée permet d’éviter ces complications [26–28]. L’Organisation mondiale de la santé recommande donc chez la femme enceinte ou allaitant un apport iodé de 200 à 300 ␮g par jour et l’Endocrine Society de 250 ␮g par jour [18,20]. Une carence iodée se dépiste par la mesure de l’iodurie des 24 heures. En cas de carence iodée, une supplémentation en iode doit être instituée le plus précocement, idéalement avant la fin du 1er trimestre. Il existe des compléments alimentaires, à débuter idéalement quelques semaines avant la grossesse, qui

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permettent d’assurer ces besoins supplémentaires en iode pendant la grossesse.

4. Dépistage des dysthyroïdies en pré-conceptionnel, pendant la grossesse et en post-partum Une dysfonction thyroïdienne (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, auto-immunité thyroïdienne) peut être responsable de complications maternelles, fœtales au cours ou néonatales après la grossesse. Son dépistage précoce repose sur le dosage simple et fiable de la TSH. Il est actuellement recommandé par les différentes sociétés savantes [16,18] de réaliser un dépistage ciblé mais le débat sur l’intérêt d’un dépistage universel persiste compte tenu de l’absence de grandes études randomisées contrôlées ayant permis d’en étudier le bénéfice [29]. Selon les dernières recommandations américaine de l’Endocrine Society [18], un dépistage ciblé par un dosage de la TSH est recommandé en cas de désir de grossesse chez les femmes présentant les caractéristiques présentées dans le Tableau 1. Si une hypothyroïdie est diagnostiquée avant la grossesse, il est recommandé d’introduire un traitement par lévothyroxine afin d’obtenir une TSH < 2,5 mUI/L. Ce traitement sera arrêté dans le post-partum. Un dosage systématique des anticorps anti-TPO (ATPO) n’est pas recommandé en pré-conceptionnel ou en début de grossesse. Une patiente ayant des anticorps ATPO antérieurement positifs présente un risque plus élevé de fausse couche [18], d’accouchement prématuré, d’hypothyroïdie et de thyroïdite du post-partum. Elle doit réaliser un dosage de TSH en pré-conceptionnel puis aux 1er et 2e trimestres de grossesse (couplé alors à la T4 libre). Une seule étude a montré une diminution du taux de fausses couches en cas de traitement par lévothyroxine. Ce traitement ne peut donc être recommandé dans cette indication en présence d’ATPO sans hypothyroïdie [30]. Les auteurs des différentes recommandations récentes ne se sont pas accordés sur la question du dosage de la TSH chez les femmes enceintes [18]. Certains recommandent un dosage systématique chez toutes les femmes avant la 9e semaine de grossesse, d’autres recommandent un dépistage ciblé chez les femmes à risque (selon les mêmes facteurs que ceux cités ci-dessus). En cas de TSH ≥ 2,5 mUI/L (3 mUI/L au 2e trimestre), un traitement par lévothyroxine doit être initié. Pour un taux de TSH entre 2,5 et 10 mUI/L, la lévothyroxine doit être débutée à la dose de 50 ␮g par jour. Un dosage de TSH 6 à 12 semaines après l’accouchement puis à 6 mois est recommandé chez les femmes à haut risque de thyroïdite du post-partum (positivité des anticorps ATPO, femmes diabétiques de type 1, antécédent de thyroïdite du post-partum, maladie de Basedow en rémission, hépatite virale chronique).

Tableau 1 Critères d’indication à un dosage de TSH en cas de désir de grossesse selon l’Endocrine Society [18]. Âge > 30 ans Pathologie auto-immune thyroïdienne, hypothyroïdie ou antécédent familial de pathologie auto-immune thyroïdienne Goitre Anticorps antithyroïdiens positifs, notamment anticorps anti-thyropéroxydase (ATPO) Symptômes évoquant une hypothyroïdie Diabète de type 1 ou autre pathologie auto-immune Infertilité Antécédent de fausse couche ou accouchement prématuré Antécédent de radiothérapie cervicale ou cérébrale ou chirurgie thyroïdienne Traitement par lévothyroxine en cours Résidence dans une région de carence iodée

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5. Hypothyroïdie et grossesse Les hypothyroïdies vraies (TSH élevée, T4L basse) surviennent dans 0,3 à 0,5 % des grossesses. Une récente étude belge conduite dans 55 cliniques d’obstétrique a retrouvé une prévalence estimée à 0,4 % [31]. La prévalence des hypothyroïdies infra-cliniques ou frustes (TSH augmentée, T4L normale) a toujours été estimée à 2 à 3 % des grossesses [21]. La modification récente des normes supérieures de TSH pendant la grossesse (2,5 mUI/L au premier trimestre, 3–3,5 aux 2e et 3e trimestres [16]), a pour conséquence une augmentation significative de cette prévalence, qui dans cette grande étude belge s’élève à 6,8 % [31]. L’étude américaine menée sur 117 892 femmes enceintes en 2012 a retrouvé une prévalence selon ces nouveaux critères encore plus élevée, estimée à 15 % [32]. La cause la plus fréquente d’hypothyroïdie pendant la grossesse en dehors de la carence iodée est la thyroïdite d’Hashimoto. Une positivité des APTO est retrouvée chez 10 % des femmes en période d’activité génitale, et chez la femme enceinte chez 80 % des hypothyroïdies vraies et 50 % des hypothyroïdies infra-cliniques [33]. 5.1. Hypothyroïdie vraie pendant la grossesse Plusieurs études, la plupart d’entre elles rétrospectives, ont évalué l’impact de l’hypothyroïdie vraie non traitée pendant la grossesse chez la mère et le fœtus [34,35]. L’hypothyroïdie vraie pendant la grossesse est responsable de complications maternelles multiples : pré-éclampsie, hypertension artérielle gestationnelle, augmentation du poids placentaire. D’un point de vue fœtal, elle est responsable de nombreux événements indésirables tels que : fausse couche spontanée précoce, retard de croissance intra-utérin, crétinisme, petit poids de naissance, décès fœtal. Ces complications sont d’autant plus fréquentes que l’hypothyroïdie est précoce et importante. Un traitement adapté précoce permet de diminuer le risque de ces complications. 5.2. Hypothyroïdie infra-clinique pendant la grossesse De nombreuses études ont étudié l’impact de l’hypothyroïdie infra-clinique sur la mère et le fœtus pendant la grossesse. Une proportion de ces études a montré l’association à des effets délétères materno-fœtaux : fausses couches, accouchement prématuré, mort fœtale in utero, pré-éclampsie, infection, détresse respiratoire aiguë à la naissance, hypertension artérielle gravidique, diabète gestationnel, diminution du quotient intellectuel chez les enfants [12,18,33,35]. Mais la plupart de ces études ont utilisé des seuils de normalité pour la limite supérieure de la TSH entre 4 et 5 mUI/L et non pas 2,5 m UI/au premier trimestre de grossesse comme valeur de référence récemment établie [14,18]. L’équipe de Benhadi a montré un élévation des taux de fausses couches pour tout doublement de TSH dans des valeurs normales [36]. De même l’équipe de Negro, dans une série de 4123 femmes enceintes au 1er trimestre de grossesse avec ATPO négatifs, a montré pour les femmes avec une TSH entre 2,5 et 5 mUI/L une augmentation de risque de fausse couche de 60 % par rapport aux femmes ayant des TSH inférieures à 2,5 mUI/L [14,37]. Concernant l’effet bénéfique d’un traitement par lévothyroxine dans les hypothyroïdies infra-cliniques, il est moins établi que dans l’hypothyroïdie vraie. Seule deux études prospectives d’intervention sont publiées. La première italienne a étudié 4562 femmes au premier trimestre de grossesse en les séparant en 2 groupes : l’un systématiquement dépisté en début de grossesse avec mesure de TSH, T4L et ATPO et l’autre uniquement dépisté en présence de facteurs de risque de dysthyroïdies (selon les critères sus mentionnés) correspondant à un groupe à haut risque [38]. Les femmes du deuxième groupe, non dépistées en début de grossesse car considérées à bas risque, étaient prélevées en post-partum

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pour évaluation de la fonction thyroïdienne et dosage des ATPO. Toutes les femmes dépistées en début de grossesse dont la TSH était supérieure à 2,5 mUI/L ou qui avaient des ATPO positifs étaient traitées par lévothyroxine pendant leur grossesse. Le nombre d’événements indésirables était significativement moins important dans le groupe des femmes traitées pendant la grossesse par rapport aux femmes qui présentaient une hypothyroïdie infra-clinique identifiée seulement en post-partum [38]. La seconde étude menée par Lazarus et al., a comparé de fac¸on prospective l’intérêt de traiter par lévothyroxine ou non des femmes enceintes du Royaume-Uni et du Nord de l’Italie présentant une hypothyroïdie infra-clinique, en évaluant le quotient intellectuel (QI) de leurs enfants à l’âge de 3 ans. Trois cent quatre-vingt-dix femmes ont été traitées par lévothyroxine 150 ␮g par jour à partir d’un âge gestationnel médian de 13 semaines et 3 jours soit à la fin du premier trimestre de grossesse, période critique pour le développement neurologique, 404 n’ont pas été traitées. Il n’y avait aucune différence de QI entre les enfants des deux groupes évalués à l’âge de 3 ans [39]. En conclusion, il est donc difficile de conclure face au petit nombre d’études disponibles. La majorité des études montrent une association claire entre hypothyroïdie infra-clinique et événements materno-fœtaux délétères. L’intérêt d’une intervention médicale précoce semble être bénéfique mais doit être confirmé par plus d’études prospectives. 5.3. Traitement pendant la grossesse d’une femme traitée par lévothyroxine en pré-conceptionnel Pendant la grossesse la production de thyroxine s’élève normalement de 20 à 50 %. En cas de traitement préalable à la conception par lévothyroxine, la dose de traitement devra être majorée dès le diagnostic de grossesse d’environ 50 % afin d’éviter la survenue d’une hypothyroïdie pendant la grossesse [40]. 6. Hyperthyroïdie et grossesse L’hyperthyroïdie survient chez 1 à 2 femmes enceintes sur 1000 [41] sans inclure une condition particulière à la grossesse, la thyrotoxicose gestationnelle transitoire (liée à l’effet stimulant de l’hCG) qui survient dans 1 à 3 % des grossesses [14]. La deuxième cause la plus fréquente est la maladie de Basedow, maladie auto-immune, survenant dans 0,1 à 1 % des grossesses (0,4 % de formes cliniques, 0,6 % de formes infra-cliniques) [42]. Moins fréquemment, l’hyperthyroïdie peut être liée à un goitre toxique multinodulaire, un adénome toxique, une thyroïdite aiguë, voire, de fac¸on extrêmement rare, à une mole hydatiforme ou un struma ovarii [43]. Le diagnostic clinique d’hyperthyroïdie n’est pas toujours évident car les symptômes sont le plus souvent communs aux symptômes décrits au cours d’une grossesse normale : tachycardie, sueurs, dyspnée, nervosité, vomissements [44]. L’absence de prise de poids ou l’amaigrissement d’une femme enceinte doit faire évoquer ce diagnostic [21]. L’hyperthyroïdie au cours de la grossesse peut être responsable de complications maternelles (fausse couche spontanée, accouchement prématuré, hypertension artérielle gestationnelle, mais également insuffisance cardiaque aiguë, plus rarement crise aiguë thyréotoxique, pré-éclampsie en cas de non contrôle de l’hyperthyroïdie) [44]. Chez le fœtus ou le nouveauné, elle peut être responsable de malformations congénitales, d’un retard de croissance intra-utérin, d’un petit poids de naissance, d’un syndrome de détresse respiratoire, d’une hyperthyroïdie néonatale [43]. Il est donc indispensable de traiter l’hyperthyroïdie. Le diagnostic biologique repose sur le dosage de TSH couplé aux hormones libres, à interpréter en fonction des normes établies par chaque laboratoire en fonction du terme de la grossesse et en tenant compte de la suppression physiologique de la TSH au Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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premier trimestre de grossesse. En cas d’hyperthyroïdie biologique (TSH effondrée, élévation des hormones libres), un dosage systématique des anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TRAb) devra être associé. 6.1. Thyrotoxicose gestationnelle transitoire La thyrotoxicose gestationnelle transitoire (TGT) est liée à une stimulation excessive du récepteur de la TSH par l’hCG, à des concentrations au moins supérieures à 200 000 IU/L [45]. Elle survient au premier trimestre de grossesse au moment du pic de sécrétion d’hCG. Cet état est diagnostiqué dans 1 à 3 % des grossesses et est similaire cliniquement et biologiquement à une maladie de Basedow mais sans TRAb, sans goitre et sans ophtalmopathie [14]. Les symptômes sont variables allant de simples nausées matinales à un hyperemesis gravidarum (vomissements importants, perte de poids de plus de 5 %, déshydratation, perturbations du bilan hépatiques, cétonurie) nécessitant le plus souvent une hospitalisation [46]. Environ 50 % des patientes présentant un hyperemesis gravidarum sont en situation de thyrotoxicose. La TGT se résout spontanément sans traitement avec la diminution de l’hCG dans tous les cas en milieu de grossesse soit entre 16 et 20 semaines d’aménorrhée. Un traitement par antithyroïdiens (ATS) de synthèse qui pourrait induire une hypothyroïdie maternelle à une période critique du développement fœtal n’est donc pas recommandé. Après avis obstétrical un traitement symptomatique par bêtabloquants peut être entrepris [18]. En cas de thyrotoxicose clinique sévère et d’hormones thyroïdiennes libres élevées, une prescription d’ATS pendant une courte durée pourra se discuter au cas par cas [47]. 6.2. Maladie de Basedow La maladie de Basedow (MB) est une pathologie auto-immune liée à la présence d’anticorps stimulants dirigés contre le récepteur de la TSH (TRAb). Elle est le plus souvent diagnostiquée avant le début de la grossesse. Les signes de thyrotoxicose peuvent s’aggraver au 1er trimestre de la grossesse du fait de l’effet TSHlike de l’hCG mais on observe le plus souvent une amélioration pendant la 2e partie de la grossesse en raison de la rémission immunologique liée à la grossesse (diminution du taux circulant des TRAb et changement possible d’un effet stimulant à bloquant [48]). La maladie peut en revanche s’exacerber en post-partum ou se révéler après la grossesse [49]. Le taux de MB se révélant en post-partum est estimé à 20 % [50]. Le fœtus peut être soumis en cas de MB aux complications thyrotoxicose maternelle ainsi qu’au risque d’hyperthyroïdie lié au passage trans-placentaire des TRAb. Un non contrôle de l’hyperthyroïdie peut être responsable de retard de croissance intra-utérin, goitre, tachycardie, insuffisance cardiaque, oligo-amnios, accélération de maturation osseuse, anomalies de développement neurologique, petit poids de naissance [44]. Des doses inappropriées de traitement par antithyroïdien de synthèse chez la mère peuvent également être sources d’hypothyroïdie iatrogène chez le fœtus. Enfin la possibilité d’hypothyroïdie centrale congénitale par rétrocontrôle négatif de l’excès d’hormones thyroïdiennes sur la TSH fœtale a été décrit [51]. En cas de TRAb négatifs et en l’absence de traitement par ATS, le risque de dysfonction thyroïdienne fœtale ou néonatale est très faible [52]. Malgré un antécédent de traitement radical pour une MB (iode 131 surtout ou chirurgie), un faible risque de pathologie thyroïdienne fœtale existe du fait d’une possible persistance de TRAb pouvant passer la barrière fœto-placentaire [53]. Après traitement radical par iode 131, il est conseillé d’attendre au moins un an pour démarrer une grossesse [6]. En cas de désir de grossesse chez une femme présentant une MB, un traitement médical ou chirurgical

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sera donc préféré [43]. En cas de traitement par L-thyroxine avant conception il est nécessaire d’obtenir une TSH < 2,5 mUI/L pour démarrer une grossesse. En cas d’antécédent de MB, il est recommandé de vérifier en début de grossesse la négativité des TRAb. Les recommandations récentes ne se prononcent pas sur la valeur du taux de TRAb pré-conceptionnel permettant d’autoriser une grossesse mais signalent que le risque d’hyperthyroïdie fœtale existe quand le taux des TRAb est supérieur ou égal à 3 fois la valeur supérieure de la normale [18]. Il est nécessaire d’expliquer en pré-conceptionnel les risques materno-fœtaux mais également de rassurer sur les possibilités de maintenir la patiente et le fœtus en situation d’euthyroïdie et sur le fait que l’hyperthyroïdie néonatale peut être facilement prise en charge [43]. En cas de TRAb supérieurs à 2–3 fois la normale ou chez les femmes traitées par ATS, une recherche de dysfonction thyroïdienne fœtale doit être réalisée par surveillance clinique (rythme cardiaque fœtal) et une échographie fœtale toutes les 4 à 6 semaines à partir de 18–22 semaines de grossesse. L’objectif du traitement est de maintenir des taux de T4L circulants chez la mère légèrement au-dessus ou dans les valeurs supérieures de la normale. Le traitement repose sur l’utilisation d’antithyroïdiens de synthèse (ATS) associés à des traitements symptomatiques : repos, arrêt de travail, bêtabloquants. Dans la majorité des cas, les ATS peuvent être diminués voire arrêtés après le 1er trimestre. Le rationnel d’administrer la plus faible dose d’ATS pour maintenir des taux dans les valeur supérieures de la normale repose sur le fait qu’il a été montré dans la littérature que l’hyperthyroïdie maternelle infra-clinique n’a pas d’effets délétères materno-fœtaux et que l’utilisation de plus petites doses d’ATS chez la mère réduisait le risque d’hypothyroïdie fœtale ou néonatale liée au transfert placentaire d’ATS [14]. Concernant le type d’ATS à utiliser en fonction du moment de la grossesse, les recommandations ont changé ces dernières années. L’administration de propylthiouracyl (PTU) a été associée à une élévation du risque d’hépatite aiguë notamment pendant la grossesse [54]. Le carbimazole (MMI) est associé au 1er trimestre de grossesse à un risque accru de malformations congénitales : aplasie du cuir chevelu essentiellement, exceptionnellement atrésies de choanes et de l’œsophage, fistules trachéo-œsophagiennes, anomalies du septum interventriculaire [55]. Il est en revanche clairement établi que le risque de complications d’une hyperthyroïdie non ou insuffisamment traitée chez la femme enceinte est plus fréquente et plus délétère que les potentiels effets secondaires associés à l’utilisation des ATS [14,56]. Les 2 sociétés savantes, l’American Thyroid Association et l’Endocrine Society, ont émis des recommandations claires : utilisation en première intention du PTU au 1er trimestre de grossesse avec surveillance du bilan hépatique toutes les 3 à 4 semaines, MMI à discuter en relai du PTU au 2e trimestre si la poursuite d’un traitement est nécessaire et à prescrire en première intention au 3e trimestre [16,18]. Le PTU et le MMI présentent des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétique différentes et les équivalences de dose ne sont pas clairement établies [14]. Le remplacement du PTU par du MMI peut être source d’une période de non contrôle de l’hyperthyroïdie qui pourrait être source de potentiels effets délétères [57]. La dose initiale de PTU est de 50–150 mg toutes les 8 heures, celle du MMI de 5 à 20 mg par jour, la dose étant adaptée au taux initiaux de T4L. Les bêtabloquants de type propranolol sont utiles pour le contrôle des symptômes. Ils sont commencés le plus souvent à 10–20 mg toutes les 6–8 heures puis diminués et arrêtés selon l’amélioration clinique, tout en surveillant la croissance fœtale et le doppler ombilical. Les paramètres biologiques seront contrôlés toutes les 2 à 4 semaines [44]. Dès que la TSH devient détectable, les doses d’ATS devront être réduites. Le traitement pourra être arrêté après 30–34 semaines de grossesse dans 30 à 40 % des cas correspondant aux formes modérées, requérant de petites doses d’ATS Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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avec TRAb peu élevés [58]. La dose minimale d’ATS recommandée est celle permettant de maintenir des taux de T4L à la limite supérieure de la norme et d’éviter une hypothyroïdie fœtale, difficile à diagnostiquer dans les cas modérés. En cas d’apparition d’un goitre à l’échographie fœtale, le traitement par ATS sera diminué ou arrêté et le plus souvent le goitre disparaîtra en quelques semaines. Exceptionnellement, des traitements par injection intra-amniotique de lévothyroxine sont nécessaires [59]. Dans de rares cas, une thyroïdectomie totale pourra être discutée, idéalement au 2e trimestre de la grossesse dans les situations suivantes : intolérance majeure aux ATS ou résistance, doses requises d’ATS très élevées (plus de 30 mg par jour de MMI et 450 mg par jour de PTU), hyperthyroïdie non contrôlée chez une patiente non observante [18]. En post-partum, l’allaitement est autorisé en cas de doses de MMI inférieures à 20 mg par jour ou de PTU inférieures à 300 mg par jour. De fac¸on rassurante, l’évaluation de 42 enfants âgés de 4 à 7 ans allaités par des mères sous MMI 20 à 30 mg par jour comparés à 40 enfants contrôles, n’a pas montré de différence en matière de fonction thyroïdienne, développement intellectuel et physique [60]. Les femmes atteintes de MB toujours sous ATS au moment de l’accouchement doivent poursuivre leur traitement. Les patientes en rémission doivent être informées du risque de récidive majoré dans les 3 mois post-partum avec un risque persistant jusqu’à 1 an post-partum [61]. Un contrôle de bilan thyroïdien pourra être proposé à 6–12 semaines et 6 mois post accouchement. 7. Thyroïdite du post-partum La thyroïdite du post-partum (TPP) est une dysfonction thyroïdienne auto-immune qui survient dans l’année suivant l’accouchement chez une patiente en euthyroïdie avant sa grossesse. Ce diagnostic nécessite d’avoir éliminé une MB. Son incidence chez les femmes sans autre pathologie thyroïdienne auto-immune varie selon les différences géographiques et les différentes études entre 1,1 et 18,2 %. Son incidence réelle est estimée à 5,4 % [62]. Il s’agit d’une pathologie auto-immune qui survient à un moment de rebond immunologique post immunosuppression liée à la grossesse. En effet, les femmes présentant une positivé des ATPO ou des anticorps anti-thyroglobuline ont 33 à 50 % de risque de développer une TPP. Plus le taux d’anticorps sera élevé, plus le risque de développer une TPP est élevé. Histologiquement, la TPP se caractérise par un infiltrat lymphocytaire similaire aux thyroïdites silencieuses [62,63]. Classiquement elle se présente par une phase transitoire de thyrotoxicose souvent asymptomatique 2 à 4 mois après l’accouchement, durant rarement plus de 2 mois et étant, suivie d’une phase d’hypothyroïdie avec retour à une euthyroïdie avant la fin l’année suivant le post-partum. Cette forme triphasique est décrite chez seulement 22 % des patientes ; dans certains cas elle peut se présenter uniquement sous la forme d’une thyrotoxicose isolée revenant à un état d’euthyroïdie (30 %) ou d’une hypothyroïdie isolée (48 %) [64]. Bien que tous les épisodes de thyrotoxicose soient transitoires, la phase d’hypothyroïdie peut persister (50 % des patientes) à un an du post-partum [65]. La prise en charge de la TPP dépend de la sévérité des symptômes : bêtabloquants pour la thyrotoxicose (les ATS n’ont pas d’efficacité dans cette thyroïdite destructrice), lévothyroxine en phase d’hypothyroïdie quand les taux de TSH sont supérieurs à 10 mUI/L ou si la patiente est symptomatique avec TSH élevée pendant plus de 6 mois, ou en cas d’allaitement ou de désir de grossesse. Les femmes aux antécédents de TPP revenues en euthyroïdie sont à risque de développer secondairement une hypothyroïdie permanente : 20 à 40 % dans les 3 à 12 ans suivant la TPP. Une mesure de la TSH annuelle chez ces femmes est donc recommandée [62].

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8. Goitre simple Aucune surveillance particulière n’est nécessaire, en dehors du cas d’un traitement au préalable par lévothyroxine, nécessitant alors une adaptation de posologie en fonction du dosage de la TSH [6]. Une majoration transitoire du goitre peut être observée pendant la grossesse.

9. Nodules et cancers thyroïdiens Les nodules thyroïdiens sont fréquents : leur prévalence est estimée à 4 à 7 % de la population générale à la palpation, 16 à 67 % en cas de dépistage échographique. Leur physiopathologie reste mal connue mais ils sont plus fréquents chez les sujets de sexe féminin, en situation de carence iodée, en cas d’antécédents familiaux de nodules thyroïdiens ou chez le sujet âgé. Dans le population générale, environ 5 % des nodules thyroïdiens sont des cancers thyroïdiens [66]. Ceux-ci dérivent dans 85–90 % des cas des cellules folliculaires et sont représentés dans 80 à 90 % des cas par un carcinome papillaire de la thyroïde, 10 à 15 % des cas par un carcinome vésiculaire et moins de 5 % des cas par un carcinome peu différencié ou carcinome anaplasique. Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) représente environ 5 % des cancers thyroïdiens. La prévalence des nodules thyroïdiens au cours de la grossesse varie entre 3 et 21 % et augmente avec la parité [16]. La grossesse semblerait, du moins en situation de carence iodée modérée, initier la formation de nodules thyroïdiens et favoriser leur croissance. Ceci pourrait s’expliquer par l’effet TSH-like de l’hCG et par les taux élevés d’œstradiol. Entre 11 et 20 % des femmes chez qui un nodule est dépisté au cours du 1er trimestre de la grossesse développeront un second nodule au cours de la grossesse [67]. Concernant le taux de malignité, les études disponibles rétrospectives et avec biais de recrutement suggèrent que le taux de malignité de ces nodules pendant la grossesse serait similaire voire un peu plus élevé que dans la population générale. Les cancers thyroïdiens découverts pendant la grossesse auraient un risque de rechute légèrement plus élevé que ceux découverts en dehors de la grossesse [68]. Les nodules (en dehors du nodule toxique) ou les cancers thyroïdiens n’ont pas d’effet délétère sur la grossesse ou le développement fœtal [16,18]. Enfin, il n’y a pas d’étude montrant un effet délétère de la grossesse sur la survie en cas de cancer thyroïdien différencié découvert pendant la grossesse. En cas de découverte pré-conceptionnelle d’un nodule thyroïdien, la conduite à tenir sera la même que pour tout sujet et il conviendra d’éliminer un cancer thyroïdien avant de démarrer une grossesse. En cas de cancer thyroïdien diagnostiqué avant une grossesse, celui-ci devra être opéré et considéré comme en rémission avant de débuter une grossesse. En cas de nécessité d’un traitement par iode 131, il est nécessaire d’attendre 12 mois afin de s’assurer que la fonction thyroïdienne est stable et de confirmer la rémission. Le traitement par iode 131 ne paraît pas être associé à un risque accru d’infertilité, de fausses couches ou de malformations congénitales [69]. Le diagnostic et la prise en charge d’un nodule isolé ou d’un goitre multinodulaire découvert pendant la grossesse ne diffèrent pas de ceux de la femme enceinte non gravide et reposent sur le dosage de TSH et T4L afin d’éliminer un nodule toxique et sur l’échographie cervicale ± cytoponction à l’aiguille fine. La cytoponction pourra être différée en post-partum si le nodule est découvert dans les 6 dernières semaines de grossesse. La scintigraphie est contre-indiquée en cours de grossesse. En cas d’hyperthyroïdie, un traitement médical ou chirurgical (rarement) pourra être discuté. Si le résultat de la cytologie réalisée au 1er trimestre ou début de 2e trimestre est en faveur ou suspecte de malignité ou avec Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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critères échographiques péjoratifs, la grossesse ne doit pas être interrompue mais une chirurgie doit être proposée au 2e trimestre, période de la grossesse ou les risques de fausse couche ou prématurité sont respectivement plus faibles qu’aux 1er et 3e trimestres. En cas d’hésitation de la patiente, la chirurgie du CPT peut être différée au post-partum avec une faible élévation du risque carcinologique [18]. Aucune étude n’a évalué la survie en cas de chirurgie per-partum versus post-partum immédiate. En 2e partie de grossesse, et seulement en cas de cytologie évoquant un CPT ou un CVT sans signe de maladie avancée, la chirurgie pourra être différée en post-partum. Il est alors recommandé de prescrire un traitement freinateur de la TSH qui doit rester détectable avec des taux de T4L dans les valeurs supérieures de la normale. L’intérêt du dosage de la calcitonine chez les femmes enceintes en cas de nodules thyroïdien n’a pas été évalué. En cas de chirurgie, on peut proposer ce dosage en pré-opératoire, même s’il n’est pas recommandé. En cas d’antécédent de carcinome thyroïdien traité avant la grossesse, il est recommandé de maintenir le traitement freinateur de la TSH par lévothyroxine avec pour objectif de maintenir une T4L dans les valeurs supérieures de la normale et de surveiller la thyroglobuline en cas d’antécédent de traitement par iode 131. Le suivi des nodules et cancers thyroïdiens de la thyroïde en post-partum seront les mêmes que pour la population générale. Il sera conseillé à la patiente de reprendre un suivi dans les 3 à 6 mois du post-partum. Concernant le cas particulier du CMT chez la femme enceinte, aucune donnée de la littérature ne permet de répondre à ces questions : est-il utile de doser la calcitonine chez la femme enceinte présentant un nodule thyroïdien ? La grossesse a-t-elle un impact sur le pronostic du CMT ? Le CMT peut s’intégrer dans le cadre d’une pathologie génétique familiale de transmission autosomique dominante en relation avec une mutation de l’oncogène RET (néoplasie endocrinienne multiple [NEM] de type 2A ou 2B). Le risque de survenue de CMT agressif et l’âge auquel une thyroïdectomie prophylactique est recommandée sont corrélés au type de mutation RET identifiée. Les différentes mutations de RET sont classées selon des grades d’agressivité croissante, de A à D [70]. En cas de NEM 2B (mutation de grade D), une thyroïdectomie totale prophylactique est recommandée dans la première année de vie. Doit donc se poser au cours de la grossesse chez une patiente présentant une mutation du gène RET de grade B à D, la question de la réalisation d’un dépistage soit pré-implantatoire (DPI) dans un contexte de fécondation in vitro, soit pré-natal (DPN) au 1er ou 2e trimestre de grossesse [70]. Ces moyens de dépistage pour le NEM 2 étant disponibles et indiqués dans ces situations, le couple doit donc en être informé. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Caron P. [Prevention of thyroid disorders in pregnant women]. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2009;38:574–9. [2] Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, van Steirteghem A, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:276–87. [3] Ballabio M, Poshychinda M, Ekins RP. Pregnancy-induced changes in thyroid function: role of human chorionic gonadotropin as putative regulator of maternal thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:824–31. [4] Loh JA, Wartofsky L, Jonklaas J, Burman KD. The magnitude of increased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology of the hypothyroidism. Thyroid 2009;19:269–75. [5] Caron P, Glinoer D, Lecomte P, Orgiazzi J, Wémeau J-L. [Status of iodine nutrition in France: prevention of iodine deficiency in pregnant and lactating women]. Ann Endocrinol 2006;67:281–6.

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Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

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